POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY 87259 Patent dodatkowy do patentu Zgłoszono: 08.02.73 (P. 160652) MKP A01n9/22 URZĄD PATENTOWY PRL Pierwszeństwo: 09.02.72 Republika Federalna Niemiec Zgłoszenie ogłoszono: 15.11.73 Opis patentowy opublikowano: 15.01.1977 Int. Cl2. A01N 9/22 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Środek grzybobójczy Przedmiotem wynalazku jest środek grzybobójczy zawierający jako substancję czynną nowe pochodne l-aminosulfonylo-2-aminobenzimidazolu. Wiadomo, że sole kwasu dwutiokarbaminowego, takie jak na przykład sól cynkowa kwasu etyleno-l,2-bis- -dwutiokarbaminowego (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 457 674) można stosować do zwalczania chorób roślin wywoływanych przez Phycomycetes. Preparaty te, dzięki swojemu znacznemu działa niu ochronnemu, uzyskały w praktyce duże znaczenie.', Niezadawalający jest jednak brak działania leczniczego lub nawet systemicznego. Wiadomo ponadto, że różne pochodne benzimidazolu wykazują bardzo dobre właści wości lecznicze i systemiczne w szeregu chorób, wywołanych przez grzyby u roślin hodowlanych, jak na przy kład ester metylowy kwasu l-butylokarbamidylo-benzimidazolo-2-karbaminowego (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 541 213). Benzimidazole te nie wykazują jednak działania przeciw grzybicom wywołanym przez Phycomycetes (Plant Disease Reptr. (1968) 52, 95-99). Stwierdzono, że silne właściwości grzybobójcze wykazują nowe l-aminosulfonylo-2-amino-benzimidazole o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla i grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R i R' niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami cyjanowymi i/lub grupami alkoksylowymi o 1-4 atomach węgla, albo R i R' razem z łączącym je atomem azotu mogą oznaczać pierścień heterocyklicz ny o 4-7 atomach węgla, przy czym pierścień ten może jeszcze ewentualnie zawierać atomy tlenu lub siarki jako dalsze heteroatomy. Nowe l-aminosulfonylo-2-aminobenzimidazole o wzorze 1 otrzymuje się, poddając 2-amino-benzimidazole o wzorze 2, w którym X i n mają wyżej podane znaczenie, reakcji z chlorkami kwasu sulfamidowego o wzorze 3, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka wiążącego kwas i rozcieńczalnika. Stwierdzono nieoczekiwanie, że l-aminosulfonylo-2-amino-benzimidazole o wzorze 1 wykazują lepsze dzia łanie grzybobójcze w porównaniu z wymienioną solą cynkową kwasu etyleno-l,2-bis-dwutiokarbaminowego oraz wykazują działanie na grzyby Phycomycetes, którego nie stwierdza się u systemicznych środków grzybobójczych na podstawie benzimidazolu. Występuje u nich również działanie lecznicze.
2 87 259 W przypadku stosowania 2-aminobenzimidazolu i chlorku kwasu dwumetylosulfamidowego jako produk tów wyjściowych przebieg reakcji przedstawia podany na rysunku schemat. Stosowane jako produkty wyjściowe 2-amino-benzimidazole definiuje jednoznacznie wzór 2. We wzorze tym X oznacza korzystnie atom chloru, bromu, fluoru, grupę metylową, etylową, izopropylową, n-butylową, metoksylową, etoksylową, izopropoksylową, a n oznacza zwłaszcza 0 lub 1. Jako przykłady 2-aminobenzimidazoli można wymienić 2-aminobenzimidazol, 2-amino-5-chlorobenzimidazol, 2-amino-4-metylobenzimidazol, 2-amino-5-metylo-benzimidazol, 2-amino-5-n-butylobenzimidazol, 2-amino-5-metoksybenzimidazol. Stosowane jako produkty wyjściowe 2-amino-benzimidazole są po większej części znane [Ann.chim.et phys.(8) 15, 189, 193 (1908); J.Amer.chem.Soc. 69, 2459 (1947); J.Med.Chem. 6, 601 (1963); Ann.Chim.(Rzym) 53, 755 (1963)]. Można je ponadto wytworzyć z o-fenylenodwuamin i chlorowcocyjanu. Jako joipuszczaljiik można stosować wodę. Stosowane jako produkty wyjściowe chlorki kwasu sulfanjidowego są zdefiniowane jednoznacznie wzo rem 3. We wzorze tym R i R' niezależnie od siebie oznaczają korzystnie grupę metylową, etylową, n-propylową, metoksyetylową, chloroetylową, oraz R i R' wraz z atomem azotu oznaczają zwłaszcza grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową. Jako przykłady chlorków kwasu sulfamidowego można wymienić chlorek kwasu dwumetylosulfamidowe go, chlorek kwasu dwuetylosulfamidowego, chlorek kwasu dwu-n-propylo-sulfamidowego, chlorek kwasu metylo-etylo-sulfamidowego, chlorek kwasu pipery dyno-1 -sulfonowego, chlorek kwasu morfolino-4-sulfonowego. Chlorki kwasu sulfamidowego są po większej części znane [Bull.soc.chim.France (5), 3, 2143 (1936); J.Amer.chem.Soc. 61, 3250 (1939)]. Można je ponadto wytworzyć z dwualkiloamin lub ich soli oraz z chlorku sulfurylu. Jako rozpuszczalnik stosuje się zwłaszcza benzen. Jako rozcieńczalniki w reakcji otrzymywania związków o wzorze 1 stosuje się wszystkie obojętne organicz ne rozpuszczalniki, na przykład węglowodory takie, jak benzyna, ligroina, heksan, benzen, toluen; chlorowane węglowodory takie, jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen; etery takie, jak eter etylowy, eter butylowy, czterowodorofuran, dioksan; ketony takie, jak aceton, metyloizopropyloketon, acetofe-' non, cykloheksanon i podobne; ponadto stosuje się dwolne mieszaniny podanych wyżej rozpuszczalników. Jako środki wiążące kwas stosuje się w zasadzie wszystkie nieorganiczne i organiczne zasady. Stosuje się zwłaszcza jednak technicznie łatwo dostępne związki tej klasy. Jako przykłady można wymienić wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, kwaśny węglan sodowy, węglan potasowy, tlenek sodowy, trójetyloaminę, N,N-dwumetylobenzyloaminę, pirydynę. Temperatury reakcji mogą wahać się w szerokim zakresie. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 20-200 C, zwłaszcza 50-150 C. Do reakcji wprowadza się na 1 mol 2-aminobenzimidazolu 1 mol chlorku kwasu sulfamidowego i 1 równoważnik środka wiążącego kwas. Produkty końcowe wytrącają się częściowo podczas oziębiania mieszaniny reakcyjnej, częściowo można je wyodrębnić przez oddestylowanie rozpuszczalnika i od dzielenie jednocześnie wytworzonej soli. Można je ewentualnie oczyszczać przez ponowne rozpuszczenie lub przekrystalizowanie. Substancje czynne o wzorze 1 wykazują silne działanie grzybobójcze i wyróżniają się szerokim zakresem działania. Wykazują tylko nieznaczną toksyczność dla zwierząt ciepłokrwistych i dobrą tolerancję u wyższych roślin, co umożliwia ich stosowanie jako środków ochrony roślin przeciw chorobom wywoływanym przez grzyby. Nie uszkadzają roślin hodowlanych w stężeniach koniecznych do zwalczania grzybów. Nadają się do zwalczania grzybów należących do różnych klas, takich jak Archimycetes, Phycomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes i Fungi imperfecti. Substancje czynne o wzorze 1 można stosować przeciw pasożytniczym grzybom na nadziemnych częściach roślin, przeciw grzybom wywołującym Tracheomycosę,atakującym roślinę z gleby, przeciw grzybom przenoszo nym z nasionami, jak również przeciw grzybom występującym w glebie. Szczególnie skuteczne są te substancje przeciw czynnikom z grupy Phycomycetes, wywołującym choroby roślin, na przykład przeciw Phytophthora infestans. Jak podano wyżej, środki według wynalazku wykazują nie tylko działanie ochronne, lecz również lecznicze i systemiczne. Substancje czynne środka według wynalazku można stosować w zwykle stosowanych preparatach, takich jak roztwory, emulsje, zawiesiny, proszki, pasty i granulaty. Wytwarza się je w znany sposób, na przykład przez zmieszanie substancji czynnych z rozcieńczalnikami, a więc ciekłymi rozpuszczalnikami, gazami skroplonymi pod ciśnieniem i/lub stałymi nośnikami, ewentualnie stosując środki powierzchniowo-czynne, a więc środki emulgujące i/lub dyspergujące. Przy stosowaniu wody jako rozcieńczalnika można stosować również na przykład organiczne rozpuszczalniki jako rozpuszczalniki pomocnicze. Jako ciekłe rozpuszczalniki w zasadzie stosuje się związki aromatyczne, takie jak ksylen, toluen, benzen lub alkilonaftaleny, chlorowane związki aromatyczne lub
87 259 3 chlorowane związki alifatyczne, takie jak chlorobenzeny, chloroetyleny lub chlorek metylenu, węglowodory alifatyczne, takie jak cykloheksan lub parafiny, na przykład frakcje ropy naftowej, alkohole, takie jak butanol lub glikol oraz ich etery i estry, ketony, takie jak aceton, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon lub cykloheksanon, silnie polarne rozpuszczalniki, takie jak dwumetyloformamid i sulfotlenek dwumetylowy oraz woda. Przez skroplone gazowe rozcieńczalniki lub nośniki rozumie się takie ciecze, które w normalnej temperaturze i pod normalnym ciśnieniem są gazowe, na przykład gazy do aerozoli takie, jak chlorowcowęglowodory, na przykład freon. Jako stałe nośniki stosuje się naturalne mączki mineralne, takie jak kaoliny, glinki, talk, kredę, kwarc, attapulgit, montmoryllonit i ziemię okrzemkową i syntetyczne mączki mineralne, takie jak kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, tlenek glinowy i krzemiany. Jako środki emulgujące stosuje się niejonotwórcze i anionowe emulgatory, takie jak estry politlenku etylenu i kwasów tłuszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tłuszczowych, na przykład eter alkiloarylowy poliglikolu, alkilosulfoniany, siarczany alkilowe i arylosulfomany. Jako środki dyspergujące stosuje się na przykład ligninę, ługi posulfitowe i metylocelulozę. Substancje czynne o wzorze 1 mogą występować w preparatach w mieszaninie z innymi znanymi substan cjami czynnymi, takimi jak substancje grzybobójcze, owadobójcze i roztoczobójcze. Preparaty zawierają w zasa dzie 0,1-95% wagowych substancji czynnej, zwłaszcza 0,5-90% wagowych. Substancje czynne można tosować w postaci ich koncentratów lub przyrządzonych z nich postaci użytko wych, takich jak gotowe do użytku roztwory, emulsje, zawiesiny, proszki, pasty i granulaty. Stosuje się je w znany sposób, na przykład przez opryskiwanie, rozpylanie, opylanie, posypywanie i polewanie. Substancje czynne o wzorze 1 wykazują zwykle dostateczną czynność przy stężeniach substancji czynnej 0,0001-0,05%. Przy stosowaniu wodnych preparatów substancji czynnych stężenie substancji czynnych może wahać się w szerszym zakresie i wtedy wynosi około 0,0005-2,0%. Jeżeli substancje czynne stosuje się na przykład sposobem ULV (ultra-low-volume), wredy stężenie substancji czynnych jest wyższe, na przykład 20-80%. Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Przykład I. Test na Phytophthora. Rozpuszczalnik 4,7 części wagowych acetonu Środek dyspergujący 0,3 części wagowych eteru alkilo-arylowego poliglikolu Woda 95części wagowych Miesza się ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania żądanego stężenia substancji czynnej w cieczy do opryskiwania z podaną ilością rozpuszczalnika i rozcieńcza koncentrat podaną ilością wody, zawierającej wymienione dodatki. Cieczą do opryskiwania opryskuje się do orosienia młode rośliny pomidora (Bonny best) o 2-6 liściach. Rośliny utrzymuje się w ciągu 24 godzin w szklarni w temperaturze 20 C i wigotności względnej powietrza 70%. Następnie zakaża się rośliny pomidora wodną zawiesiną zarodników Phytophthora infestans. Rośliny przenosi się następnie do komory o 100% wilgotności powietrza i o temperaturze 18-20 C. Po upływie 5 dni oznacza się stopień zaatakowania roślin pomidora w procentach w stosunku do nietraktowanych, lecz również zakażonych roślin kontrolnych, przy czym 0% oznacza brak zaatakowania, 100% oznacza, że stopień zaatakowania jest dokładnie takie sam, jak roślin kontrolnych. Substancje czynne, stężenie substancji czynnych i uzyskane wyniki uwidocznione są w tablicy I. Tablica I Test Phytophthora Substancja czynna Stopień zaatakowania w % w stosunku do nietraktowanych roślin kontrolnych przy stężeniu substancji czynnej (w %) 0,0062% 0,0031% 0,00156% 1 Związek o wzorze 4 (znany) Związek o wzorze 5 18 10 43 37 66 64
4 87 259 Przykład II. Test na Phytophthora - działanie systemiczne. Rozpuszczalnik 4,7 części wagowych acetonu Środek dyspergujący 0,3 części wagowych eteru alkilo-arylowego poliglikolu Woda 95 części wagowych Miesza się ilość substancji czynnej potrzebnej do uzyskania żądanego stężenia substancji czynnej w cieczy do polewania, z podaną ilością rozpuszczalnika i rozcieńcza koncentrat podaną ilością wody, zawierającej wymie nione dodatki. Rośliny pomidora wyhodowane w standardowej glebie, w stadium 2-3 liści polewa się wciągu jednego tygodnia trzykrotnie 20 cm3 cieczy do polewania o podanym stężeniu substancji czynnej w stosunku do 100 cm3 gleby. Tak potraktowane rośliny zakaża się wodną zawiesiną zarodników Phytophthora infestans de By. Następ nie przenosi się rośliny do komory o 100% wilgotności powietrza i o temperaturze 18-20 C. Po upływie 3-5 dni oznacza się stopień zaatakowania roślin pomidora w procentach w stosunku do nietraktowanych, lecz również zakażonych roślin kontrolnych, przy czym 0% oznacza brak zaatakowania, a 100% oznacza, że stopień zaatako wania jest dokładnie taki sam, jak roślin kontrolnych. Substancje czynne, stężenia substancji czynnych i uzyskane wyniki podane są w tablicy II. Tablica II Test na Phytophthora - działanie systemiczne Substancja czynna Związek o wzorze 4 (znany) Związek o wzorze 5 Stopień zaatakowania w % w stosunku do rośli kontrolnych nietraktowanych, przy stężeniu substancji czynnej (w %) 120 ppm 100 2 Przykład III. Test na Phytophthora - działanie lecznicze. Rozpuszczalnik 4,7 części wagowych acetonu Środek dyspergujący 0,3 części wagowych eteru alkiloarylowego poliglikolu Woda 95części wagowych Miesza się ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania żądanego stężenia substancji czynnej w prepara cie z podaną ilością rozpuszczalnika i rozcieńcza koncentrat podaną ilością wody, zawierającej wymienione dodat ki. Z rośliny pomidora (gatunek Bonny Best) pobiera się listki pierzaste i umieszcza je górną powierzchnią do góry w szalkach Petriego, których pokrywkę i dno pokrywa się wilgotną bibułą. Listki spryskuje się wodną zawiesiną zarodników Phytophthora infestans i inkubuje w zakrytych szalkach w ciągu 6 godzin w temperaturze 20 C. Następnie zanurza się listki w porcji preparatu przygotowanego wyżej podanym sposobem. Czas zanurze nia wynosi 15 sekund. Po ponownym inkubowaniu w ciągu 3 dni w temperaturze 20 C w zakrytych szalkach oznacza się stopień zaatakowania na traktowanych listkach w procentach w stosunku do nietraktowanych, lecz również zakażonych listków kontrolnych, przy czym 0% oznacza brak zaatakowania, a 100% oznacza, że stopień zaatakowania jest dokładnie taki sam, jak w próbie kontrolnej. Substancje czynne, stężenia substancji czynnych i uzyskane wyniki podane są w tablicy III. Tablica III Test na Phytophthora - działanie lecznicze Substancja czynna Stopień zaatakowania w % w stosunku do nietraktowanych liści kontrolnych przy stężeniu substancji czynnej (w %) 0,1% 0,025% Związek o wzorze 4 (znany) Związek o wzorze 5 100 22 100 15
87 259 5 Poniższe przykłady wyjaśniają bliżej sposób wytwarzania substancji czynnej środka według wynalazku. Przykład IV. 66,5 g (0,5 mola) 2-aminobenzimidazolu dodaje się do 200 cm3 chloroformu. Do tej mieszaniny wkrapla się 71,75 g (0,5 mola) chlorku kwasu dwumetylosulfamidowego i następnie 50,5 g (0,5 mola) trójetyloaminy, utrzymując temperaturę 25-30 C. Następnie utrzymuje się w ciągu 1 godziny w stanie wrzenia, oziębia, odsysa produkt, przemywa go dokładnie wodą i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 75 C. Otrzymuje się 95 g (79% wadajności teoretycznej) l-dwumetyloaminosulfonylo-2-aminobenzimidazolu o wzorze 5. Substancję można oczyścić przez przekrystalizowanie z alkoholu. Temperatura topnienia wynosi 207-208 C. Toksyczność u szczura per os: DL50 > 2500 mg/kg. W analogiczny sposób wytwarza się: Związek Związek o wzorze 6 Związek o wzorze 7 Związek o wzorze 8 Związek o wzorze 9 Związek o wzorze 10 Temperaturatopnienia 203-205 C 190-195 C 176-179 C 156-157 C 201-203 C Zastrzeżenie patentowe Środek grzybobójczy, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną nowe 1-aminosulfonylo-2-aminobenzimidazole o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę alkilową o 14 atomach węgla i grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R i R' niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami cyjanowymi i/lub grupami alkoksylowymi o 1-4 atomach węgla, albo R i R' razem z łączącymje atomem azotu oznaczają pierścień heterocykliczny o 4-7 atomach węgla, przy czym pierścień ten ewentualnie może zawierać dalsze heteroatomy, takie jak tlen lub siarka, oraz znane nośniki i/lub substancje powierzchniowo-czynne.
87 259 N KX N "NH. WZÓR1 S02-N^R1 II V 3\ N H ^NH2 CH./ środek wiqzqcykwas rn N ^fia *kxx N NH2 H WZÓR 2 ^N-S02-Cl R'X «WZÓR 3 S02-N N CH, SCHEMAT S CH2-NH-C-SX I >Zn CH-NH-C-S^.4 WZdR4 -N N NH SCL-N WZÓR 5 /CH, XCH, CH.O. Xxx N' ^NK /CH, S02-NQ XH, WZÓR 8 CL X S02-N ych, WZCJR 6 N:h, ^^nanh, I ^C2H5 so2-nc XC2HS WZÓR9 CH,- -N tr^nh. /CH, S02-Nx WZÓR 7 CH, Ort S02-hT[)) WZÓR 10 Prac. Poligraf. UP PRL nakład 120+18 Cena 10 zł