MoŜliwości zastosowania niejonowych surfaktantów naleŝących do klas Rofamów, Rokopoli i Rokanoli w recepturze stomatologicznych i przeciwzapalnych Justyna Kołodziejska Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Opracowano modelowe receptury stomatologicznych i przeciwzapalnych z ibuprofenem sodowym. PodłoŜami wytworzonych i były polisacharydy pochodzenia naturalnego: guma ksantanowa, tragakanta i guma guar. Do wytworzenia osnowy mydlanej i, wykorzystano nowe niejonowe surfaktanty naleŝące do klas: Rofamów, Rokopoli i Rokanoli. Rozciągliwość i modelowych zbadano metodą ekstensometryczną, zaś ich parametry lepkościowe wyznaczono przy uŝyciu reometru cyfrowego typu stoŝek-płytka. NiezaleŜnie od rodzaju zastosowanego podłoŝa owego, najkorzystniejsze wyniki badań reologicznych uzyskano dla modelowych i z Rofamem R-15. Wyliczone pola powierzchni pod krzywymi rozciągliwości preparatów z Rofamem R-15 są większe niŝ dla i z Rokopolem RF 55 lub Rokanolem OC 9. Wprowadzenie Rofamu R-15 do receptury, wiąŝe się z zachowaniem niskiej wartości granicy płynięcia. Jej przekroczenie następuje pod wpływem niewielkiej siły ścinania, co powoduje, Ŝe nie utrzymuje się długo na powierzchni jego aplikacji. Wysokie wartości wyliczonych z równania Einsteina- Smoluchowskiego teoretycznych współczynników dyfuzji ibuprofenu sodowego z i z Rofamem R-15, są konsekwencją ich niskiej lepkości. Przeprowadzone in vitro porównawcze badania kinetyki uwalniania ibuprofenu sodowego z u z Rofamem R-15 oraz z u z laurylosiarczanem sodowym o analogicznej recepturze, nie wykazały zasadniczych róŝnic w wielkości pól powierzchni pod krzywymi uwalniania (14,446 oraz 13,538 j.u. np.dla podłoŝa z gumą ksantanową). 1
Słowa kluczowe: stomatologiczne e przeciwzapalne, ibuprofen sodowy,, Rokopol RF 55, Rokanol OC 9, reologia, dostępność farmaceutyczna WPROWADZENIE Zasadniczym elementem recepturowym środków farmaceutycznych przeznaczonych do terapii schorzeń jamy ustnej, jest tzw. osnowa mydlana, czyli wodny roztwór związku powierzchniowo czynnego [1]. Struktura ta stanowi medium dla rozpuszczonych lub zawieszonych stałych składowych oraz środków leczniczych preparatu, a w przypadku tych ostatnich decyduje równieŝ o ich dostępności farmaceutycznej [2]. W aktualnie produkowanych środkach do pielęgnacji jamy ustnej i terapii chorób stomatologicznych, składnikami osnów mydlanych są jonowe surfaktanty, których podstawowym przedstawicielem jest laurylosiarczan sodowy [3]. ZałoŜeniem badań podjętych w niniejszej pracy, jest opracowanie modelowej receptury środka farmaceutycznego w postaci stomatologicznego u przeciwzapalnego z ibuprofenem sodowym. Jako składniki recepturowe modelowych preparatów, zaproponowano nowe niejonowe surfaktanty naleŝące do klas Rofamów, Rokopoli i Rokanoli [4-7]. Związki te posiadają - podobne jak surfaktanty jonowe - właściwości solubilizacyjne, umoŝliwiające wysoką rozpuszczalność potencjalnych komponentów proponowanej modelowej postaci leku (ekstrakty roślinne, witaminy, olejki eteryczne) i nie wykazują właściwości hemolizujących w stęŝeniach efektywnie nośnych [8, 9]. Celem pracy jest oszacowanie właściwości reologicznych (rozciągliwość i lepkość) modelowych i o recepturze opracowanej na bazie niejonowych surfaktantów, naleŝących do róŝnych klas (Rofamy, Rokopole, Rokanole), a takŝe ocena zmian tych parametrów pod wpływem zastosowanego podłoŝa owego (polisacharydy naturalne: guma ksantanowa, tragakanta, guma guar). Uzyskane wyniki badań umoŝliwiają wybór składnika niejonowej osnowy mydlanej, którego zastosowanie nadaje optymalne właściwości reologiczne modelowej formie u przeciwzapalnego. Aplikacyjny etap pracy, to porównawcze badania kinetyki uwalniania ibuprofenu sodowego z posiadającego optymalne właściwości reologiczne modelowego u z niejonowym surfaktantem oraz z modelowego u z laurylosiarczanem sodowym. 2
Interpretacja uzyskanych wyników badań to próba odpowiedzi na pytanie, czy przy zachowaniu analogicznych składników recepturowych, dostępność farmaceutyczna środka leczniczego zawartego w u jest róŝna, w zaleŝności od charakteru osnowy mydlanej (jonowa, niejonowa). MATERIAŁ I METODY Odczynniki -, produkt oksyetylenowania kwasów tłuszczowych oleju rzepakowego o wzorze ogólnym R-CO(OCH 2 CH 2 ) n OCH 3 (gdzie R jest łańcuchem węglowodorowym kwasu tłuszczowego, a n oznacza liczbę segmentów oksyetylenowych), prod. Zakłady Chemiczne Rokita w Brzegu Dolnym; - Rokopol RF 55, produkt oksypropylenowania sorbitolu, prod. Zakłady Chemiczne Rokita w Brzegu Dolnym; - Rokanol OC 9, produkt oksyetylenowania kwasów łojowych, prod. Zakłady Chemiczne Rokita w Brzegu Dolnym; - laurylosiarczan sodowy, prod. Polskie Odczynniki Chemiczne S.A. - ibuprofen sodowy, prod. Fischer Chemicals AG; - guma ksantanowa, prod. Sigma; - guma guar, prod. Sigma; - tragakanta, prod Sigma; - hydroksybenzoesan metylu (Nipagina M), prod. Fluka; - hydroksybenzoesan propylu (Nipagina P), prod. Fluka; - roztwór do wlewu doŝylnego Injectio Solutionis Ringeri, prod. Baxter Terpol Sp.z.o.o.; - kwas γ-aminomasłowy, prod Fluka. Aparatura - ekstensometr z płytką nakrywkową z włókna węglowego o niskim cięŝarze właściwym; - reometr cyfrowy typu stoŝek-płytka DV-III-Brookfield, wersja 3, wraz z programem komputerowym Rheocalc for Windows ; -termostat łaźniowy PGW E1, prod. Medingen; - aparat wg Mutimer i wsp.; - spektrofotometr Nicolet Evolution 3, wersja 1,, prod. Spectro-Lab; - waga techniczna, prod. Zakład Mechaniki Precyzyjnej Radwag ; - waga analityczna, prod. Zakład Mechaniki Precyzyjnej Radwag ; - homogenizer typu 32, prod. Mechanika Precyzyjna Warszawa. 3
Przygotowanie receptur preparatów modelowych (typu hydro) z niejonowymi surfaktantami Opracowano recepturę modelowych i o działaniu przeciwzapalnym do stosowania w jamie ustnej. Receptura i: ibuprofen sodowy (IN)..2, składnik ujący.. 2, niejonowy surfaktant... 1, Nipagina M,1 Nipagina P.,1 woda.do 1, śele o identycznym składzie róŝniły się rodzajem zastosowanego składnika ującego oraz rodzajem zastosowanego niejonowego surfaktanta. Wytworzono hydroe: - z gumą ksantanową (GK) i Rofamem R-15, z GK i Rokopolem RF 55, z GK i Rokanolem OC-9; - z tragakantą (T) i Rofamem R-15, z T i Rokopolem RF 55, z T i Rokanolem OC-9; - z tragakantą (T) oraz z gumą guar (GG) w stosunku 9:1 i Rofamem R-15, z T, GG i Rokopolem RF 55, z T, GG i Rokanolem OC-9; Badanie rozciągliwości preparatów modelowych z niejonowymi surfaktantami [1] Oznaczenie rozciągliwości modelowych i z niejonowymi surfaktantami (, Rokopol RF 55, Rokanol OC 9), przeprowadzono za pomocą ekstensometru w temp.25±,1 C. Wyznaczenie parametrów lepkościowych preparatów modelowych z niejonowymi surfaktantami [11, 12] Badania lepkościowe modelowych i z niejonowymi surfaktantami (, Rokopol RF 55, Rokanol OC 9) przeprowadzono w temp. 37 C, przy uŝyciu reometru cyfrowego typu stoŝek-płytka firmy Brookfield, DV- III, wersja 3,, połączonego z termostatem łaźniowym PGW E-1 firmy Medingen. 4
Przygotowanie receptur preparatów modelowych (typu hydro) z laurylosiarczanem sodowym Receptura i: ibuprofen sodowy (IN)..2, składnik ujący *. 2, laurylosiarczan sodowy....1, Nipagina M,1 Nipagina P.,1 woda.do 1, *Wytworzono e: z GK, z T oraz z T i GG w stosunku 9:1 Badanie kinetyki przenikania środka leczniczego (ibuprofenu sodowego) z i modelowych z laurylosiarczanem sodowym oraz z Rofamem R-15 do płynu biorczego Badanie dostępności farmaceutycznej ibuprofenu sodowego z wytworzonych i modelowych, przeprowadzono metodą membranową przy uŝyciu plastikowego pojemnika (zmodyfikowanego aparatu wg Mutimer i wsp.). Do niszy aparatu wprowadzono 25g u i przymocowano uprzednio przygotowaną błoną dializacyjną z tomofanu (24h ekspozycja w wodzie podwójnie destylowanej). Funkcję modelowego płynu biorczego pełnił roztwór do wlewu doŝylnego Injectio Solutionis Ringeri o składzie jonowym, zbliŝonym do składu śliny (Na +, K +, Ca 2+, Cl - ). Właściwe dla śliny ph o wartości ok. 6,7 uzyskano przy uŝyciu wodnego roztworu kwasu γ-aminomasłowego, który w warunkach fizjologicznych występuje w ślinie ludzkiej. Szybkość procesu wymiany masy, badano poprzez ilościowe oznaczenie metodą spektrofotometryczną ilości dyfundującego ibuprofenu sodowego do płynu biorczego, w jednakowych odstępach czasu metodą spektrofotometryczną. Równanie aproksymacyjne przy p =,5 i r,9965 : A=,3629 c +,1736, którym opisano zaleŝność między absorbancją (A) a stęŝeniem (c) środka leczniczego, przekształcone do postaci: c = A -,1736/,3629, umoŝliwiło oznaczenie ilości dyfundującej przez granicę faz w funkcji czasu t (min). 5
WYNIKI I OMÓWIENIE Przebieg zaleŝności między rozciągniętą powierzchnią preparatu (P cm 2 ), a wielkością przyłoŝonego obciąŝenia (g), wyznaczony dla modelowych i z niejonowymi surfaktantami, przedstawiono na rycinach 1-3. Równania korelacyjne typu y = ax + b opisujące przebieg powyŝszych zaleŝności, umoŝliwiły wykorzystanie metody całkowania do obliczenia wyraŝonych w jednostkach umownych (j.u.) pól powierzchni pod krzywymi rozciągliwości. Rezultaty obliczeń zestawiono w tabeli I. Ryc.1 Przebieg zaleŝności między przyłoŝonym obciąŝeniem a obserwowanym wzrostem powierzchni i z gumą ksantanową 3 pole powierzchni (cm 2 ) 25 2 15 1 5 2 4 6 8 1 obciąŝenie (g) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 Ryc.2 Przebieg zaleŝności między przyłoŝonym obciąŝeniem a obserwowanym wzrostem powierzchni i z tragakantą pole powierzchni (cm 2 ) 45 4 35 3 25 2 15 1 5 2 4 6 8 1 obciąŝenie (g) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 6
pole powierzchni (cm 2 ) 45 4 35 3 25 2 15 1 5 Ryc. 3 Przebieg zaleŝności między przyłoŝonym obciąŝeniem a obserwowanym wzrostem powierzchni i z tragakantą i gumą guar 2 4 6 8 1 obciąŝenie (g) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 Rozciągliwość jest miarą zwiększania powierzchni preparatu pod wpływem siły nacisku. Wartość aplikacyjna preparatów o duŝej rozciągliwości związana jest z ich łatwym rozprowadzeniem na powierzchni zmienionej chorobowo tkanki, co prowadzi do zwiększenia powierzchni dyfuzji środka leczniczego z formy leku do kompartmentu zewnętrznego. W grupie modelowych i z gumą ksantanową (GK), największym polem powierzchni pod krzywą rozciągliwości charakteryzuje się z Rofamem R-15 (14733 j.u.). śele modelowe z Rokopolem RF 55 i z Rokanolem OC 9 w tych samych warunkach badania, uzyskują wartości odpowiednio 11969 i 12481 j.u., (ryc.1, tab. I.). Podobne rezultaty badań odnotowano w przypadku i z tragakantą (T), gdzie pole powierzchni pod krzywą rozciągliwości u z Rofamem R-15 ma wartość 22115 j.u. Wartości uzyskane dla modelowych i z pozostałymi niejonowymi surfaktantami to 18436 i 1723 j.u., (ryc.2, tab. I.). W przypadku modelowego u z Rofamem R-15 oraz z tragakantą (T) i gumą guar (GG), pole powierzchni pod krzywą rozciągliwości przyjmuje jeszcze wyŝszą wartość, niŝ dla preparatów z tym surfaktantem wytworzonych na poprzednich podłoŝach (22447 j.u.). Wartość ta przewyŝsza równieŝ rezultaty, uzyskane dla modelowych i z pozostałymi surfaktantami (Rokopol RF 55, Rokanol OC 9), wytworzonych na podłoŝu z T i GG, (ryc.3, tab I.). Pomiary lepkościowe wykazały, Ŝe badane modelowe e przeciwzapalne przeznaczone do stosowania w jamie ustnej są układami nienewtonowskimi, których krzywe płynięcia nie są liniami prostymi i nie przechodzą przez początek układu współrzędnych. Są one - jak większość układów stosowanych w farmacji - płynami rozrzedzanymi ścinaniem, dla których napręŝenie styczne rośnie wolniej niŝ liniowo wraz ze zwiększaniem się szybkości ścinania. 7
Zmniejszanie się lepkości pozornej takich układów w miarę wzrostu szybkości ścinania, tłumaczy się jako wynik stopniowego układania się asymetrycznych cząstek wzdłuŝ linii przepływu, lub teŝ zjawiskiem solwatacji i powstawania wokół cząstek powłok z cieczy, które w miarę wzrostu szybkości ścinania są stopniowo zdzierane [13, 14]. Krzywe płynięcia modelowych i z niejonowymi surfaktantami przedstawiono na rycinach 4-6. Ryc. 4 Krzywe płynięcia i z gumą ksantanową 7 napręŝenie styczne (N/m) 6 5 4 3 2 1,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 szybkość ścinania (1/s) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 Ryc.5 Krzywe płynięcia i z tragakantą 6 napręŝenie styczne (N/m) 5 4 3 2 1,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 szybkość ścinania (1/s) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 8
Ryc. 6 Krzywe płynięcia i z tragakantą i gumą guar napręŝenie styczne (N/m) 6 5 4 3 2 1,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 szybkość ścinania (1/s) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 Lepkość układów wyznaczona w temperaturze 37ºC, stanowi podstawę do wyliczenia teoretycznej wartości współczynnika dyfuzji ibuprofenu sodowego z badanych preparatów do kompartmentu zewnętrznego. Wykorzystano do tego celu równanie Einsteina- Smoluchowskiego przedstawione w postaci: kt D =, 6 πrη gdzie: D współczynnik dyfuzji, k stała Boltzmana, T temperatura w stopniach Kelwina, r promień obserwowany cząsteczki ibuprofenu sodowego, η lepkość [15, 16]. Lepkość badanych i przy dwóch dowolnie wybranych szybkościach ścinania 1,6 oraz 2,2 1/s, oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ibuprofenu sodowego zestawiono w tabeli II. W przypadku, gdy podłoŝe modelowych i wykonane zostało przy udziale recepturowym gumy ksantanowej, układy z Rofamem R-15 oraz z Rokanolem OC-9 mają niŝszą lepkość, niŝ z Rokopolem RF 55 (ryc.1, tab. II). Stąd wynikają róŝnice w wartościach wyliczonych teoretycznie współczynników dyfuzji ibuprofenu sodowego, które przy szybkości ścinania 1,6 1/s wynoszą dla i z Rofamem R-15 i Rokanolem OC-9 odpowiednio: 2,527 1-19 oraz 21,4178 1-19 m 2 /s, zaś dla u z Rokopolem RF-55 tylko 17,1674 1-19 m 2 /s (tab. II). Zarówno w grupie i z tragakantą, jak i z tragakantą i gumą guar najniŝszą lepkością i najwyŝszymi teoretycznymi wartościami współczynników dyfuzji ibuprofenu sodowego charakteryzują się modelowe e z Rofamem R-15 (ryc. 2, 3, tab. II). Wszystkie e wykonane wg własnej receptury to płyny plastycznolepkie, posiadające wyznaczoną eksperymentalnie granicę płynięcia. Wykazują one tendencję do płynięcia po przekroczeniu pewnego granicznego napręŝenia ścinającego, a przy 9
napręŝeniach niŝszych zachowują się jak spręŝyste ciała stałe. Granicę płynięcia wyznaczono przez opisanie zaleŝności napręŝenia stycznego od szybkości ścinania w postaci krzywej płynięcia, matematycznym modelem Cassona (przy uŝyciu programu komputerowego Rheocalc for Windows). Jest to model reologiczny zalecany do opisu krzywych płynięcia nieliniowych płynów plastycznolepkich [15, 16]. Model Cassona opisany jest przez następujący wzór: gdzie: τ napręŝenie styczne, τ -granica płynięcia, η lepkość plastyczna, γ szybkość ścinania [17]. τ = τ + ηγ, Dla modelowych i z Rofamem R-15 wartości granicznego napręŝenia ścinającego, przy którym preparat zaczyna płynąć są niŝsze, niŝ dla modelowych i z Rokopolem RF 55 lub Rokanolem OC 9. ZaleŜność ta dotyczy praktycznie wszystkich wytworzonych preparatów, niezaleŝnie od zastosowanej substancji ującej (tab. III). Świadczy to o słabszym przyleganiu do siebie zdyspergowanych cząstek i mniej sztywnej strukturze układu, jaki tworzą e z Rofamem R-15. Niskie wartości granicy płynięcia modelowych i z Rofamem R-15 ułatwiają rozpływanie się preparatu na zmienionej chorobowo tkance. śel nie utrzymuje się długo na powierzchni jego aplikacji i uŝycie niewielkiej siły ścinania, powoduje przekroczenie wartości granicznej i płynięcie układu [17, 18]. śele zawierające w recepturze Rokopol RF 55 lub Rokanol OC 9 wymagają wyŝszych wartości napręŝenia stycznego, aby struktura układu uległa całkowitemu zniszczeniu i uzyskała cechy cieczy lepkiej (tab. III). Kinetykę uwalniania ibuprofenu sodowego z modelowych i o najkorzystniejszych właściwościach reologicznych (rozciągliwość, lepkość, granica płynięcia), tzn. z i z Rofamem R-15, porównano z przebiegiem tego procesu dla i z laurylosiarczanem sodowym, wytworzonych na tych samych podłoŝach owych (guma ksantanowa, tragakanta, guma guar). Wyniki badań przeprowadzonych w warunkach in vitro przedstawiono na rycinach 7-9, jako zaleŝność pomiędzy ilością uwolnionego ibuprofenu sodowego (mg/cm 2 ), a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania t 1/2 (min). 1
Ryc. 7 Kinetyka uwalniania IN z i na podłoŝu z gumą ksantanową do płynu biorczego ilość uwolnionego IN (mg/cm 2 ) 3 2,5 2 1,5 1,5 5 1 15 2 t 1/2 (min) laurylosiarczan sodowy Ryc. 8 Kinetyka uwalniania IN z i na podłoŝu z tragakantą do płynu biorczego ilość uwolnionego IN (mg/cm 2 ) 2,5 2 1,5 1,5 5 1 15 2 t 1/2 (min) laurylosiarczan sodowy Ryc. 9 Kinetyka uwalniania IN z i na podłoŝu z tragakantą i gumą guar do płynu biorczego ilość uwolnionego IN (mg/cm 2 ) 1,6 1,4 1,2 1,8,6,4,2 5 1 15 2 t 1/2 (min) laurylosiarczan sodowy 11
Prostoliniowa zaleŝność pomiędzy ilością uwolnionej substancji (M) a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania (t), wynikająca z równania Higuchi: M = K tświadczy o tym, Ŝe uwalnianie ibuprofenu sodowego z modelowych i jest kontrolowane dyfuzyjnie (ryc. 7, 8, 9). Brak prostoliniowości końcowego odcinka ilustrującego omawianą zaleŝność w przypadku modelowych układów z Rofamem R-15, co jest szczególnie widoczne w przypadku u tragakantą, wskazuje na całkowite rozpuszczenie łatwiej dostępnych cząstek i spowolnione uwalnianie ibuprofenu sodowego z głębiej połoŝonych warstw podłoŝa owego (ryc.2) [19]. Przebieg zaleŝności pomiędzy ilością uwolnionego ibuprofenu sodowego (mg/cm 2 ), a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania t 1/2 (min), opisano równaniami korelacyjnymi, które umoŝliwiły wykorzystanie metody całkowania do wyliczenia wyraŝonych w jednostkach umownych (j.u.) pól powierzchni pod krzywymi uwalniania. Rezultaty obliczeń zestawiono w tabeli IV. W przypadku preparatów przygotowanych na bazie gumy ksantanowej, efektywność dyfuzji ibuprofenu sodowego z u do kompartmentu zewnętrznego jest porównywalna bez względu na to, czy zastosowanym surfaktantem jest laurylosiarczan sodowy, czy (tab. IV). W recepturze u z tragakantą korzystniejsze okazuje się zastosowanie laurylosiarczanu sodowego (15,6751 j.u.), niŝ Rofamu R-15 (11,5716 j.u.). Efektywnej dyfuzji ibuprofenu sodowego z u z tragakantą i gumą guar, sprzyja obecność Rofamu R-15 (7,911 w porównaniu do 5,8414 j.u.). WNIOSKI Wytworzone wg własnej receptury modelowe stomatologiczne e przeciwzapalne z Rofamem R-15 posiadają większą rozciągliwość, niŝ e z zawartością Rokopolu RF 55 lub Rokanolu OC 9. ZaleŜność ta utrzymuje się bez względu na rodzaj zastosowanego podłoŝa owego (guma ksantanowa, tragakanta, tragakanta i guma guar). Preparaty z Rofamem R-15 charakteryzują się najniŝszymi wartościami granicy płynięcia, co decyduje o ich łatwym rozpływaniu na powierzchni zmienionej chorobowo tkanki. Konsekwencją niskiej lepkości modelowych i z Rofamem R-15 są wysokie, wyliczone z równania Einsteina- Smoluchowskiego, teoretyczne wartości współczynników dyfuzji ibuprofenu sodowego. 12
Wynikające z badań reologicznych, korzystne właściwości aplikacyjne i z Rofamem R-15, są podstawą do porównania w warunkach in vitro kinetyki uwalniania ibuprofenu sodowego, zawartego w tych ach i w ach z laurylosiarczanem sodowym o analogicznej recepturze. Wyliczone wartości pól powierzchni pod krzywymi uwalniania, nie wskazują na występowanie zasadniczych róŝnic w efektywności tego procesu w związku z zastosowaniem porównywanych surfaktantów. Szybkość uwalniania ibuprofenu sodowego zmienia się natomiast w zaleŝności od zastosowanego podłoŝa owego. Przebieg zaleŝności pomiędzy ilością uwolnionego środka leczniczego, a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania, wskazuje na spowolnione uwalnianie ibuprofenu sodowego z głębiej połoŝonych warstw podłoŝa owego modelowych preparatów z Rofamem R-15. LITERATURA [1] Kołodziejska J.: Pasty do zębów w higienie i leczeniu schorzeń jamy ustnej. Część I. Osnowa mydlana past do zębów. Biuletyn Kosmetologiczny, (1998), 4, 24-27. [2] Kołodziejska J., Berner-Strzelczyk A.: Wpływ właściwości fizykochemicznych past i i do pielęgnacji jamy ustnej dla dzieci na dostępność farmaceutyczną jonu fluorkowego. Stomatologia Współczesna, (24), 2, 8-13. [3] Zimmer S., Seeman R., Barthel C.R,: Jaką rolę odgrywają tak zwane inne składniki zawarte w pastach do zębów? Quintessenz, (1997), 5, 2, 87. [4] Hreczuch W., Mittelbach M., Holas J., Soucek J., Bekiesz G.: Produkcja i główne kierunki przemysłowego wykorzystania estrów metylowych kwasów tłuszczowych. Przemysł Chemiczny, (2), 4, 79, 111-114. [5] PyŜalski K., Hreczuch W., Siwek Z., Holas J.: Zastosowanie estrów etylowych kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego do otrzymywania niejonowych związków powierzchniowo czynnych. Przemysł Chemiczny, (1999), 6, 78, 213-215. [6] Zgoda M. M.: Solubility of selected sterols by aqueous solutions of non -ionic surfactants, products of alternating oxypropylene and oxyethylenating n-ols. Materiały Konferencji Naukowej: Surfaktanty i układy zdyspergowane w teorii i praktyce. Polanica Zdrój, 2-23 maja 23. [7] Zgoda M. M.: Strukturalny poziom równowagi hydro-lipofilowej (HLB) a aktywność powierzchniowa Rofamów, Rokacetów i Rokanoli. Materiały Konferencji Naukowej: Surfaktanty i układy zdyspergowane w teorii i praktyce. Wrocław, 19-21 października 2. 13
[8] Zgoda M. M., Hreczuch W., Woskowicz M., Nachajski M., Kołodziejczyk M.: Związki powierzchniowo czynne z grupy polioksyetylenowanych estrów kwasów tłuszczowych. Polimery, (23), 5, 48, 365-37. [9] Zgoda M. M.: Tenzydy z grupy kopolimerów tlenku propylenu i tlenku etylenu. VIII. Struktura i właściwości lipofilowego rdzenia polieterodioli. Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research, (1991), 5-6, 48, 51-57. [1] Samczewska G., Zgoda M. M.: Solubilizacyjne właściwości wodnych roztworów siarczanu neomycyny. Polish Journal of Cosmetology, (22), 1, 49-63. [11] Ferguson J., Kembłowski Z.: Reologia stosowana płynów. Wydawnictwo Marcus s.c. Łódź, 1995: 18-22. [12] Kembłowski Z., Kiljański T.: Reologia w przetwórstwie tworzyw sztucznych, Wydawnictwa Naukowo-Techniczne, Warszawa 21, 52-53. [13] Górecki M., Zalewska A.: Reometryczna analiza farmaceutycznych układów rozproszonych. Farmacja Polska, (2), 15, 748-753. [14] Górecki M., Zalewska A.: Reologia farmaceutyczna w analizowaniu układów nienewtonowskich. Farmacja Polska, (21), 9, 417-419. [15] Zgoda M. M.: Wpływ równowagi kwasowo-zasadowej (ph, a H+ ) śliny spoczynkowej na hydrotropową solubilizację i dostępność biologiczną wybranych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Polish Journal of Cosmetology, 1, (23), 56-68. [16] Kołodziejska J.: Dental gel viscosity parameters and pharmaceutical availability of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research, (24), 6, 61, 419-424. [17] Milao D., Knorst M.T., Richter W., Gutteres S.S.: Hydrophilic gel containing nanocapsules of diclofenac: development, stability study and physico-chemical characterization. Pharmazie, (23), 5, 58, 325-329. [18] Shawesh A., Kallionen S., Antikanen O., Yliruusi J.: Influence of storage time and temperature on the stability of indomethacin Pluronic F-127 gels. Pharmazie, (22), 1, 57, 69-694. [19] Czarnecki W., Wiktorowicz M.: Wpływ właściwości reologicznych maści na uwalnianie chloramfenikolu. Farmacja Polska, (1994), 1, 5, 49-415. 14
Adres autorki Zakład Technologii Postaci Leku Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Muszyńskiego 1, 9-151 Łódź tel./fax (-42) 677 924 15
Tabela I. Równania korelacyjne typu y = ax + b opisujące rozciągliwość i modelowych oraz pola powierzchni pod krzywymi rozciągliwości Nazwa modelowego preparatu typu hydro Współczynniki równania korelacyjnego a b Współczynnik korelacji r Pole powierzchni (j.u.] e z gumą ksantanową (GK) z Rofamem R-15 2,1549 19,26,993 14733 z Rokopolem RF 55 1,7218 9,12,9877 11969 z Rokanolem O C9 2,314 82,89,9876 12481 e z tragakantą (T) z Rofamem R-15 2,966 186,9,9752 22115 z Rokopolem RF 55 2,542 143,97,9789 18436 z Rokanolem OC 9 2,6641 121,1,9888 1723 e z gumą tragakantą (T) i gumą guar (GG) z Rofamem R-15 3,6561 148,95,9747 22447 z Rokopolem RF 55 2,6358 14,23,9871 18482 z Rokanolem OC 9 2,888 173,65,979 21627 16
Tabela II. Parametry lepkościowe i z niejonowymi surfaktantami wyznaczone w temp. 37ºC Nazwa modelowego preparatu typu hydro NapręŜenie styczne (N/m) Szybkość ścinania 1,6 1/s Szybkość ścinania 2,2 1/s Lepkość Lepkość (mpa s) (mpa s) Współczynnik dyfuzji (m 2 /s) 1-19 NapręŜenie styczne (N/m) Współczynnik dyfuzji (m 2 /s) 1-19 e z gumą ksantanową (GK) z Rofamem R-15 42,7 26714 2,527 46,3 2155 26,36 z Rokopolem RF 55 51,1 31932 17,1674 54,5 2476 22,141 z Rokanolem OC 9 41, 25595 21,4178 45,5 2693 26,4915 e z tragakantą (T) z Rofamem R-15 27,4 17146 31,9718 32,8 1491 36,7665 z Rokopolem RF 55 31,2 1957 28,122 46,4 16537 33,1492 z Rokanolem OC 9 35,8 22365 24,511 42,5 19338 28,3477 e z tragakantą (T) i gumą guar (GG) z Rofamem R-15 28,6 17892 3,6388 34,2 15543 35,2692 z Rokopolem RF 55 37,2 23235 23,5932 42,9 19519 28,849 z Rokanolem OC 9 31, 19383 28,2819 35,8 16265 33,736 17
Tabela III. Parametry modelu Cassona wyznaczone dla modelowych i z niejonowymi surfaktantami Nazwa modelowego preparatu typu hydro Lepkość plastyczna (mpa s) Granica płynięcia (N/m) Poziom ufności dopasowania (%) e z gumą ksantanową (GK) z Rofamem R-15 2843 15, 95,9 z Rokopolem RF 55 2217 27, 98,2 z Rokanolem OC 9 3577 17,9 95, e z tragakantą (T) z Rofamem R-15 5383 5,9 97,9 z Rokopolem RF 55 496 7,39 97,1 z Rokanolem OC 9 5417 9,17 98,8 e z tragakantą (T) i gumą guar (GG) z Rofamem R-15 4995 6,31 98,9 z Rokopolem RF 55 4874 1,5 97,9 z Rokanolem OC 9 3817 9,39 98,8 18
Tabela IV. Równania korelacyjne opisujące szybkość uwalniania ibuprofenu sodowego z modelowych i przeciwzapalnych przez membranę dializacyjną do kompartmentu zewnętrznego Nazwa modelowego preparatu typu hydro z laurylosiarczanem sodowym z Rofamem R-15 z laurylosiarczanem sodowym z Rofamem R-15 z laurylosiarczanem sodowym z Rofamem R-15 Typ równania korelacyjnego Współczynniki równania korelacyjnego a b e z gumą ksantanową (GK) -,579,1673 -,6945 6,5595 1-2 3,1532 -,1788 y=a+bx log y=a+bx log y=a+b/x y=a+bx log y=a+bx log y=a+b/x y=a+bx log y=a+bx log y=a+b/x y=a+bx log y=a+bx log y=a+b/x -,723 -,7216 3,824 e z tragakantą (T) -,448 -,654 2,6688 -,5368 -,8632 4,5731,1819 6,8283 1-2 -,1743,1569 5,9197 1-2 -,1449,1443 7,2178 1-2 -,271 e z tragakantą (T) i gumą guar (GG) y=a+bx -,5732,1146 log y=a+bx -1,3285 9,323 1-2 log y=a+b/x 11,6567 -,746 y=a+bx log y=a+bx log y=a+b/x -,4338,9499 5,455,1132,74 1-2 -,317 Współczynnik korelacji r,9995,9558,8411,9981,9747,8848,9982,9638,8772,9969,9377,873,9988,935,748,9984,9526,8282 Pole powierzchni (j.u.) 14,446 13,538 15,6751 11,5716 5,8414 7,911 19
Possibilities of application of non-ionic surfactants belonging to Rofam,Rokopol and Rokanol class in the prescription of dental Anti-inflammatory gels Justyna Kołodziejska Department of Drug Form Technology, Applied Pharmacy Faculty Medical University in Lodz Summary Belonging to the classes of: Rofams, Rokopols and Rokanols were used to form the gels soap base. The model gels extensibility was investigated by extensometric method, while their viscosity parameters were determined with cone-plate digital rheometer. Regardless of the applied gel vehicle, Model prescriptions of dental anti-inflammatory gels with sodium ibuprofen have been worked out. Natural polysaccharides: xanthan gum, tragacanth, guar gum were the vehicles of the formed gels. New non-ionic surfactants the most beneficial results of rheological measurements were obtained for model gels with Rofam R-15. The calculated areas under extensibility curves of preparations with are greater than for gels with Rokopol RF55 or Rokanol OC9. Introduction of into the prescription is associated with maintenance of low value of yield stress. When this value is exceeded under the effect of slight shear, the gel does not stay long on the surface of its application. High values of theoretical coefficients of sodium ibuprofen diffusion from gels with, calculated from Einstein-Smoluchowski equation, are the consequence of their low viscosity. The carried out in vitro comparative testing of the kinetics of sodium ibuprofen release from the gel with and from gel with sodium estolate of parallel prescription did 2
not demonstrate any basic differences in the size of the areas under the release curves (14,446 and 13,538 c.u. for the vehicle with xanthan gum). Key words: dental anti-inflammatory gels, sodium ibuprofen,, Rokopol RF55, Rokanol OC9, rheology, pharmaceutical availability INTRODUCTION Soap base, aqueous solution of the surface active compound is a fundamental prescription element of pharmaceutical agent designed for oral cavity therapy [1]. This structure is a medium for diluted or suspended constant components and the preparation therapeutic agents and in the case of the latter ones also decides on their pharmaceutical availability [2]. In the currently produced agents for oral cavity care and for dental diseases therapy, ionic surfactants the basic representative of which is sodium estolate are the components of soap bases [3]. The assumption of the undertaken investigations was to work out a model prescription of a pharmaceutical agent in the form of dental anti-ionic surfactants belonging to Rofams, Rokopols and Rokanols were suggested as prescription components of model preparations [4-7]. These compounds, similarly to ionic surfactants, have solubilising properties enabling high solubility of the potential components of the suggested model form of the drug (vegetable extracts, vitamins, ethereal oil) and they do not demonstrate hemolyzing properties in the effectively carrying concentrations [8, 9]. The aim of the study is to estimate rheological properties (extensibility and viscosity) of model gels of the prescription worked out on the base of non-ionic surfactants belonging to various classes (Rofams, Rokopols, Rokanols) and also the evaluation of changes of these parameters under the effect of the applied gel vehicle (natural polysaccharides: xanthan gum, tragacanth, guar gum). The obtained results enable to select a component of non-ionic soap base the application of which gives the model form of anti-inflammatory gel optimal rheological properties. Applicative stage of the study included comparative testing of the kinetics of sodium ibuprofen release from a model gel with non-ionic surfactant having optimal rheological properties and from a model gel with sodium estolate. The interpretation of the obtained 21
results is an attempt to answer the question whether, when parallel prescription components are preserved, the pharmaceutical availability of a therapeutic agent contained in the gel is different dependently on the kind of soap base (ionic, non-ionic). MATERIAL AND METHOD Reagents - Rofam 15, product of grape seed oil fatty acids ethoxylation of the general formula R-CO(OCH 2 CH 2 ) n OCH 3 (where R is fatty acid hydrocarbon chain, and n is the number of oxyethylene segments), Chemical Plant Rokita in Brzeg Dolny; - Rokopol RF 55, product of sorbitol oxypropylation, Chemical Plant Rokita in Brzeg Dolny; - Rokanol OC 9, product of tallow acids ethoxylation, Chemical Plant Rokita in Brzeg Dolny; - sodium estolate, Polish Chemical Reagents, S.A.; - sodium ibuprofen, Fischer Chemicals AG.; - xanthan gum, Sigma - tragacanth, Sigma - methyl hydroxybenzoesan (Nipagina M), Fluka - propyl hydroxybenzoesan (Nipagina P), Fluka - solution for intravenous infusion, Injectio Solutionis Ringeri, Baxter Terpol - Sp. z o.o. - γ-aminobutyric acid, Fluka Apparatus extensometer with cover plate (carbon fibre of low specific weight) cone-plate digital rheometer DV-III-Brookfield, version 3, with Rheocalc for Windows software bath thermostat PGWE1, Medingen Mutimer apparatus spectrophotometer Nicolet Evolution 3, version 1, SpectroLab; general laboratory balance, Precision Engineering Plant Radwag analytical balance, Precision Engineering Plant Radwag 22
homogenizer 32, Precision Engineering, Warsaw. Preparation of model preparations prescriptions (hydrogel type) with non-ionic surfactants The prescription of model gels of anti-inflammatory activity was worked out for application in oral cavity. Gel prescription sodium ibuprofen (IN)... 2, gelating component...2, non-ionic surfactant...1, Nipagina M...,1 Nipagina P...,1 water... to 1, The gels of the same composition differed with the kind of the gelating component and the type of the applied non-ionic surfactant. The produced hydrogels - with xanthan gum (XG) and and XG with Rokopol RF 55, XG with Rokanol OC 9; - with tragacanth (T) and, T with Rokopol RF 55, T with Rokanol OC 9; - with tragacanth (T) and guar gum (GG) in the ratio 9 : 1 and, with T, GG and Rokopol RF 55, with T, GG and Rokanol OC 9; Extensibility test of model preparations with non-ionic surfactants [1] The determination of the extensibility of model gels with non-ionic surfactants (, Rokopol RF 55, Rokanol OC 9) was performed with an extensometer at temp. 25±,1 C. Determination of viscosity parameters of model preparations with non-ionic surfactants [11, 12] Viscosity determinations of model gels with non-ionic surfactants (, Rokopol RF 55, Rokanol OC 9) were performed at temp. 37 C with cone-plate digital rheometer, Brookfield, DV-III, version 3, connected with bath thermostat PGWE-1, Medingen. 23
Preparation of model preparations prescriptions (hydrogel type) with sodium estolate Gel prescription Sodium ibuprofen (IN)...2, Gelating component*... 2, Sodium estolate... 1, Nipagina M...,1 Nipagina P... o,1 Water... to 1, * gels were produced: with XG, with T and with T and GG in the ratio 9 : 1. Testing the kinetics of therapeutic agent (sodium ibuprofen) penetration from model gels with sodium estolate and with to dialysis fluid Testing pharmaceutical availability of sodium ibuprofen from the produced model gels was performed by membrane method with a plastic container (modified Mutimer et al., apparatus). The niche of the apparatus was filled with 25g of gel and the gel was fixed with cellophane dialysis membrane (24h exposure in double distilled water). The solution for intravenous infusion Injectio Solutionis Ringen of ionic composition similar to the composition of saliva (Na +,K +, Ca 2+, Cl - ) was the model dialysis fluid. Proper for saliva ph of the value about 6,7 was obtained with aqueous solution of γ-aminobutyric acid, which is found in human saliva in physiological conditions. The rate of mass exchange was investigated by quantitative determination of the amount of sodium ibuprofen diffusing into the dialysis fluid with spectrophotometric method at equal time intervals. Approximation equation at p=,5 and r,9965 : A =,3629c +,1736, with which the dependence between absorbance (A) and therapeutic agent concentration (c) was described, transformed to the form: c = A,1736/,3629 enabled to determine the amount diffusing through the phase boundary in the time function t (min) 24
RESULTS AND DISCUSSION The course of the dependence between the extended surface of the preparation (P cm 2 ) and the value of the imposed load (g) determined for the model gels with non-ionic surfactants are presented in Fig. 1-3. The correlation equations of the type y = ax + b describing the course of the above dependences enabled to use integration method to calculate the areas under the extensibility curves expressed in conventional units (c.u.). The results of the calculations are presented in table I. Fig.1 Extensibility of gels with xanthan gum 3 P (cm 2 ) 25 2 15 1 5 2 4 6 8 1 load (g) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 25
Fig.2 Extensibility of gels with tragacanth P (cm 2 ) 45 4 35 3 25 2 15 1 5 2 4 6 8 1 load (g) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 Fig. 3 Extensibility of gels with tragacanth and guar gum P (cm 2 ) 45 4 35 3 25 2 15 1 5 2 4 6 8 1 load (g) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 Extensibility is the measure of preparation ability to increase its surface under the influence of pressure. The application value of the preparations of high extensibility is associated with their easy spreadness on the surface of pathologically changed tissue, which leads to the increase of the surface of the therapeutic agent diffusion from the drug to the external compartment. In the group of model gels with xanthan gum (XG), the gel with has the largest area under the extensibility curve (14733 c.u.). The model gels with Rokopol RF 55 and Rokanol OC 9 have in the same testing conditions the values 11969 and 12481 c.u., respectively (Fig. 1, Tab.1). Similar results were observed with gels with tragacanth (T), where the area under the extensibility curve of the gel with has the value 22115 c.u. The values obtained for model gels produced with non-ionic surfactants are 18436 and 26
1723 c.u. (Fig. 2, Tab. 1). In the case of model gel with and with tragacanth (T) and guar gum (GG) the area under the extensibility curve has even higher value for the preparation with this surfactant produced on previous vehicles (22447 c.u.). This value is also higher than the values obtained for model gels with other surfactants (Rokopol RF 55, Rokanol OC9) on the vehicle with T and GG (Fig.3, Tab.1). Viscosity measurements demonstrated that the tested model anti-inflammatory gels for oral cavity care are non-newtonian systems, flow curves of which are not straight lines and do not cross the start of co-ordinate system. They are, like majority of systems applied in pharmacy liquids diluted with shear for which shear stress increases more slowly than linearly together with the increase of the shear rate. Decrease of apparent viscosity of such systems as the shear rate increases is explained as the result of gradual arrangement of asymetrical particles along the flow line or as the phenomenon of solvation and formation of liquid coating around particles which as shear rate increases are gradually torn off [13, 14]. The flow curves of model gels with non-ionic surfactants are presented in Fig. 4-6. Fig. 4 Flow curves of gels with xanthan gum 7 6 shear stress (N/m) 5 4 3 2 1,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 shear rate (1/s) Rokopol RF 55 Rokanol OC 9 27
Ryc.5 Flow curves of gels with tragacanth 6 shear stress (N/m) 5 4 3 2 1 Rokopol RF 55 Rokanol OC 9,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 shear rate (1/s) Ryc. 6 Flow curves of gels with tragacanth and guar gum 6 shear stress (N/m) 5 4 3 2 1 Rokopol RF 55 Rokanol OC 9,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 shear rate (1/s) The viscosity of the systems determined at 37 C is the base for calculating the theoretical value of the diffusion coefficient of sodium ibuprofen from the investigated preparations to the external compartment. Einstein-Smoluchowski s equation was used for this purpose, in the form: kt D = 6πrη, where D diffusion coefficient ; k Boltzman constant; T temperature in Kelvin scale; r observed radius of sodium ibuprofen particle; 28
η - viscosity [15, 16]. Viscosity of the tested gels at two freely selected shear rates 1,6 and 2,2 l/s and calculated values of sodium ibuprofen diffusion coefficients are demonstrated in Table II. In the case when model gels vehicle included xanthan gum, the systems with Rofam R- 15 and Rokanol OC 9 have lower viscosity than the gel with Rokopol RF 55 (Fig. 1, Tab. II). Thus, there result differences in the values of the calculated theoretically sodium ibuprofen diffusion coefficients, which at shear rate 1,6 l/s are for gels with and Rokanol OC 9: 2527. 1-19 and 21,4178. 1-19 m 2 /s, respectively, while for the gel with Rokopol RF 55 only 17,1674. 1-19 m 2 /s (Tab. II). Both in the group of gels with tragacanth and in that with tragacanth and guar gum, model gels with have the lowest viscosity and the highest theoretical values of sodium ibuprofen diffusion coefficients (Fig. 2,3 Tab.II). All gels made according to own prescription are viscoelastic liquids having experimentally determined yield stress. They demonstrate a tendency to flow after exceeding a certain boundary shear stress and at lower stress they behave like elastic solids. Yield stress was determined describing shear stress shear rate dependence in the form of flow curve by Casson s mathematical model (using Rheocalc for Windows program). It is a rheorogical model recommended for the description of flow curves of non-linear viscoelastic liquids [15, 16]. The Casson s model is described by the following formula: τ = τ o + ηγ, where τ shear stress τ o yield stress η plastic viscosity γ shear rate [17] For model gels with, the value of boundary shear stress at which the preparation starts to flow are lower than for the model gels with Rokopol RF 55 or Rokanol OC 9. This dependence concerns nearly all produced preparations irrespectively of the applied gelating substance (Table III). This speaks for weaker contact of dispersed particles and less rigid structure of the system the gels form with. Low values of yield stress of model gels with facilitate spreading of the preparation on the pathologically changed tissue. The gel does not stay long on the surface of its application. Exceeding the boundary value of the shear stress and the flow of the system are observed under the effect of slight pressure [17, 18]. The gels with Rokopol RF 55 or Rokanol OC 9 in their prescription 29
require higher values of shear stress for the structure of the system to be totally destroyed and to acquire the properties of viscous liquid (Table III). The kinetics of sodium ibuprofen release from model gels of most beneficial rheological properties (extensiveness, viscosity, yield stress),that is from gels with Rofam R- 15 was compared with the course of this process for gels with sodium estolate produced on the same gel vehicles (xanthan gum, tragacanth, guar gum). The results of the tests performed in vitro are presented in Fig. 7-9 as the dependence between the amount of released sodium ibuprofen (mg/cm 2 ) and square root of the release time t 1/2 (min). Fig. 7 Kinetics of sodium ibuprofen release from gels with xanthan gum vehicle to dialysis fluid. the amount of the released sodium ibuprofen (mg) 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 5 1 15 2 t 1/2 (min) sodium estolate Fig. 8 Kinetics of sodium ibuprofen release from gels with tragacanth vehicle to dialysis fluid. the amount of the released sodium ibuprofen (mg) 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 5 1 15 2 t 1/2 (min) sodium estolate 3
Fig. 9 Kinetics of sodium ibuprofen release from gels with tragacanth and guar gum vehicle to dialysis fluid. the amount of the released sodium ibuprofen (mg) 35 3 25 2 15 1 5 5 1 15 2 t 1/2 (min) sodium estolate Rectilinear dependence between the amount of the released substance (M) and the square root of the release time (t), resulting from Higuchi equation: M = K. t shows that the release of sodium ibuprofen from model gels is controlled diffusively (Fig. 7-9).Lack of rectilinearity of the end segment illustrating the discussed dependence in the case of model systems with, which is particularly visible in the case of gel with tragacanth, points to complete dissolving of more easily available particles and slowed release of sodium ibuprofen from deeper placed layers of gel vehicle (Fig. 2) [19]. The course of the dependence between the amount of the released sodium ibuprofen (mg/cm 2 ) and square root of the release time t 1/2 (min) is described by correlation equations which enabled to use an integral method to calculate the areas expressed in conventional units (c.u.) under the release curves. The results of the calculations are presented in Table IV. In the case of preparations made on the base of xanthan gum the effectiveness of sodium ibuprofen from gel to the external compartment is comparable regardless of the used surfactant, whether it was sodium estolate or (Table IV). In the prescription with tragacanth the application of sodium estolate seems to be more beneficial (15,6751 c.u.) than the use of (11,5716 c.u.). The presence of is more conductive to effective diffusion of sodium ibuprofen from gel with tragacanth and guar gum (7,911 as compared to 5,8414 c.u.). 31
CONCLUSIONS Model dental anti-inflammatory gels with produced according to own prescription have higher extensibility than gels with Rokopol RF 55 or Rokanol OC 9. This dependence is maintained regardless of the kind of the applied gel vehicle (xanthan gum, tragacanth, tragacanth and guar gum). Preparations with are characterized by the lowest values of yield stress, what decides of their easy spreading on the pathologically changed tissue. High theoretical values of sodium ibuprofen diffusion coefficients calculated from Einstein-Smoluchowski equation are the consequence of low viscosity of model gels with. Beneficial application properties of gels with resulting from rheological tests are the base for the comparison in vitro of the kinetics of release of sodium ibuprofen contained in these gels and in gels with sodium estolate of parallel prescription. The calculated values of the areas under the release curves do not indicate the occurrence of basic differences in the effectiveness of this process in relation to the application of the compared surfactants. However, the rate of sodium ibuprofen release changes dependently on the applied gel vehicle. The course of the dependence between the amount of the released therapeutic agent and the square root of the release time points to slowed sodium ibuprofen release from deeper placed layers of gel vehicle of model preparations with. 32