Vol. 3/2004 Nr 1(6) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Podstawowe i stymulowane stężenie insuliny u dziewcząt z hirsutyzmem Basal and stimulated insulin level in hirsute girls Beata Wikiera, Ewa Barg, Renata Wąsikowa Katedra i Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej im. Piastów śląskich we Wrocławiu Adres do korespondencji: dr n. med. Beata Wikiera, Katedra i Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego, ul. Hoene-Wrońskiego 13 c, 50-376 Wrocław, e-mail: wikierab@wp.pl Słowa kluczowe: hirsutyzm, zespół policystycznych jajników, hiperinsulinism Key words: hirsutism, polycystic ovary syndrome, hyperinsulinemia STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Synteza androgenów w jajnikach i nadnerczach młodych kobiet jest stymulowana przez insulinę. Cel pracy. Ocenialiśmy korelację miedzy stężeniem insuliny w surowicy a występowaniem klinicznych i laboratoryjnych cech PCOS. Pacjentki i metoda. Badaniom poddano 57 dziewcząt z hirsutyzmem. Średni wiek w badanej grupie wynosił 15,9 lat. Zaburzenia cyklu menstruacyjnego podawało 78% pacjentek. Hirstutyzm określaliśmy wg skali Ferrimana-Gallweya. Średnia wartość tego parametru wynosiła 13 ± 1,58, średni BMI 22,7. Oznaczenie hormonalne (LH, FSH, testosteron, 17OHP, estradiol) oraz OGGT (po 75 g glukozy) z określeniem poziomu insuliny wykonaliśmy we wczesnej fazie follikularnej. Pacjentki podzieliśmy na 3 grupy. Grupę 1. stanowiło 29 dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania, podwyższonym stężeniem testosteronu i LH/FSH > 2, grupę 2. 15 dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania bez podwyższenia poziomów androgenów. Pozostałe 13 dziewcząt bez zaburzeń miesiączkowania i zmian poziomu hormonów płciowych stanowiło 3. grupę. Wyniki. Wartości LH, LH/FSH, testosteronu i 17OHP były statystycznie wyższe w grupie 1. niż w 3., a poziom insuliny w grupie 1. niż w pozostałych. Stwierdzono dodatnią korelację między poziomem insuliny w OGTT oraz stopniem hirsutyzmu (r = 0,32, p < 0,030) i BMI (r = 0,58, p < 0,001) Wnioski. Wysoki poziom insuliny na czczo przy normoglikemii u części pacjentek z PCOS przemawia za insulinoopornością. Sposób wydzielania insuliny w OGTT wyróżnia pacjentki z PCOS z grupy nadmiernie owłosionych. Hiperinsulinizm może nasilać hirsutyzm przez wpływ na miejscowe czynniki wzrastania w skórze oraz modulację wydzielania, wiązania i przemiany androgenów. Introduction. Insulin stimulates androgens synthesis in ovary and adrenal glands in young women and hyperinsulinemia is a common finding in patients with PCOS. We have found interesting to check if there is a correlation between serum insulin concentration and clinical and laboratory symptoms of PCOS. Vol. 3/2004, Nr 1(6) 9
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):9-15 Patients and methods. Fifty-seven girls with hirsutism aged from 12 to 19 years, mean age 15.9 years were involved into the study. The study was completed in early and middle follicular stage. Menstrual disorders were observed in 78% of them. Hirsutism was estimated with Ferriman-Gallwey scale (mean value 13.0 ± 1.58), mean BMI was 22.7. TSH, T 3, T 4, PRL, estradiol, testosterone, 17OHP, LH, FSH, cortisol and OGTT (75 g glucose) with insulin concentration were estimated in all patients. The patients were divided into three groups: 1. with clinical and laboratory symptoms of PCOS (menstrual disorders, testosterone > 0.65 ng/ml and LH/FSH > 2), n = 29, 2. with menstrual disorders and without elevated androgen level, n = 15, 3. without menstrual disorders and without elevated androgen level, n = 13. Results. LH, LH/FSH, 17 OHP and testosterone were statistically higher in group I comparing to group III, and insulin was statistically higher in group I comparing to the two other groups. There were positive correlations between insulin levels in OGTT, and both hirsutism (r = 0.32, p < 0.03) and BMI (r = 0.58, p < 0.001). Conclusions. Thus we conclude that high fasting insulin with normoglycaemia in some patients with PCOS confirm insulin resistance in this syndrome. Insulin secretion during OGTT is higher in PCOS patients than in other hirsute girls. Insulin might induce hirsutism progression influencing local growth factors in the skin or modulating androgen metabolism. Wstęp Hirsutyzm, czyli wzmożenie owłosienia, stanowi dla wielu młodych kobiet ogromny problem, prowadzący nierzadko do obniżenia poczucia własnej wartości. Objaw ten wykracza poza ramy kosmetyczne. Przeważnie jest, niestety, zwiastunem głębokich zaburzeń w organizmie kobiety. Najczęstszą patologią skojarzoną z hirsutyzmem jest zespół policystycznych jajników (PCOS), czyli nienowotworowe schorzenie jajnika spowodowane zależną od LH hipersekrecją androgenów z komórek tekalnych i rozrostem zrębu [1]. Kliniczną cechą tego zespołu jest brak owulacji spowodowany dysfunkcją dojrzewania pęcherzyka, co prowadzi do policystycznej przebudowy jajnika. PCOS jest przyczyną 75% niepłodności spowodowanych brakiem owulacji [2]. Obraz hormonalny tego zespołu to hiperandrogenizm spowodowany dysregulacją steroidogenezy, zaburzenia pulsacji gonadotropin wskazujące na maskulinizację osi podwzgórze przysadka jajnik oraz hiperinsulinizm z opornością tkanek na działanie insuliny. Insulinooporność w zespole policystycznych jajników (PCOS) nie dotyczy wszystkich tkanek. Wrażliwość jajników na insulinę nie jest upośledzona. Wątrobowa produkcja białek wiążących hormony płciowe (SHBG) zmienia się w odpowiedzi na zmiany poziomów insuliny niezależnie od insulinooporności. Naskórek również pozostaje wrażliwy na insulinę. Insulina jest czynnikiem wzrostu dla komórek naskórka. Jego hiperplazja, najistotniejszy czynnik acanthosis nigricans, jest związana raczej z hiperinsulinemią niż z poziomami androgenów. Zmniejszona wrażliwość na insulinę nie jest prostą konsekwencją wzrostu poziomu androgenów. Jajeczkujące hiperandrogenne kobiety nie wykazują oporności na insulinę [3]. Stwierdzono jednakże wzrost wrażliwości na insulinę w PCOS pod wpływem leczenia zmniejszającego wpływ androgenów [4]. Insulinooporność jest odpowiedzialna za częstsze niż w populacji ogólnej występowanie cukrzycy typu 2 wśród pacjentek z PCOS, szczególnie przy współtowarzyszącej otyłości [5]. Celem pracy była ocena stężenia insuliny w warunkach podstawowych oraz w teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT) w grupie młodych pacjentek z hirsutyzmem. Pacjentki Badaniami objęto 57 dziewcząt w wieku 12-19 lat wyselekcjonowanych spośród osób, które zgłosiły się do poradni endokrynologicznej z powodu nadmiernego owłosienia. Średnia wieku w badanej grupie wynosiła 15,95 lat. Większość pacjentek zgłaszała zaburzenia cyklu miesiączkowego. Najczęściej, bo u 37 dziewcząt (64,9%), występowały cykle dłuższe od 35 dni, tj. oligomenorrhoea. Rzadziej, u 6 osób (10,5%), stwierdzano wtórny brak miesiączki, tj przerwę w miesiączkowaniu trwającą powyżej 6 miesięcy. Za prawidłowe uznano cykle trwające 21-35 dni, z różnicą ich długości do 4 dni. Rozwój płciowy wszystkich badanych nastąpił samoistnie. Wiek menarche mieścił się w przedziale 9-15 rok życia. Ogólny stan zdrowia pacjentek zakwalifikowanych do badań był dobry. W szczególności nie stwierdzano u nich dotychczas schorzeń wątroby, 10
Wikiera B. i inni Podstawowe i stymulowane stężenie insuliny u dziewcząt... dysfunkcji w układzie wewnątrzwydzielniczym ani cech jadłowstrętu psychicznego. Dziewczęta nie przyjmowały żadnych leków hormonalnych ani nie przechodziły zabiegów wymagających przerwania ciągłości powłok brzusznych. Wszystkie dzielił przynajmniej dwuletni okres od wystąpienia pierwszej miesiączki. Badania przeprowadzano we wczesnej i środkowej fazie follikularnej (2-9 dzień cyklu). W badaniu fizykalnym szczególną uwagę zwrócono na ocenę masy i długości ciała, określenie stopnia hirsutyzmu wg skali Ferrimana-Gallweya, obecność trądziku i innych cech androgenizacji. Za nadmierne owłosienie uznano uzyskanie 8 i więcej punktów w podanej skali. Średnia wartość tego parametru w badanej grupie wynosiła 13 ± 1,58 punktów. Średnia wartość indeksu masy ciała (BMI) analizowanych dziewcząt wynosiła 22,7 ± 5,16. BMI 13 pacjentek przekroczyło 25 kg/m 2. Podstawą podziału na grupy były zaburzenia cyklu miesiączkowego oraz obecność hormonalnych cech zespołu policystycznych jajaników (PCOS). Grupę pierwszą stanowiło 29 pacjentek, które miesiączkowały nieregularnie oraz wykazywały podwyższony poziom testosteronu oraz stosunek LH/ FSH > 2. Grupa druga to 15 dziewcząt z nieregularnymi cyklami miesiączkowymi, bez zaburzeń w poziomie androgenów i LH. Do grupy trzeciej włączo- no 13 pacjentek regularnie miesiączkujących, bez zaburzeń hormonalnych. Charakterystykę poszczególnych grup przedstawia tabela I. Tabela I. Charakterystyka kliniczna badanych grup Table I. Clinical phenotype of the examined groups Krew z żyły łokciowej pobierano na czczo w godzinach rannych. Badano morfologię krwi, stężenie białka, elektrolitów, mocznika, kreatyniny, cholesterolu, trójglicerydów, transaminaz, nie stwierdzając odchyleń od normy w wymienionych parametrach. Jednocześnie pobierano próbki krwi do oceny poziomu TSH, tyroksyny, trójjodotyroniny, prolaktyny, estradiolu, testosteronu, 17-hydroksyprogesteronu. Ze względu na pulsacyjne wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową krew do oznaczeń LH i FSH pobierano trzykrotnie w odstępach 30-minutowych. Kortyzol oznaczano czterokrotnie w profilu dobowym, tj. o godz. 6, 12, 18, 24. Poziom glukozy i insuliny we krwi oceniano na czczo oraz w odstępach półgodzinnych przez 120 min. po doustnym podaniu 75 g glukozy. Wykorzystano następujące metody badawcze: immunoluminometryczną dla oznaczenia: FSH, LH, TSH, T 3, T 4 (odczynniki Byk-Sangtec Diagnostica GmbH, Niemcy), radioimmunologiczną dla: kortyzolu (Orion Diagnostica, Finlandia), 17-hydroksyprogesteronu (Medgenix Diagnostix S.A., Belgia), testosteronu (Immunotech, Czechy), immunoenzymatyczną dla estradiolu, insuliny, prolaktyny (Imx Abbot Laboratories, USA). Badanie rozkładów przeprowadzono za pomocą testu zgodności Kołmogorowa-Smirnowa. W dalszej analizie statystycznej posługiwano się testami: HSD Turkeya, t-studenta, Kruskala-Wallisa, Manna-Whitneya oraz określano współczynnik korelacji Pearsona. Wyniki badań Stężenia hormonów określających funkcję tarczycy u wszystkich badanych osób mieściły się w granicach normy. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy badanymi grupami pacjentek. Stężenie Grupa I (n = 29) II (n = 15) III (n = 13) średnia SD średnia SD średnia SD p wiek menarche 12,09 1,25 12,63 1,49 12,38 1,75 0,491 Wiek wystąpienia hirsutyzmu 13,00 1,57 12,85 1,63 13,50 1,62 0,561 Nasilenie owłosienia 14,83 2,99 13,36 3,73 14,92 3,62 0,351 BMI 24,20 6,05 21,06 3,58 21,28 3,60 0,082 Protokół badań prolaktyny u trzech badanych nieznacznie przekraczało górną granicę normy. Wykonano u nich test stymulacji metoklopramidem, uzyskując żywą odpowiedź, co przemawiało za czynnościowym charakterem zaburzenia. Jedną z pacjentek poddano badaniu rezonansem magnetycznym okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, dodatkowo wykluczając przyczynę organiczną hiperprolaktynemii. Dziewcząt nie wykluczono z dalszych badań, ponieważ 11
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):9-15 Ryc. 1. Stężenie LH i FSH w surowicy krwi w badanych grupach Fig. 1. LH and FSH serum level in the examinated groups Ryc. 2. Stężenie testosteronu i 17-hydroksyprogesteronu w surowicy krwi w badanych grupach Fig. 2. Testosterone and 17-hydroksyprogesterone serum level in the examinated groups zaburzenia w układzie dopaminergicznym opisywane są w skojarzeniu z zespołem jajników policystycznych. Poziom prolaktyny nie różnił się w sposób statystycznie istotny w porównywanych grupach pacjentek. Stężenie estradiolu było zbliżone we wszystkich grupach. Badane pacjentki miały zachowany dobowy profil wydzielania kortyzolu bez istotnych różnic między grupami. Rycina 1 ilustruje poziomy gonadotropin, a rycina 2 testosteronu i 17-hydroksyprogesteronu w poszczególnych grupach. Na uwagę zasługuje istotnie wyższa w pierwszej grupie wartość LH (p = 0,003), testosteronu (p < 0,001) i 17-hydroksyprogesteronu (p = 0,008). Analizując test doustnego obciążenia glukozą (OGTT) nie zaobserwowano znamiennej statystycznie różnicy w średnim stężeniu glukozy w surowicy krwi na czczo ani w czasie badania pomiędzy badanymi grupami. We wszystkich najwyższe wartości obserwowano w 30 minucie, po czym następował ich powolny spadek (ryc. 3). U dwóch pacjentek (po jednej z grupy I i II) stwierdzono nieprawidłową nietolerancję glukozy na podstawie kryteriów Europejskiego Stowarzyszenia badań nad cukrzycą. Średni poziom insuliny na czczo oraz w trakcie OGTT przedstawia rycina 4. U 6 badanych podstawowy poziom insuliny przekraczał granice normy (25 μg/ml). Wszystkie należały do pierwszej grupy. Połowa z nich była otyła. W trakcie testu najwyższe wartości insuliny obserwowano w grupie pacjentek z PCOS, najniższe w grupie III. W 30 minucie badania wystąpiła statystycznie istotna różnica pomiędzy grupami I i III (p = 0,007). Podobna sytuacja powtórzyła się w 120 minucie testu (p = 0,11). Pierwsza i druga grupa badanych osiągała najwyższe poziomy insuliny w 30 minucie. U 15 (51,7%) pacjentek z grupy I, Ryc. 3. Stężenie glukozy we krwi w badanych grupach Fig. 3. Blood glucose level in the examinated groups Ryc. 4. Stężenie insuliny w surowicy krwi w badanych grupach Fig. 4. Insulin serum level in the examinated groups 12
Wikiera B. i inni Podstawowe i stymulowane stężenie insuliny u dziewcząt... Dyskusja Ryc. 5. Iloraz sumy stężeń insuliny do glukozy w OGTT w badanych grupach Fig. 5. Sum insulin/sum glucose levels in the examinated groups 5 (33,3%) z grupy II i 3 (23%) z grupy III wartość insuliny po stymulacji przekraczała 90µg/ml. Sumując stężenia insuliny w poszczególnych punktach czasowych testu uzyskano najwyższą wartość (343,7 ± 194,6 μg/ml) w grupie I, różną istotnie (p = 0,011) od grupy III (182,2 ± 106,6 μg/ml). Czułym wskaźnikiem różnic w gospodarce węglowodanowej okazał się stosunek sumy stężeń insuliny do sumy stężeń glukozy (IS/GS) ryc. 5 (p = 0,036). W tabeli II przedstawiono wyniki badań korelacyjnych. Istotne korelacje wystąpiły pomiędzy wartością sumaryczną insuliny a BMI, nasileniem hirsutyzmu, poziomem cholesterolu, glukozy i 17-hydroksyprogesteronu. Tabela II. Wyniki badań korelacyjnych Table II. The correlation results Suma wartości insuliny w OGTT Stopień hirsutyzmu 0,32 0,03 BMI 0,58 < 0,001 Cholesterol 0,27 0,038 LH 0,02 ns FSH 0,02 ns 17-hydroksyprogesteron 0,27 0,038 Testosteron 0,22 ns Kortyzol 0,21 ns Suma stężeń glukozy w OGTT r p 0,40 0,002 Już w 1921 r. opisano skojarzenie cukrzycy typu 2 i hiperandrogenizmu pod nazwą zespołu Achard- Thiers lub cukrzycy brodatych kobiet. Klasycznym fenotypem hiperandrogenizmu i insulinooporności jest acanthosis nigricans. Stwierdzono jego koegzystencję z PCOS [6]. Współistniejąca często w obu tych stanach otyłość jest sama w sobie zaburzeniem, w którym insulinooporności towarzyszy hiperinsulinemia. Wpływ męskich hormonów płciowych na rozwój zaburzeń w tolerancji węglowodanów zauważyli w 1941 r. McCullough i Jonem podczas leczenia metylotestosteronem. Przerwanie terapii powodowało ustąpienie zaburzeń. Podobne ob- serwacje poczyniono przy stosowaniu oksymetolonu [7]. Odkrycie obecności receptorów insulinowych i receptorów dla IGF-1 w komórkach tekalnych i ziarnistych jajników spowodowało zaangażowanie wielu naukowców w prace dotyczące tych zagadnień. Okresowi dojrzewania fizjologicznie towarzyszy zwiększona produkcja insuliny, która zmniejsza się samoistnie w następnych latach. Autorzy prac dotyczących gospodarki węglowodanowej w zespole jajników policystycznych przeważnie nie stwierdzają większych zaburzeń glikemii [6, 8-10]. Zmniejszoną tolerancję węglowodanów notują, jeżeli badane pacjentki mają wyższy BMI [7, 11]. U znakomitej większości pacjentek z analizowanej przez nas grupy również nie stwierdzano hiperglikemii. Istotna korelacja pomiędzy sumarycznym poziomem glukozy a analogicznym stężeniem insuliny w OGTT jest zrozumiała. Nie ma silniejszego od glukozy bodźca stymulującego trzustkę do wy- dzielania insuliny. U 6 badanych z grupy I podstawowy poziom insuliny przekraczał 25 µg/ml. Tylko połowa z nich miała BMI > 25. Przemawia to za stwierdzeniem, że otyłość nie jest jedyną przyczyną hiperinsulinizmu w PCOS. Podobne doniesienia można spotkać w pracach innych autorów [11, 12]. W przeciwieństwie do nich Dale opisuje hiperinsulinizm tylko wśród otyłych pacjentek z tym zespołem [6]. W porównaniu z wynikami badań przeprowadzonych na kobietach w starszej grupie wiekowej, podstawowy poziom insuliny naszych pacjentek był wyższy. Ciekawe wyniki można byłoby uzyskać powtarzając oznaczenia u tych samych osób po upływie kilku lat. Doniesienia potwierdzające wyższe sumaryczne poziomy insuliny w OGTT w zespole policystycznych jajników można znaleźć w pracach niemalże wszystkich autorów zajmujących się tym 13
Praca oryginalna zagadnieniem [9, 13-18] Jedynie wyniki Sharpa są odmienne [19]. Stwierdzenie przez tego autora braku różnic w podstawowym i stymulowanym glukozą poziomie insuliny między pacjentkami z PCOS i grupą kontrolną, wynika prawdopodobnie ze sposobu rekrutacji badanych z wykorzystaniem kryterium ultrasonograficznego, bez uwzględnienia wyników badań hormonalnych. W badanej grupie wystąpiła dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem insuliny a nasileniem owłosienia. Co ciekawsze, hirsutyzm korelował wyłącznie z parametrami pochodnymi insuliny, tj. jej bezwzględnym przyrostem w teście, sumą stężeń oraz stosunkiem sumy poziomów insuliny do glukozy. Nie znaleziono natomiast żadnej istotnej korelacji między stopniem hirsutyzmu a wartościami androgenów czy ich prekursora 17-hydroksyprogesteronu. Spostrzeżenie to może być pośrednim dowodem na istotną rolę hormonu wzrostowego, jakim jest insulina, na kształtowanie mieszków włosowych i wzrost włosów. Działanie takie mogłoby zachodzić przez wpływ bezpośredni, poprzez uogólnioną lub lokalną stymulację produkcji czynników wzrostowych oraz uwrażliwienie mieszków na działanie androgenów. Może też być pomocne w zrozumieniu różnego nasilenia hirsutyzmu, a nawet jego braku, przy analogicznych poziomach androgenów w surowicy krwi. Istnieje wiele sprzecznych doniesień dotyczących korelacji stężeń insuliny i androgenów w surowicy krwi pacjentek z PCOS [6, 15, 20, 21]. Dodatnie korelacja pomiędzy poziomami sumarycznymi insuliny a BMI przemawia za narastaniem wraz ze stopniem otyłości insulinoporności tkanek obwodowych. Obecnie wiadomo, że redukcja masy ciała prowadzi do spadku stężenia insuliny i wzrostu poziomu białek wiążących hormony płciowe. Wnioski Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):9-15 Sposób wydzielania insuliny w OGTT wyróżnia pacjentki z PCOS z grupy nadmiernie owłosionych. Wysoki poziom insuliny na czczo przy normoglikemii u części pacjentek z PCOS przemawia za insulinoopornością. Insulina może wpływać na mieszki włosowe przez zależne od niej lokalne czynniki wzrostowe lub modulację przemian androgenów. Korelacja poziomu insuliny i BMI świadczy o wyższej insulinooporności wśród osób otyłych z PCOS. Wśród pacjentek z hirsutyzmem hiperinsulinizm i otyłość są czynnikami ryzyka rozwoju zespołu jajników policystycznych. Odpowiednie szkolenie dietetyczne, prowadzące do zrozumienia zasad prawidłowego żywienia w młodym wieku, może uchronić trzustkę przed nadmierną stymulacją do wyrzutu insuliny. Wydaje się to najlepszą prewencją wielu chorób, w tym również zespołu policystycznych jajników. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Givens J. R.: Ovarian Disorders. [w:] Clinical Endocrinology. red. Kohler, P. O., A Wiley Medical Publication, John Wiley and Sons, N. Y. 1986, 303. [2] Franks S.: Polycystic ovary syndrome. The New England Journal of Medicine, 1995:333, 853-858. [3] Pasquali R., Casimirri F.: The impact of obesity on hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in premenopausal women. Clinical Endocrinology, 1993:39, 1-16. [4] Butzow T.L. Kettel L.M., Yen S.S.C.: Clomiphene citrate reduces serum insulin-like growth factor I and increases sex hormone-binding globulin levels in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 1995:63, 1200-1203. [5] Ehrman D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L.: Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocrine Reviews, 1995:16, 322-353. [6] Dale P.O., Tanbo T., Vaaler T. et al.: Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovarian syndrome: evidence of two distinct populations. Fertility and Sterility, 1992:58, 487-491. [7] Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E.: Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1980:50, 113-116. [8] Robinson S., Henderson A.D., Gelding S.V. et al.: Dyslipidaemia is associated with insulin resistance in women with polycystic ovaries. Clinical Endocrinology, 1996:44, 277-284. [9] Robinson S., Kiddy D., Gelding S.V. et al.: The relationship of insulin insensitivity to menstrual pattern in women with hyperandrogenism and polycystic ovaries. Clinical Endocrinology, 1993:39, 351-355. [10] Sahin Y., Ayata D., Kelestimur F.: Lack of rsletionship between 17-hydroxyprogesterone response to buserelin testing and hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology, 1997:136, 410-415. 14
Wikiera B. i inni Podstawowe i stymulowane stężenie insuliny u dziewcząt... [11] Buyalos R.P., Geffner M.E., Bersch N. et al.: Insulin and insulin-like growth factor-i responsiveness in polycystic ovarian syndrome. Fertility and Sterility, 1992:57, 796-803. [12] Rittmaster R.S.: Medical treatment of androgen-dependent hirsutism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995:80, 2559-2563. [13] Weber R.F.A., Pache T.D., Jacobs M.L. et al.: The relation between clinical manifestations of polycystic ovary syndrome and beta-cell function. Clinical Endocrinology, 1993:38, 295-300. [14] Norman R.J., Masters S., Hague W.: Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 1996:66, 942-947. [15] Buyalos R.P., Geffner M.W., Watanabe R.M. et al.: The influence of luteinizing hormone and insulin on sex steroids and sex hormone-binding globulin in the polycystic ovarian syndrome. Fertility and Sterility, 1993:60, 626-633. [16] Anttila L., Ding Y., Ruutiainen K. et al.: Clinical features and circulating gonadotropin, insulin, and androgen interactions in women with polycystic ovarian disease. Fertility and Sterility, 1991:55, 1057-1061. [17] Apter D., Butzow G.A., Laughlin G.A. et al.: Metabolic features of polycystic ovary syndrome are found in adolescent girls with hyperandrogenism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995:80, 2966-2973. [18] Filicori M., Flamigni C., Cognigni G. et al.: Increased insulin secretion in patients with multifollicular and polycystic ovaries and its impact on ovulation induction. Fertility and Sterility, 1994:62, 279-285. [19] Sharp P.S., Kiddy D.S., Reed M.J. et al.: Correlation of plasma insulin and insulin-like growth factor-i with indices of androgen transport and metabolism in women with polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology, 1991:35, 253-257. [20] Buyalos R.P., Bradley E.L., Judd H.L. et al.: No acute effect of physiological insulin increase on dehydroepiandrosterone sulfate in women with obesity and/or polycystic ovarian disease. Fertility and Sterility, 1991:56, 1179-1182. [21] Tiitinen A.E., Tenhunen A., Seppala M.T.: Ovarian electrocauterization causes LH-regulated but not insulin-regulated endocrine changes. Clinical Endocrinology, 1993:39, 181-184.