RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2349203 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.11.2009 09768146.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 30.10.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/44 EP 2349203 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/18 (2006.01) A61K 8/03 (2006.01) A61Q 19/08 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja iniekcyjna na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, polioli i lidokainy, sterylizowana cieplnie (30) Pierwszeństwo: 07.11.2008 FR 0857575 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.08.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/31 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.04.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/04 (73) Uprawniony z patentu: ANTEIS S.A., Genève, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2349203 T3 SAMUEL GAVARD MOLLIARD, Bogeve, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dorota Rzążewska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center 00-833 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
18748/13/P-RO/DR EP 2 349 203 Kompozycja iniekcyjna na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, polioli i lidokainy, sterylizowana cieplnie Opis [0001] Wynalazek dotyczy wodnej kompozycji iniekcyjnej, w postaci żelu na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, jednego lub więcej polioli i lidokainy, kompozycja sterylizowana cieplnie ma polepszone właściwości reologiczne lepkosprężystości i długą trwałość w warunkach in vivo, do stosowania dla celów estetycznych lub dla celów leczniczych. [0002] Żele iniekcyjne na bazie kwasu hialuronowego są stosowane od wielu lat dla celów estetycznych do wypełniania lub zastępowania tkanek biologicznych (wypełnianie zmarszczek, konturowanie twarzy, zwiększenie objętości warg etc.), jak również w zabiegu nawadniania skóry przez mezoterapię. [0003] Żele iniekcyjne na bazie kwasu hialuronowego są również stosowane w wielu zastosowaniach leczniczych. Na przykład, - w reumatologii, jako środek zastępczy, czasowe uzupełnienie mazi stawowej, - w urologii/ginekologii, jako środek pozwalający na zwiększenie objętości zwieracza lub cewki moczowej, - w okulistyce, jako środek pomocniczy przy operacjach zaćmy lub leczeniu jaskry, - w farmacji, jako żel do uwalniania substancji czynnych, - w chirurgii, do rekonstrukcji kości, zwiększania objętości strun głosowych lub produkcji tkanek chirurgicznych. [0004] Wiele wysiłków włożono w poprawę trwałości fizykochemicznej żeli na bazie kwasu hialuronowego dla zwiększenia ich trwałości w warunkach in vivo (to znaczy czasu przebywania żelu w miejscu iniekcji), a tym samym przedłużenia skuteczności leczenia. [0005] Zgodnie ze stanem techniki, wydłużenie trwałości żeli na bazie kwasu hialuronowego, a zatem odporności na różne czynniki degradacyjne w warunkach in vivo jest zasadniczo osiągane za pomocą technik sieciowania i/lub szczepienia kwasu hialuronowego. Na przykład, - WO 2005/012364 opisuje żele na bazie polisacharydów, w których kwas hialuronowy usieciowany i szczepiony wykazuje polepszoną trwałość niż produkty nieusieciowane i/lub bez szczepienia. - WO 2004/092222 opisuje żele na bazie polisacharydów, w tym kwas hialuronowy, zawierający co najmniej jeden polisacharyd o niskiej masie cząsteczkowej oraz co najmniej jeden polisacharyd o wysokiej masie cząsteczkowej, żele mające zwiększoną trwałość niż produkty bez mieszaniny mas cząsteczkowych.
- 2 - - WO 2005/085329 opisuje sposób wytwarzania pozwalający na otrzymywanie żeli na bazie usieciowanego kwasu hialuronowego o zwiększonej gęstości, żeli o długiej trwałości w warunkach in vivo. - WO 2000/0046252 ujawnia żele na bazie kwasu hialuronowego o zwiększonej biostabilności mające wysoki poziom usieciowania dzięki metodzie podwójnego usieciowania kwasu hialuronowego. [0006] Poliole należą do rodziny cząsteczek o wzorze chemicznym C x H y O z, które mają co najmniej dwie grupy alkoholowe. Ze względu na dużą zdolność dostosowywania osmolarności, specjalista w tej dziedzinie wie, że może on wprowadzić poliole do wodnego preparatu iniekcyjnego, aby uzyskać kompozycję izoosmolarną. [0007] Lidokaina (lub chlorowodorek lidokainy) jest środkiem miejscowo znieczulającym powszechnie stosowanym w dziedzinie estetyki i medycyny. Ta cząsteczka jest używana od wielu lat zwłaszcza w produktach dla celów estetycznych, jak produkty do wypełniania zmarszczek w celu zmniejszenia bólu w czasie i po wstrzyknięciu (jak w przypadku produktu Zyderm zawierającego kolagen i 0,3% lidokainy). [0008] W stanie techniki opisane są żele na bazie kwasu hialuronowego, które mogą zawierać poliol i/lub lidokainę. Na przykład, - WO 2007/077399 opisuje żele na bazie kwasu hialuronowego i lepkiego alkoholu biokompatybilnego, którego sterylizacja zwiększa lepkość. - WO 2004/032943 opisuje żele na bazie kwasu hialuronowego zawierające środki znieczulające miejscowo, w tym lidokainę. - WO 98/41171 opisuje kompozycję iniekcyjną w postaci żelu na bazie kwasu hialuronowego, mannitolu i lidokainy. - WO 2008/068297 opisuje zastosowanie wszczepu do wstrzykiwania podskórnego lub śródskórnego w formie hydrożelu kwasu hialuronowego. Ujawnia również zastosowanie mannitolu jako przeciwutleniacza. - Europejska ocena nowego wypełniacza z kwasem hialuronowym zawierającego lidokainę, G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, Vol. 7, 6, listopad 2008, strony 298-303, opisuje kompozycję do zastosowań dermatologicznych, zawierającą kwas hialuronowy i lidokainę. [0009] Obecnie stwierdzono, że dodanie poliolu i lidokainy do żelu na bazie kwasu hialuronowego, który jest nieusieciowany lub usieciowany, szczepiony lub nieszczepiony, usieciowany i szczepiony, a następnie sterylizowany na ciepło, pozwala (w odniesieniu do żelu, bez poliolu i bez lidokainy) na: - wyraźną poprawę właściwości reologicznych żelu - polepszenie trwałości żelu przeciwdziałającej trzem głównym typom degradacji żelu na bazie kwasu hialuronowego in vivo (degradacja enzymatyczna przez hialuronidazy, degradacja rodnikami, rozkład termiczny w 37 C)
- 3 - - poprawę stabilności reologicznej żelu w czasie, dzięki czemu okres przydatności produktu może być wydłużony. [0010] Wykazano całkiem nieoczekiwanie, że dodanie jednego lub więcej polioli i lidokainy do żelu na bazie kwasu hialuronowego: - nie zmienia właściwości reologicznych żelu przed sterylizacją cieplną, - znacząco modyfikuje właściwości reologiczne żelu po sterylizacji cieplnej (w odniesieniu do żelu bez poliolu i bez lidokainy). Innymi słowy, przed sterylizacją cieplną, własności lepkosprężyste żelu na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą są identyczne jak żelu na bazie kwasu hialuronowego bez poliolu i bez lidokainy. [0011] Po sterylizacji cieplnej, własności lepkosprężyste żelu na bazie kwasu hialuronowego z lidokainą i poliolem różnią się od żelu na bazie kwasu hialuronowego bez poliolu i bez lidokainy. Żel z poliolem i lidokainą ma większą elastyczność (wyższe G ) i bardziej elastyczny charakter lepkosprężystości (niższe Tanδ) w odniesieniu do żelu bez poliolu i bez lidokainy. [0012] Sterylizacja cieplna głęboko modyfikuje strukturę żelu, a tym samym jego właściwości lepkosprężyste (niższe parametry reologiczne G i G /wzrost parametru Tanδ). Stwierdzono, że obecność poliolu i lidokainy w żelu bazie kwasu hialuronowego znacząco zmienia ewolucję parametrów reologicznych podczas sterylizacji cieplnej (ograniczenie ewolucji parametrów reologicznych: znacznie słabszy spadek G i G /znacznie słabszy wzrost Tanδ). [0013] Przez ograniczenie degradacji żelu na bazie kwasu hialuronowego podczas sterylizacji cieplnej, struktura żelu na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą różni się od uzyskanej w żelu na bazie kwasu hialuronowego bez poliolu i bez lidokainy. Ta struktura ma zwłaszcza wzmocniony charakter elastyczny (lepsza zdolności żelu do zwiększania objętości). [0014] Ta ulepszona odporność na degradację termiczną powoduje zwłaszcza lepszą stabilność żelu w temperaturze pokojowej w czasie. Tak więc, produkt wytworzony według tego wynalazku ma okres trwałości, który może być wydłużony w stosunku do produktu nie zawierającego poliolu i lidokainy. [0015] Zostało również wykazane, że żel na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą ma lepszą odporność na trzy czynniki degradacyjne żelu na bazie kwasu hialuronowego w warunkach in vivo w stosunku do żelu bez poliolu i bez lidokainy: - lepsza odporność na degradację enzymatyczną - lepsza odporność na degradację rodnikową - lepsza odporność na degradację termiczną. [0016] Bardzo znacząca zwłaszcza jest zwiększona odporność na degradację termiczną i rodnikową.
- 4 - [0017] Bez teoretycznego wyjaśnienia efektu poliolu i lidokainy w stosunku do degradacji żelu na bazie kwasu hialuronowego, przyjmuje się, że lidokaina znacznie zwiększa zdolność poliolu do ochrony żelu na bazie kwasu hialuronowego. [0018] Ponadto, jeden lub więcej polioli zawartych w żelu na bazie kwasu hialuronowego może migrować z żelu. [0019] Poza żelem, jeden lub więcej polioli będą mogły przenikać do tkanek i pełnić ważną rolę, na przykład w nawilżeniu tkanek lub także uczestnicząc w mechanizmach komórkowych lub biochemicznych. [0020] Wreszcie, obecność lidokainy w żelu ma duże znaczenie w poprawie komfortu pacjenta podczas i po iniekcji. [0021] Dlatego wodna kompozycja iniekcyjna na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, jednego lub więcej polioli i lidokainy według wynalazku ma następujące zalety dla celów estetycznych lub dla celów leczniczych: - lepsze właściwości reologiczne lepkosprężystości żelu (zwłaszcza lepsza zdolność do tworzenia objętości) dzięki znacznie mniejszej degradacji w wyniku sterylizacji - większa trwałość żelu w warunkach in vivo, a tym samym bardziej długotrwały efekt leczenia dzięki działaniu jednego lub wielu polioli i lidokainy na trzy główne typy degradacji żelu in vivo - poprawa stabilności reologicznej żelu w okresie przydatności do użytku - pozytywne działanie polioli na organizm (na przykład, nawodnienie tkanek) - poprawa komfortu pacjenta przez znieczulające działanie lidokainy w trakcie i po iniekcji. [0022] Wynalazek zapewnia kompozycję iniekcyjną sterylizowaną cieplnie zawierającą żel na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, jeden lub więcej polioli i lidokainę. [0023] Kompozycję ta jest stosowana: - w celach estetycznych do wypełnienia tkanek biologicznych lub do nawilżenia skóry przez mezoterapię - do celów terapeutycznych, na przykład: a) w reumatologii, jako środek zastępczy, czasowe uzupełnienie mazi stawowej, b) w urologii/ginekologii, jako środek pozwalający na zwiększenie objętości zwieracza lub cewki moczowej, c) w okulistyce, jako środek pomocniczy przy operacjach zaćmy lub w leczeniu jaskry, d) w farmacji, jako żel do uwalniania substancji czynnych, e) w chirurgii, do rekonstrukcji kości, zwiększania objętości strun głosowych lub produkcji tkanek chirurgicznych.
- 5 - [0024] Według przykładów wykonania wynalazku, żel na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest nieusieciowany lub usieciowany. [0025] Według przykładów wykonania wynalazku, stężenie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli zawiera się pomiędzy 0,01 mg/ml i 100 mg/ml i masa cząsteczkowa kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli zawiera się pomiędzy 1000 Da i 10x10 6 Da. [0026] Zgodnie ze szczególnym przykładem wykonania wynalazku, sieciowanie zachodzi przez dwu- lub poli-funkcyjne cząsteczki wybierane spośród epoksydów, epihalohydryny i diwinylosulfonu, w kwasie hialuronowym nieusieciowanym lub wcześniej usieciowanym z lub bez jednego lub większej liczby innych polisacharydów pochodzenia naturalnego. [0027] Różne rodzaje żeli na bazie kwasu hialuronowego są znane w tej dziedzinie techniki, i usieciowane i szczepione żele są opisane na przykład w WO 2005/012364. [0028] Zgodnie ze szczególnym przykładem wykonania wynalazku, żel może zawierać także inne biokompatybilne polimery (jak polisacharydy pochodzenia naturalnego) i/lub inne substancje aktywne lub nieaktywne, które mają pozytywny wpływ na organizm lub na żel. [0029] Według cechy wynalazku, żele te zawierają jeden lub więcej polioli wybranych, na przykład, spośród glicerolu, sorbitolu, glikolu propylenowego, ksylitolu, mannitolu, erytrytolu, maltitolu lub laktitolu. [0030] Zgodnie z przykładami wykonania wynalazku, stężenie poliolu w żelu jest zawarte pomiędzy 0,0001 i 500 mg/ml, a zwłaszcza pomiędzy 0,0001 i 100 mg/ml. [0031] Zgodnie z przykładami wykonania wynalazku, stężenie lidokainy w żelu jest zawarte pomiędzy 0,0001 i 500 mg/ml, a zwłaszcza pomiędzy 0,001 i 50 mg/ml. [0032] Zgodnie z przykładami wykonania wynalazku, sterylizacja odbywa się ciepłem suchym lub wilgotnym, korzystnie ciepłem wilgotnym. Specjalista w tej dziedzinie wybierze cykl sterylizacji cieplnej (temperatura i czas trwania cyklu sterylizacji) odpowiedni do sterylizacji produktu. Na przykład, mogą być stosowane kolejne cykle sterylizacji ciepłem wilgotnym: 131 C, 1 min/130 C, 3 min/125 C, 7 min/121 C, 20 min/121 C, 10 min/100 C, 2h. PRZYKŁADY: [0033] Preparaty przygotowane w poniższych przykładach są żelami na bazie usieciowanego hialuronianu sodowego (NaHA) z lub bez poliolu i lidokainy w wodnym buforowanym roztworze o ph=7. [0034] Wytwarzanie żeli usieciowanych przeprowadza się zgodnie z technikami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Hialuronian sodu stosowany do wytwarzania tych żeli ma masę cząsteczkową równą 2,5x10 6 Da. Stosowany środek sieciujący to eter diglicydylowy butanodiolu (BDDE), a określenie poziomu zastosowanego usieciowania to: masa (BDDE)/masa(NaHA suchy). [0035] Wprowadzenie poliolu do żelu przeprowadza się dodając wymaganą ilość poliolu (% wyrażony masą) do żelu i mieszając szpatułką przez 10 minut (do 50 g żelu końcowego).
- 6 - [0036] Wprowadzenie lidokainy do żelu przeprowadza się dodając wymaganą ilość lidokainy (% wyrażony masą) do żelu i mieszając szpatułką przez 10 minut (do 50 g żelu końcowego). [0037] Aby uzyskać dokładnie takie same warunki produkcji dla żeli z i bez poliolami i lidokainą, usieciowany żel bez poliolu i lidokainy również miesza się szpatułką przez 10 minut (do 50 g żelu końcowego). [0038] Przygotowanymi żelami napełnia się szklane strzykawki, a następnie sterylizuje cieplnie (121 C, 10 min). [0039] Reometrem wykorzystywanym do wykonywania charakteryzacji reologicznych jest AR2000 (TA instruments) o geometrii płytki 40 mm, szczelinie 1000 µm i temperaturze analizy wynoszącej 37 C. [0040] Przykład 1: Wykazanie poprzez reologię różnicy w strukturze po sterylizacji cieplnej między żelami na bazie kwasu hialuronowego z lub bez poliolu/lidokainy [0041] Etap A, żel na bazie usieciowanego NaHA (masa molowa NaHA = 2,5x10 6 Da, stężenie NaHA = 22, 5 mg/ml, stopień usieciowania = 9%). Żel jest następnie oczyszczany za pomocą dializy w ciągu 24 godzin (regenerowana celuloza, dopuszczalne oddzielanie: masa molowa = 60 kda). 150g oczyszczonego żelu miesza się przez 10 minut za pomocą szpatułki. [0042] Tak otrzymany żel jest dzielony na trzy części o równej masie (50g). [0043] Etap B, frakcja n 1. Do tej frakcji dodano 1% glicerolu, 1,5% sorbitolu i 0,3% lidokainy. Żel miesza się szpatułką przez 10 minut. [0044] Etap C, frakcja n 2. Do tej frakcji dodano 1% glicerolu i 1,5% sorbitolu. Żel miesza się szpatułką przez 10 minut. [0045] Etap D, frakcja n 3. Dodaje się roztwór NaCl w odpowiednim stężeniu dla uzyskania stężenia kwasu hialuronowego i osmolarności równych żelom B i C. Żel miesza się szpatułką przez 10 minut. [0046] Etapy B, C i D, żele pochodzące z frakcji B, C i D, odpowiednio. [0047] Tak otrzymane żele mają ph zbliżone do 7, 00, osmolarność zbliżoną do 300 mosm/kg i równoważne stężenie kwasu hialuronowego. [0048] Pomiary reologiczne (skanowanie częstotliwości 0,01 do 100 Hz) przeprowadza się dla każdego żelu B, C i D, przed sterylizacją. [0049] Porównanie wartości G (=moduł sprężystości), G (=moduł lepkości) et Tanδ=G /G jest przeprowadzane w 1 Hz. Formulacja G (1 Hz) (Pa) G (1 Hz) (Pa) Tanδ(1 Hz) Żel B (przed sterylizacją) 316 94 0,297 Żel C (przed sterylizacją) 314 93 0,296 Żel D (przed sterylizacją) 318 94 0,296
- 7 - [0050] Nie stwierdza się różnic reologicznych, a zatem różnic strukturalnych pomiędzy trzema żelami B, C i D, przed sterylizacją. [0051] Żelami B, C i D zostają napełnione szklane strzykawki 1 ml następnie sterylizowane w wilgotnym cieple w 121 C przez 10 minut. [0052] Pomiar reologiczny (skanowanie częstotliwości 0,01 do 100 Hz) przeprowadza się dla każdego żelu B, C i D, po sterylizacji. [0053] Porównanie wartości G (=moduł sprężystości), G (=moduł lepkości) i Tanδ=G /G jest przeprowadzane w 1 Hz. Formulacja G (1 Hz) (Pa) G (1 Hz) (Pa) Tanδ(1 Hz) Żel B (po sterylizacji) według wynalazku 128 62 0,484 Żel C (po sterylizacji) 91 47 0,516 Żel D (po sterylizacji) 75 50 0,667 [0054] Zaobserwowano istotne różnice reologiczne, więc istotne różnice strukturalne pomiędzy trzema żelami B, C i D po sterylizacji cieplnej. [0055] Po sterylizacji cieplnej, żel według wynalazku (= żel B) ma sprężystość (G podwyższone) i elastyczność (Tanδ niższe) znacznie wyższe niż żel bez poliolu i bez lidokainy (= żel D). [0056] Obecność polioli i lidokainy pozwoliła znacznie ograniczyć rozkład termiczny żelu na bazie kwasu hialuronowego podczas sterylizacji cieplnej. Formulacja Zmiana G (1 Hz) przed/po sterylizacji Żel B według wynalazku - 59% Żel C - 71% Żel D - 76% [0057] Przykład 2: Wykazanie zwiększonej odporności na degradację enzymatyczną żelu na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą. [0058] Odporność na degradację enzymatyczną żelu B według wynalazku (patrz przykład 1) jest porównywalna z żelem D (patrz przykład 1). [0059] Badanie degradacji przeprowadzono za pomocą reometru AR2000 (TA instruments) o geometrii płytki 40 mm i szczelinie 1000 µm.
- 8 - [0060] Badanie degradacji przeprowadzono przez dodanie roztworu hialuronidazy do badanego żelu, przy homogenizacji za pomocą szpatułki w czasie 1 minuty, poprzez umiejscowienie w temperaturze 37 C i przez nałożenie deformacji 0,3%. Wartość parametru G w 1 Hz jest mierzona w t=5 min i t=40 min. Formulacja G (1 Hz) (Pa) At=5 min Żel B (sterylizowany) według wynalazku G (1 Hz) (Pa) At=40 min ΔG (1 Hz) 115 52-55% Żel D (sterylizowany) 60 24-60% [0061] Stwierdzono, że żel według wynalazku ma ulepszoną odporność na degradację enzymatyczną. [0062] Przykład 3: Wykazanie zwiększonej odporności na degradację rodnikową żelu na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą. [0063] Porównywana jest odporność na degradację rodnikową żelu B według wynalazku (patrz przykład 1), żelu C (patrz przykład 1) i żelu D (patrz przykład 1). [0064] Badanie degradacji przeprowadzono za pomocą reometru AR2000 (TA instruments) o geometrii płytki 40 mm i szczelinie 1000 µm. [0065] Badanie degradacji przeprowadzono przez dodanie utleniacza do badanego żelu, przy homogenizacji za pomocą szpatułki w czasie 1 minuty, poprzez umiejscowienie w temperaturze 37 C i przez nałożenie deformacji 0,3%. Wartość parametru G w 1 Hz jest mierzona w t=5 min i t=40 min. Formulacja G (1 Hz) (Pa) At=5 min Żel B (sterylizowany) według wynalazku G (1 Hz) (Pa) At=40 min ΔG (1 Hz) 122 98-20% Żel C (sterylizowany) 80 38-53% Żel D (sterylizowany) 58 20-66% [0066] Stwierdzono, że żel według wynalazku ma znacznie lepszą odporność na degradację rodnikową. [0067] Przykład 4: Wykazanie zwiększonej odporności na rozkład termiczny żelu na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą.
- 9 - [0068] Porównywana jest odporność na rozkład termiczny żelu B według wynalazku (patrz przykład 1) i żelu D (patrz przykład 1). [0069] Badanie rozkładu termicznego przeprowadza się wprowadzając badany żel do łaźni w temperaturze 80 C na 8 dni i dokonując pomiaru wartości parametru G (1 Hz) w t=0 i w t=8 dni. Formulacja G (1 Hz) (Pa) At=0 Żel B (sterylizowany) według wynalazku G (1 Hz) (Pa) At=8 dni ΔG (1 Hz) 128 66-48% Żel D (sterylizowany) 75 29-61% [0070] Stwierdzono, że żel według wynalazku ma lepszą odporność na rozkład termiczny. [0071] Przykład 5: Wykazanie lepszej stabilności reologicznej w temperaturze pokojowej w czasie dla żelu na bazie kwasu hialuronowego z poliolem i lidokainą. [0072] Żel B według wynalazku (patrz przykład 1) i żel D (patrz przykład D) przechowywano przez 8 miesięcy w temperaturze pokojowej (25 C). [0073] Wartość parametru G (1 Hz) została zmierzona w t=0, t=4 miesiące i t=8 miesięcy. Formulacja Żel B (sterylizowany) według wynalazku G (1 Hz) (Pa) At=0 128 75 G (1 Hz) (Pa) At=4 miesiące 126 68 G (1 Hz) (Pa) At=8 miesięcy 120 66 ΔG (1 Hz) (0-8 miesięcy) - 6% - 12% Żel D (sterylizowany) [0074] Stwierdzono, że żel według wynalazku ma lepszą stabilność reologiczną w temperaturze pokojowej w czasie. Dorota Rzążewska Rzecznik patentowy
- 10 - Zastrzeżenia patentowe 1. Wodna kompozycja iniekcyjna w postaci żelu, stosowana dla celów estetycznych lub dla celów leczniczych, na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, jednego lub więcej polioli i lidokainy, poddawana sterylizacji cieplnej, której efektem jest poprawa właściwości reologicznych lepkosprężystości i poprawa trwałości w warunkach in vivo w porównaniu z żelem bez poliolu i bez lidokainy. 2. Wodna kompozycja iniekcyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że sterylizacja odbywa się wilgotnym ciepłem. 3. Wodna kompozycja iniekcyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest zawarte pomiędzy 0,01 mg/ml i 100 mg/ml, a masa cząsteczkowa kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest zawarta pomiędzy 1000 Da i 10x10 6 Da. 4. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, znamienna tym, że stężenie poliolu jest zawarte pomiędzy 0,0001 i 100 mg/ml. 5. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienna tym, że stężenie lidokainy jest zawarte pomiędzy 0,0001 i 50 mg/ml. 6. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że żel na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest nieusieciowany. 7. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że żel na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest usieciowany. 8. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że żel na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest sieciowany z lub bez jednego lub większej liczby innych polisacharydów pochodzenia naturalnego. 9. Wodna kompozycja iniekcyjna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że żel na bazie kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli jest sieciowany przez dwu- lub poli-funkcyjne cząsteczki wybierane spośród epoksydów, epihalohydryn i diwinylosulfonu. 10. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienna tym, że poliol jest wybierany na przykład spośród glicerolu, sorbitolu, mannitolu, glikolu propylenowego, erytrytolu, ksylitolu, maltitolu i laktitolu. 11. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, stosowana do wypełniania lub wymiany tkanek biologicznych. 12. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, stosowana do wypełniania zmarszczek, konturowania twarzy lub zwiększenia objętości warg. 13. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, stosowana w zabiegu nawilżania skóry przez mezoterapię.
- 11-14. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, stosowana do oddzielania, zamiany lub wypełnienia tkanki biologicznej lub zwiększenia objętości tkanki. 15. Wodna kompozycja iniekcyjna według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 10, stosowana w: - reumatologii, jako środek zastępczy, czasowe uzupełnienie mazi stawowej; - urologii/ginekologii, jako środek pozwalający na zwiększenie objętości zwieracza lub cewki moczowej; - okulistyce, jako środek pomocniczy przy operacjach zaćmy lub leczeniu jaskry; - farmacji, jako żel do uwalniania substancji czynnych; - chirurgii, do rekonstrukcji kości, zwiększania objętości strun głosowych lub produkcji tkanek chirurgicznych. Dorota Rzążewska Rzecznik patentowy