CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO, 200 mg, tabletk powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawera 200 mg rybawryny (Rbavrnum). Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Bladoróżowa, płaska owalna tabletka powlekana (z napsem RIB 200 po jednej strone ROCHE po drugej). 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana, w skojarzenu z nnym produktam lecznczym, jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C. 4.2 Dawkowane sposób podawana Terapę pownen rozpocząć nadzorować wyłączne lekarz mający dośwadczene w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C. W czase stosowana produktu lecznczego z nnym produktam lecznczym w terap wrusowego zapalena wątroby typu C należy zapoznać sę z nformacjam zawartym w ChPL tych produktów lecznczych. Sposób podawana Tabletk powlekane produktu należy podawać doustne w trakce posłku, w dwóch dawkach podzelonych (rano weczorem). Ze względu na to, że rybawryna może dzałać teratogenne, ne należy tabletek łamać an kruszyć. Dawkowane Dawkę produktu lecznczego ustala sę na podstawe masy cała pacjenta, genotypu wrusa HCV oraz produktu lecznczego, który stosuje sę w skojarzenu z produktem (patrz tabela 1). Tabletk produktu lecznczego należy podawać doustne, codzenne, w dwóch podzelonych dawkach (rano weczorem) z posłkem. 1

Tabela 1. Zalecena dotyczące dawkowana produktu lecznczego w skojarzenu z nnym produktam lecznczym Produkt lecznczy stosowany w leczenu skojarzonym Lek o bezpośrednm dzałanu przecwwrusowym PegIFN alfa-2a z lekam o bezpośrednm dzałanu przecwwrusowym PegIFN alfa 2a bez leków o bezpośrednm dzałanu przecwwrusowym IFN alfa 2a bez leków o bezpośrednm dzałanu przecwwrusowym PegIFN alfa 2b z lekam o bezpośrednm dzałanu przecwwrusowym lub bez nch Dawka dobowa Lczba tabletek 200 mg lub 400 mg <75 kg = 1000 mg 5 200 mg (2 tabletk rano 3 weczorem) 75 kg = 1200 mg 6 200 mg (3 tabletk rano 3 weczorem) <75 kg=1000 mg 5 200 mg (2 tabletk rano 3 weczorem) 75 kg = 1200 mg 6 200 mg (3 tabletk rano 3 weczorem) Genotyp 2/3, pacjenc leczen po raz perwszy Genotyp 2/3/4, pacjenc z współzakażenem HIV 800 mg 4 200 mg (2 tabletk rano 2 weczorem) lub 2 400 mg (1 tabletka rano 1 weczorem) Genotyp 1/4 Genotyp 2/3, pacjenc ponowne leczen Genotyp 1, pacjenc z współzakażenem HIV <75 kg = 1000 mg 5 200 mg (2 tabletk rano 3 weczorem) 75 kg = 1200 mg 6 200 mg (3 tabletk rano 3 weczorem) <75kg=1000 mg 5 200 mg (2 tabletk rano 3 weczorem) 75 kg = 1200 mg 6 200 mg (3 tabletk rano 3 weczorem) <65 kg = 800 mg 4 200 mg (2 tabletk rano 2 weczorem) lub 2 400mg (1 tabletka rano 1 weczorem) 65-80 kg = 1000 mg 5 200 mg (2 tabletk rano 3 weczorem) 81-105 kg = 1200 mg 6 200 mg (3 tabletk rano 3 weczorem) >105 kg = 1400 mg 7 200 mg (3 tabletk rano 4 weczorem) Długość leczena Długość leczena zależy od produktu lecznczego stosowanego w skojarzenu z produktem lecznczym oraz może zależeć od klku czynnków zależnych od pacjenta lub od wrusa, w tym od genotypu, występującego jednocześne zakażena, wcześnej stosowanego leczena, odpowedz na leczene. Należy zapoznać sę z ChPL produktów stosowanych w skojarzenu z produktem lecznczym. Modyfkowane dawk leku z powodu dzałań nepożądanych Modyfkacja dawk produktu zależy od produktów lecznczych stosowanych w leczenu skojarzonym. Jeśl u pacjenta wystąp cężke dzałane nepożądane zwązane z rybawryną, dawkę rybawryny należy zmnejszyć, albo jeśl to wskazane przerwać leczene aż do czasu ustąpena lub zmnejszena sę naslena tego dzałana nepożądanego. W Tabel 2 zameszczono wskazówk 2

dotyczące modyfkacj dawk lub zaprzestana terap, borąc pod uwagę stężene hemoglobny oraz stan serca u pacjenta. Tabela 2. Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana u pacjentów z nedokrwstoścą wywołaną leczenem Zmnejszene dawk produktu Odstawene produktu Parametry laboratoryjne do [1] lub [2], jeśl, jeśl stężene hemoglobny u <10 g/dl <8,5 g/dl pacjenta bez choroby serca stężene hemoglobny u zmnejszy sę o 2 g/dl w dowolnym wynese <12 g/dl pommo 4- pacjenta ze stablną chorobą 4-tygodnowym okrese leczena tygodnowego leczena serca (stałe zmnejszene dawk) zmnejszoną dawką [1] U pacjentów otrzymujących dawkę 1000 mg (<75 kg) lub 1200 mg (>75 kg), dawkę produktu należy zmnejszyć do 600 mg/dobę (podawane 1 tabletk 200 mg rano 2 tabletek 200 mg lub 1 tabletk 400 mg weczorem). Jeśl zaburzene ustąp, należy podawać w dawce 600 mg/dobę, a dalsze zwększane dawk do 800 mg/dobę zależy od decyzj lekarza prowadzącego leczene. Ne zaleca sę jednak powrotu do wększych dawek. [2] U pacjentów otrzymujących dawkę 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) lub 1400 mg (>105 kg), najperw należy zmnejszyć dawkę o 200 mg/dobę (z wyjątkem pacjentów otrzymujących 1400 mg, u których dawkę należy zmnejszyć o 400 mg/dobę). W raze konecznośc należy po raz drug zmnejszyć dawkę o 200 mg/dobę. Pacjenc, u których dawkę produktu zmnejszono do 600 mg/dobę otrzymują 1 tabletkę 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem. Przed rozpoczęcem leczena należy zapoznać sę z ChPL pegnterferonu alfa lub nterferonu alfa, aby uzyskać nformacje odnośne zmany dawk (lub) przerwana leczena, jeśl wystąpą poważne dzałana nepożądane zwązane z tym produktam lecznczym. Szczególne grupy pacjentów Stosowane u pacjentów z zaburzenam czynnośc nerek. Zalecane dawkowane rybawryny (dostosowane do masy cała z uwzględnenem grancznej masy cała 75 kg) powoduje zwększene stężena rybawryny w osoczu u pacjentów z zaburzenam czynnośc nerek. Całkowtą dawkę dobową produktu należy zmnejszyć u pacjentów z klrensem kreatynny mnejszym nż lub równym 50 ml/mn, jak to przedstawono w tabel 3 (patrz równeż punkt 5.2). Tabela 3. Modyfkacja dawk w zaburzenach czynnośc nerek Klrens kreatynny Dawka produktu (dobowa) Od 30 do 50 ml/mn stosowane dawek 200 mg 400 mg na przeman co drug dzeń Mnejszy nż 30 ml/mn 200 mg/dobę Hemodalza 200 mg/dobę Leczene należy rozpoczynać (lub kontynuować, jeśl zaburzena czynnośc nerek pojawą sę w czase terap) ze szczególną ostrożnoścą oraz wnklwym montorowanem stężena hemoglobny. W czase całego okresu leczena może być koneczne podejmowane odpowednch dzałań korygujących (patrz punkt 4.4). Jeśl wystąpą cężke dzałana nepożądane lub zaburzena parametrów laboratoryjnych, produkt należy odstawć do czasu ustąpena lub zmnejszena naslena dzałań nepożądanych. Jeśl objawy netolerancj utrzymują sę po ponownym rozpoczęcu stosowana produktu, terapę należy przerwać. Dane na temat stosowana u dzec młodzeży z zaburzenam czynnośc nerek ne są dostępne. Pacjenc z newydolnoścą wątroby. Czynność wątroby ne wpływa na farmakoknetykę rybawryny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z newydolnoścą wątroby ne ma zatem konecznośc modyfkacj dawk produktu. 3

Pacjenc w weku powyżej 65 lat. Ne zaobserwowano stotnych zależnośc mędzy wekem pacjentów a farmakoknetyką rybawryny. Przed rozpoczęcem leczena produktem koneczne jest jednak zbadane czynnośc nerek, podobne jak u pacjentów młodszych. Pacjenc w weku ponżej 18 lat. Ne zaleca sę stosowana produktu u dzec młodzeży (<18 lat) z uwag na newystarczające dane dotyczące bezpeczeństwa stosowana skutecznośc w terap skojarzonej z nnym produktam lecznczym stosowanym w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C. U dzec młodzeży (w weku 6-18 lat) dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa stosowana skutecznośc w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a. Decyzję o zastosowanu produktu u dzec należy w każdym przypadku podjąć po ocene stosunku korzyśc leczena do jego ryzyka (patrz punkt 4.4). 4.3 Przecwwskazana Produkt jest przecwskazany w następujących sytuacjach: - nadwrażlwość na rybawrynę lub na którąkolwek substancję pomocnczą wymenoną w punkce 6.1; - okres cąży (patrz punkt 4.4); ne należy rozpoczynać stosowana produktu u kobet przed uzyskanem negatywnego wynku próby cążowej; - okres karmena persą (patrz punkt 4.6); - rozpoznana w przeszłośc cężka choroba serca, w tym nestablna lub nedostateczne kontrolowana choroba serca występująca w okrese 6 mesęcy poprzedzających leczene; - hemoglobnopate (np. talasema, nedokrwstość serpowatokrwnkowa). Przed rozpoczęcem leczena należy zapoznać sę równeż z przecwwskazanam zameszczonym w ChPL produktów lecznczych stosowanych w skojarzenu z produktem. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Ne należy stosować produktu lecznczego w monoterap. Leczene skojarzone rybawryną (peg)nterferonem alfa. Z leczenem skojarzonym rybawryną oraz (peg)nterferonem alfa zwązanych jest klka cężkch dzałań nepożądanych, w tym: - cężke zaburzena psychczne zaburzena ośrodkowego układu nerwowego (take jak depresja, myśl samobójcze, próby samobójcze, zachowana agresywne) - cężke zaburzena wzroku - zaburzena zębów okołozębowe - zahamowane wzrostu u dzec młodzeży, u nektórych pacjentów neodrwacalne. Przed rozpoczęcem leczena należy zapoznać sę z ChPL stosowanego (peg)nterferonu alfa w celu uzyskana szczegółowych zaleceń dotyczących montorowana postępowana w przypadku pojawena sę dzałań nepożądanych. Ryzyko dzałana teratogennego. patrz punkt 4.6. Przed rozpoczęcem leczena należy dokładne ponformować pacjenta o teratogennym dzałanu rybawryny, o konecznośc stałego stosowana skutecznej antykoncepcj, o możlwośc nezadzałana metod antykoncepcyjnych potencjalnym zagrożenu dla cąży, jeśl rozpoczne sę ona w trakce leczena rybawryną. Laboratoryjne metody kontrolowana cąży patrz Badana laboratoryjne. Rakotwórczość. Rybawryna dzałała mutagenne w nektórych testach genotoksycznośc n vvo n vtro. Ne można wykluczyć dzałana rakotwórczego rybawryny (patrz punkt 5.3). Hemolza układ sercowo-naczynowy. Zmnejszene stężena hemoglobny do <10 g/dl obserwowano u mnej nż 15% pacjentów leczonych przez 48 tygodn produktem w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a. W przypadku terap skojarzonej z nterferonem 4

alfa-2a odsetek ten sęgał 19%, a gdy produkt w dawce 800 mg był podawany w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a przez 24 tygodne - 3% pacjentów. Ryzyko rozwoju nedokrwstośc jest wyższe u kobet. Mmo że rybawryna ne dzała bezpośredno na układ sercowonaczynowy, nedokrwstość występująca podczas leczena produktem może powodować pogorszene czynnośc serca (lub) naslene objawów choroby weńcowej. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowana produktu u pacjentów z chorobam serca w wywadze. Koneczna jest ocena czynnośc serca przed rozpoczęcem terap montorowane stanu klncznego w jej trakce. W raze jakchkolwek objawów pogorszena należy przerwać leczene (patrz punkt 4.2). Ścsłe montorowane jest koneczne także u chorych z zastonową newydolnoścą serca w wywadze, po przebytym zawale męśna sercowego (lub) z zaburzenam rytmu pracy serca obecne lub w przeszłośc. U pacjentów z uprzedno rozpoznanym zaburzenam czynnośc serca zaleca sę badane elektrokardografczne przed rozpoczęcem w trakce leczena. Zaburzena rytmu serca (główne nadkomorowe) zazwyczaj reagują na standardowe leczene, mogą jednak powodować koneczność przerwana terap. Jak podawano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu rybawryny pegnterferonu jednocześne z azatopryną. Te objawy melotoksycznośc ustępowały w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu przecwwrusowego leczena przecw HCV stosowanego jednocześne z azatopryną ne nawracały po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Zastosowane produktu w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem uprzednej terap, ne było wystarczająco zbadane w przypadku pacjentów, którzy przerwal uprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych dotyczących układu krwotwórczego. Lekarze rozważający leczene w tej grupe pacjentów pownn rozważyć ryzyko korzyśc ponownego leczena. Ostra nadwrażlwość. W raze wystąpena ostrych reakcj nadwrażlwośc (np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, reakcja anaflaktyczna) należy natychmast odstawć produkt zastosować odpowedne leczene. Przemjająca wysypka ne powoduje konecznośc odstawena leku. Czynność wątroby. W raze wystąpena objawów newyrównanej newydolnośc wątroby w trakce terap skojarzonej produktem z nnym produktam lecznczym należy przerwać leczene. Leczene należy przerwać w raze klnczne znaczącego wzrostu aktywnośc AlAT, postępującego mmo zmnejszena dawk lub wraz ze zwększanem sę stężena blrubny bezpośrednej. Zaburzena czynnośc nerek. U pacjentów z zaburzenam czynnośc nerek dochodz do zmany farmakoknetyk rybawryny, w wynku zmnejszena sę klrensu kreatynny. W zwązku z tym przed rozpoczęcem leczena produktem zaleca sę u wszystkch pacjentów zbadane czynnośc nerek, przede wszystkm ocenę klrensu kreatynny. Podczas stosowana leku u pacjentów obserwowano stotne zwększene stężena rybawryny w osoczu krw, jeśl stężene kreatynny w surowcy wynosło >2 mg/dl lub klrens kreatynny wynosł <50 ml/mn. Dlatego u tych pacjentów należy modyfkować dawkę produktu (patrz punkt 4.2 5.2). Przez cały okres leczena należy ścśle montorować stężene hemoglobny, w raze konecznośc podejmując odpowedne dzałana korygujące (patrz punkt 4.2). Przeszczepane narządów. Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu z pegnterferonem alfa-2a u pacjentów z przeszczeponą wątrobą lub nnym narządam. Podczas leczena pegnterferonem alfa-2a w monoterap lub w skojarzenu z produktem notowano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Równoczesne zakażena HIV HCV. Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne w leczenu zakażena HCV, a zwłaszcza z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc każdego produktu ewentualną możlwoścą nakładana sę toksycznośc rybawryny nnych produktów lecznczych. 5

W badanu NR 15961 u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z rybawryną lub bez, częstość zapalena trzustk (lub) kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). Pacjenc z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C oraz zakażenem HIV poddan terap HAART (ang. Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) mogą być narażen na zwększone ryzyko poważnych dzałań nepożądanych (np.: kwasca mleczanowa, neuropata obwodowa, zapalene trzustk). U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby poddawanych terap HAART może wystąpć równeż zwększone ryzyko dekompensacj czynnośc wątroby możlwość zgonu podczas leczena skojarzonego nterferonam produktem. Zmenne początkowe u pacjentów z marskoścą wątroby współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby, obejmują: zwększene stężena blrubny, zmnejszene stężena hemoglobny, zwększene aktywnośc fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podając dodatkowo pegnterferon alfa-2a pacjentom poddawanym terap HAART (patrz punkt 4.5). Ne zaleca sę równoczesnego stosowana rybawryny z zydowudyną z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy podczas leczena prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzujących wątroby; np. w skal Chlda-Pugha 7 punktów lub węcej). Na ocenę w skal Chlda-Pugha mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (zwększone stężene blrubny pośrednej, zmnejszene stężena albumn), a nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Jeśl u pacjenta nastąp dekompensacja czynnośc wątroby, leczene produktem w skojarzenu z nnym produktam lecznczym należy natychmast przerwać. Jednoczesne stosowane produktu dydanozyny ne jest zalecane ze względu na ryzyko toksycznośc mtochondralnej (patrz punkt 4.5) Należy równeż unkać jednoczesnego stosowana produktu ze stawudyną, aby ogranczyć ryzyko nakładana sę objawów toksycznośc mtochondralnej. Badana laboratoryjne. Przed rozpoczęcem leczena u każdego pacjenta należy wykonać standardowy zestaw badań hematologcznych bochemcznych (morfologę krw z rozmazem lczbą płytek, stężene elektroltów, glukozy, stężene kreatynny w surowcy, próby wątrobowe, stężene kwasu moczowego). Można rozpocząć terapę produktem jeśl wynk badań laboratoryjnych są następujące: stężene hemoglobny 12 g/dl (u kobet); 13 g/dl (u mężczyzn). Dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa stosowana u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV HCV, gdy lczba lmfocytów CD4 jest mnejsza nż 200 komórek/µl. Dlatego podczas leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4 należy zachować ostrożność. Badana laboratoryjne należy powtórzyć po 2 4 tygodnach leczena, a następne wykonywać je okresowo, zgodne z praktyką klnczną. Kobety w weku rozrodczym przez cały okres leczena 4 mesące po jego zakończenu pownny rutynowo raz w mesącu wykonywać standardową próbę cążową. Partnerk leczonych mężczyzn pownny rutynowo raz w mesącu wykonywać standardową próbę cążową przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. 6

W czase leczena produktem może zwększyć sę stężene kwasu moczowego w wynku hemolzy. Z tego względu należy uważne obserwować pacjentów zagrożonych rozwojem dny moczanowej. 4.5 Interakcje z nnym lekam nne rodzaje nterakcj Badana nad nterakcjam dotyczyły stosowana rybawryny w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a, nterferonem alfa-2b lekam zobojętnającym sok żołądkowy. W terap skojarzonej z nterferonem alfa-2b lub pegnterferonem alfa-2a uzyskwano podobne stężena rybawryny, jak w przypadku podawana samej rybawryny. Ze względu na dług okres półtrwana rybawryny ryzyko nterakcj występuje jeszcze przez 2 mesące po zakończenu leczena produktem (5 okresów półtrwana rybawryny). Rezultaty badań n vtro z wykorzystanem preparatów mkrosomalnych z ludzkej szczurzej wątroby dowodzą, że zoenzymy cytochromu P450 ne borą udzału w metabolzme rybawryny. Rybawryna ne hamuje zoenzymów cytochromu P450. W badanach nad toksycznoścą ne uzyskano dowodów, że rybawryna ndukuje enzymy wątrobowe. Śwadczy to o mnmalnym ryzyku nterakcj na pozome cytochromu P450. Lek zobojętnające. Bodostępność rybawryny w dawce 600 mg była zmnejszona podczas jednoczesnego podawana z lekam zobojętnającym zawerającym magnez, gln metykon wartość AUC tf zmnejszyła sę o 14%. Możlwe, że w badanu tym zmnejszene bodostępnośc było wynkem opóźnena pasażu rybawryny lub zmenonego ph. Interakcja ta ne jest uważana za klnczne znaczącą. Analog nukleozydów. W badanach n vtro rybawryna hamowała fosforylację zydowudyny stawudyny. Klnczne znaczene tego odkryca ne jest znane. Nemnej jednak wskazuje ono na prawdopodobeństwo, że stosowane produktu równocześne z zydowudyną lub stawudyną może prowadzć do zwększonej wrem u pacjentów z HIV. Z tego względu zaleca sę ścsłe montorowane stężena RNA HIV w surowcy u chorych leczonych produktem jednocześne z którymkolwek z wymenonych leków. W raze wzrostu stężena RNA HIV, należy rozważyć celowość dalszego podawana produktu wraz z nhbtoram odwrotnej transkryptazy. Dydanozyna (ddi). Jednoczesne stosowane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Narażene na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny) zwększa sę n vtro podczas jednoczesnego podawana rybawryny. Podczas jednoczesnego stosowana rybawryny zgłaszano śmertelne przypadk newydolnośc wątroby, jak równeż występowane neuropat obwodowej, zapalena trzustk oraz objawowej kwascy mleczanowej. Azatopryna. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6-metylotonozyny (6-MTIMP), co wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana produktu pegnterferonu alfa-2a jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdy korzyśc z podawana produktu jednocześne z azatopryną uzasadnają ryzyko, podczas jednoczesnego stosowana azatporyny zaleca sę ścsłą kontrolę parametrów hematologcznych, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, powodujące koneczność zakończena leczena tym lekam (patrz punkt 4.4). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV przeprowadzono trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne, mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforylacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny). Ne stwerdzono wdocznych oznak nterakcj z nnym lekam. Jednak z powodu dużej zmennośc przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) ne wydaje sę wpływać na narażene na rybawrynę znajdującą sę w osoczu. 7

Podczas leczena zakażena HIV w schemace zawerającym zydowudynę notowano naslene nedokrwstośc z powodu zastosowana rybawryny, jednak ne wyjaśnono mechanzmu powstawana tego zaburzena. Ne zaleca sę równoczesnego stosowana rybawryny z zydowudyną z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Należy wząć pod uwagę możlwość zastąpena zydowudyny w skojarzonym schemace ART, jeśl tak został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów, u których w przeszłośc występowała nedokrwstość spowodowana zydowudyną. 4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Dane przedklnczne. U wszystkch gatunków zwerząt, u których prowadzono odpowedne badana, obserwowano znaczne dzałana teratogenne (lub) embrotoksyczne rybawryny podawanej w dawkach znaczne mnejszych nż zalecane u ludz. Odnotowano przypadk wad rozwojowych czaszk, podnebena, oczu, żuchwy, kończyn, układu kostnego przewodu pokarmowego. Występowane naslene dzałań teratogennych zwększało sę wraz z dawką leku. Stosowane rybawryny zwązane było ze zmnejszoną przeżywalnoścą płodów potomstwa badanych zwerząt. Pacjentk. Produktu ne należy stosować u kobet w cąży (patrz punkt 4.3 4.4). Należy zachować szczególną ostrożność, aby pacjentka unknęła cąży. Ne rozpoczynać leczena przed uzyskanem ujemnego wynku próby cążowej, przeprowadzonej tuż przed planowanym rozpoczęcem terap produktem. Każda metoda antykoncepcj może zaweść, z tego względu jest szczególne ważne, by kobety w weku rozrodczym leczone produktem stosowały skuteczną metodę antykoncepcj przez cały okres leczena 4 mesące po jego zakończenu. Przez cały ten okres należy także co mesąc wykonywać rutynowe testy cążowe. Jeśl mmo to w czase leczena lub w cągu 4 mesęcy po jego zakończenu pacjentka zajdze w cążę, lekarz ma obowązek ponformować pacjentkę o znaczącym ryzyku dzałana teratogennego rybawryny na płód. Pacjenc ch partnerk. W celu unknęca cąży u partnerek pacjentów leczonych produktem, nezbędne jest zachowane szczególnej ostrożnośc. Rybawryna kumuluje sę wewnątrz komórek usuwana jest z organzmu bardzo wolno. W badanach na zwerzętach stwerdzono, że rybawryna powoduje zmany w plemnkach nawet po podanu w dawkach mnejszych od dawk klncznej. Ne wadomo, czy to właśne rybawryna zmagazynowana w plemnkach dzała teratogenne w zapłodnonych komórkach jajowych. Lekarz mus ponformować pacjenta leczonego produktem oraz jego partnerkę w weku rozrodczym o konecznośc stosowana przez jedno z nch skutecznej metody antykoncepcj przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Koneczne jest uzyskane ujemnego wynku próby cążowej u kobety przed rozpoczęcem leczena jej partnera rybawryną. Jeśl kobeta jest w cąży, nezbędne jest ponformowane jej leczonego partnera o konecznośc stosowana prezerwatywy w celu unknęca wprowadzena rybawryny do organzmu partnerk. Karmene persą. Ne wadomo, czy rybawryna przenka do mleka u ludz. Ze względu na ryzyko dzałań nepożądanych u nemowląt karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu Produkt ne wpływa na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana urządzeń mechancznych lub jego wpływ jest neznaczący. Jednakże wpływ tak może wystąpć, jeśl produkt stosuje sę w skojarzenu z pegnterferonem alfa lub nterferonem alfa, lub z nnym produktam lecznczym. Należy zapoznać sę także z ChPL produktów lecznczych stosowanych w skojarzenu z produktem. 4.8 Dzałana nepożądane Istotną kwestą dotyczącą bezpeczeństwa stosowana rybawryny jest nedokrwstość hemoltyczna, występująca w cągu perwszych tygodn terap. Nedokrwstość hemoltyczna zwązana z leczenem rybawryną może powodować pogorszene czynnośc serca (lub) naslene występującej wcześnej 8

choroby serca. U nektórych pacjentów obserwowano także zwększene stężena kwasu moczowego oraz blrubny pośrednej zwązane z hemolzą (patrz ponżej oraz punkt 4.4). Opsane w tym punkce dzałana nepożądane były zgłaszane w czase badań klncznych (lub) w raportach spontancznych przede wszystkm wtedy, gdy produkt stosowano w połączenu z nterferonem alfa-2a lub pegnterferonem alfa-2a. Dzałana nepożądane notowane u pacjentów otrzymujących produkt w skojarzenu z nterferonem alfa-2a są take same jak zgłaszane podczas leczena produktem pegnterferonem alfa-2a. Częstość dzałań nepożądanych przedstawono według zmnejszającego sę stopna cężkośc. Należy zapoznać sę z ChPL produktów lecznczych stosowanych w skojarzenu z produktem w celu uzyskana nformacj na temat dodatkowych dzałań nepożądanych zwązanych z tym produktam. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane, występujące podczas leczena skojarzonego produktem pegnterferonem alfa-2a w dawce 180 µg mały naslene małe do średnego. Wększość z nch udawało sę opanować bez konecznośc przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na uprzedne leczene Profl bezpeczeństwa stosowana produktu w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene był zasadnczo podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. Trwające 48 lub 72 tygodn badane klnczne, przeprowadzono z udzałem pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene pegylowanym nterferonem alfa-2b z rybawryną. Przerwano leczene z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc stwerdzanych w badanach dagnostycznych w czase stosowana pegnterferonu alfa-2a produktu odpowedno u 6% 7%pacjentów leczonych przez 48 tygodn oraz u 12% 13% pacjentów leczonych 72 tygodne. Podobne, u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą, częścej przerywano stosowane pegnterferonu alfa-2a produktu podczas leczena trwającego 72 tygodne (13% 15%) nż podczas leczena trwającego 48 tygodn (6% 6%). Do badana tego ne rekrutowano pacjentów, którzy przerwal uprzedną terapę pegylowanym nterferonem alfa-2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy. W nnym badanu klncznym, pacjenc z nepowodzenem po uprzednej terap, z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishaka od 3 do 6) początkową lczbą płytek wynoszącą 50 000/mm 3, byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc stwerdzane w badanach dagnostycznych dotyczące układu krwotwórczego podczas perwszych 20 tygodn badana, obejmowały nedokrwstość (u 26% pacjentów stężene hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (u 30% ANC <750/mm 3 ), małopłytkowość (u 13% lczba płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C zespół nabytego nedoboru odpornośc U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV profl klnczny dzałań nepożądanych pegnterferonu alfa-2a stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone produktem pegnterferonem alfa-2a zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1% do 2%: zwększene stężena kwasu mlekowego (kwasca mleczanowa), grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen wargowej, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene pegnterferonem alfa-2a było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4 w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4. Zmnejszene to było 9

przemjające ustępowało po zmnejszenu dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane pegnterferonu alfa-2a ne mało ujemnego wpływu na wartośc kontrolne wrem HIV podczas leczena lub w okrese obserwacj po jego zakończenu. Dostępne są ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa stosowana u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ <200 µl (patrz ChPL pegnterferonu alfa-2a). Tabela 4 przedstawa dzałana nepożądane notowane u pacjentów, którzy otrzymywal produkt lecznczy główne w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a. Tabela 4. Dzałana nepożądane występujące główne podczas leczena skojarzonego produktem pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena metabolzmu odżywena Zaburzena psychczne Bardzo często 1/10 nedokrwstość, neutropena anoreksja depresja, bezsenność Często 1/100 do <1/10 zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka małopłytkowość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nepokój, agresja nerwowość, zmnejszene popędu płcowego Nezbyt często 1/1000 do <1/100 zakażene dolnych dróg oddechowy ch, zapalene płuc, zakażene dróg moczowych, zakażene skóry sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca Zaburzena endokrynologczne odwodnene myśl samobójcze, omamy, gnew Rzadko 1/10 000 do <1/1000 zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów samobójstwa, zaburzena psychotyczne Bardzo rzadko <1/10 000 nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa Częstość neznana* wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, zespół Vogta- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 10

Tabela 4. Dzałana nepożądane występujące główne podczas leczena skojarzonego produktem pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe Bardzo często 1/10 ból głowy, zawroty, zaburzena koncentracj Często 1/100 do <1/10 zaburzena pamęc, omdlena, osłabene, mgrena, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżena, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność zaburzena ostrośc wzroku, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu, szumy uszne tachykarda, kołatana serca, obrzęk obwodowe nagłe zaczerwenena, nedocśnene Nezbyt często 1/1000 do <1/100 neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu nadcśnene Rzadko 1/10 000 do <1/1000 śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, dławca, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza krwotok mózgowy, zapalene naczyń Bardzo rzadko <1/10 000 Nedokrwen e mózgu Częstość neznana* utrata wzroku cężke rozwarstwene satkówk 11

Tabela 4. Dzałana nepożądane występujące główne podczas leczena skojarzonego produktem pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej Bardzo często 1/10 duszność, kaszel begunka, nudnośc, ból brzucha łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry Często 1/100 do <1/10 duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosa gardła, przekrwene zatok, przekrwene błony śluzowej nosa, neżyt nosa, ból gardła wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca, zaparca, suchość błon śluzowych jamy ustnej wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty Nezbyt często 1/1000 do <1/100 śwszczący oddech krwawena z przewodu pokarmowego, zapalene czerwen warg, zapalene dząseł zaburzena czynnośc wątroby Rzadko 1/10 000 do <1/1000 śródmąższo we zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby Bardzo rzadko <1/10 000 martwca toksycznorozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk naczynoruchowy, rumeń welopostacowy Częstość neznana* Nedokrwen ne zapalene jelt, wrzodzejące zapalene jelt, pgmentacja języka 12

Tabela 4. Dzałana nepożądane występujące główne podczas leczena skojarzonego produktem pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zaburzena męśnowoszkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Badana dagnostyczne Urazy zatruca Bardzo często 1/10 bóle męśn, bóle stawów gorączka, dreszcze, ból, osłabene, zmęczene, drażlwość Często 1/100 do <1/10 ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśnowe mpotencja ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene zmnejszene masy cała * notowane po dopuszczenu produktu do obrotu Nezbyt często 1/1000 do <1/100 Rzadko 1/10 000 do <1/1000 zapalene męśn przedawkowane leku Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość neznana* rabdomolza zaburzene czynnośc nerek, zespół nerczycowy Badana laboratoryjne. W badanach klncznych, w których stosowano produkt w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a w wększośc przypadków neprawdłowe wynk badań laboratoryjnych powrócły do wartośc prawdłowych po dostosowanu dawk (patrz punkt 4.2). Podczas terap pegnterferonem alfa-2a w skojarzenu z produktem u mnej nż 2% pacjentów wzrastała aktywność AlAT, co oznaczało koneczność dostosowana dawk lub przerwana leczena. Objawem toksycznego dzałana rybawryny jest hemolza zależna od dawk leku. Zmnejszene stężena hemoglobny ponżej 10 g/dl obserwowano u ne węcej nż 15 % pacjentów leczonych przez 48 tygodn produktem w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a oraz u ne węcej nż 19% pacjentów leczonych skojarzenem z nterferonem alfa-2a. W sytuacj, gdy produkt w dawce 800 mg był skojarzony z pegnterferonem alfa-2a przez 24 tygodne u 3% pacjentów zanotowano zmnejszene stężena hemoglobny ponżej 10 g/dl. W wększośc przypadków stężene hemoglobny zmnejsza sę w początkowym etape leczena stablzuje sę wraz z kompensacyjnym zwększenem lczby retkulocytów. 13

W wększośc przypadków nedokrwstość, leukopena małopłytkowość były umarkowane (1. stopeń według WHO). Zmany 2. stopna według WHO dotyczyły wynków badań laboratoryjnych stężena hemoglobny (4% pacjentów), lczby krwnek bałych (24% pacjentów) płytek krw (2% pacjentów). Neutropenę umarkowaną (całkowta lczba granulocytów obojętnochłonnych: 0,749-0,5 10 9 /l) cężką (<0,5 10 9 /l) obserwowano odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) pacjentów leczonych przez 48 tygodn produktem w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a. U nektórych pacjentów leczene produktem w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa-2a powodowało zwązane z hemolzą zwększene stężena kwasu moczowego blrubny pośrednej, a neprawdłowe wartośc wracały do pozomu wyjścowego w cągu 4 tygodn po zakończenu leczena. W rzadkch przypadkach (2/755) występowały równocześne objawy klnczne (ostry napad dny moczanowej). Wynk badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV HCV, wększość z nch można było opanować przez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC (ang. absolute neutrophl count - całkowta lczba granulocytów obojętnochłonnych) ponżej 500 komórek/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących pegnterferon alfa-2a w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 stwerdzono u 10% pacjentów otrzymujących pegnterferon alfa-2a w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny <10 g/dl) obserwowano u 7% 14% pacjentów leczonych pegnterferonem alfa-2a odpowedno w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną. Zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych Po dopuszczenu produktu lecznczego do obrotu stotne jest zgłaszane podejrzewanych dzałań nepożądanych. Umożlwa to neprzerwane montorowane stosunku korzyśc do ryzyka stosowana produktu lecznczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pownny zgłaszać wszelke podejrzewane dzałana nepożądane za pośrednctwem Departamentu Montorowana Nepożądanych Dzałań Produktów Lecznczych Urzędu Rejestracj Produktów Lecznczych, Wyrobów Medycznych Produktów Bobójczych Al. Jerozolmske 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mal: ndl@urpl.gov.pl. 4.9 Przedawkowane W badanach klncznych ne obserwowano przypadków przedawkowana produktu. U osób, które przyjmowały dawk czterokrotne wyższe nż dawk maksymalne zalecane, obserwowano hpokalcemę hpomagnezemę. W welu tych przypadkach rybawryna była podawana dożylne. Objętość dystrybucj rybawryny jest duża dlatego hemodalza ne jest skuteczna w usuwanu znaczących lośc rybawryny. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa terapeutyczna: nukleozydy nukleotydy (bez nhbtorów odwrotnej transkryptazy). Kod ATC: J05A B04 14

Mechanzm dzałana. Rybawryna jest syntetycznym analogem nukleozydu o potwerdzonym w badanach n vtro dzałanu przecwko nektórym wrusom RNA DNA. Ne wadomo jak jest mechanzm przecwwrusowego dzałana rybawryny na HCV. Pozom HCV-RNA maleje w sposób dwufazowy u pacjentów chorych na zapalene wątroby typu C leczonych pegnterferonem alfa-2a w dawce 180 μg. Perwsza faza spadku występuje w 24 do 36 godzn po podanu perwszej dawk pegnterferonu alfa-2a następuje po nej druga faza spadku, która u pacjentów, którzy osągają trwałą odpowedź wrusologczną trwa przez następnych 4 do 16 tygodn. Produkt ne ma żadnego znaczącego wpływu na początkową knetykę wrusa przez perwszych 4 do 6 tygodn u pacjentów poddawanych terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa. Doustna postać rybawryny wykorzystana w monoterap przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C była obektem klku badań klncznych. Badana te wykazały, że monoterapa rybawryną ne prowadz do elmnacj wrusa zapalena wątroby (HCV-RNA) z surowcy an do poprawy wynków badana hstologcznego wątroby po 6 do12 mesącach leczena kolejnych 6 mesącach po jego zakończenu. Skuteczność klnczna bezpeczeństwo stosowana Produkt w skojarzenu z lekam o bezpośrednm dzałanu przecwwrusowym (DAA) Należy zapoznać sę z ChPL odpowednch dzałających bezpośredno przecwwrusowo leków stosowanych z produktem, w celu uzyskana pełnego opsu danych klncznych takego skojarzena. W nnejszej Charakterystyce Produktu Lecznczego opsano jedyne użyce produktu z (peg)nterferonem. Produkt w leczenu skojarzonym z pegnterferonem alfa-2a Możlwość prognozowana odpowedz na leczene Patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego pegnterferonu alfa-2a. Wynk badań u pacjentów wcześnej neleczonych Skuteczność bezpeczeństwo stosowana produktu w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a ocenano w dwóch głównych badanach (NV15801 NV15942), w których w sume brało udzał 2405 pacjentów. Badanem objęto pacjentów neleczonych wcześnej nterferonem, z przewlekłym zapalenem wątroby typu C, potwerdzonym przez wykrywalne pozomy HCV-RNA, podwyższoną aktywnoścą AlAT oraz wynkam bopsj wątroby wskazującym na przewlekłe zapalene wątroby typu C. Do badana NR 15961 zakwalfkowano tylko pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV (patrz tabela 13). Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów T CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. W badanu NV15801 (z udzałem 1121 pacjentów) porównywano skuteczność 48 tygodnowej terap pegnterferonem alfa-2a (180 µg w jednej dawce raz na tydzeń) produktem (1000 lub 1200 mg na dobę), monoterap pegnterferonem alfa-2a albo terap skojarzonej z nterferonem alfa- 2b rybawryną. Skojarzene pegnterferonu alfa-2a produktu było skutecznejsze w porównanu zarówno z terapą skojarzoną nterferonem alfa-2b rybawryną, jak z monoterapą pegnterferonem alfa-2a. W badanu NV15942 (z udzałem 1284 pacjentów) porównywano skuteczność czasu trwana leczena (24 tygodn 48 tygodn) dwóch welkośc dawek produktu (800 mg z 1000 mg lub 1200 mg). Dla pacjentów zakażonych tylko HCV pacjentów ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV warunk dotyczące dawkowana okresu leczena oraz wynk badań przedstawono w tabelach odpowedno 5, 6, 7 13. Odpowedź wrusologczną defnowano jako brak wykrywalnych kop HCV-RNA, w teśce 15

COBAS AMPLICOR HCV, wersja 2.0 (granca wykrywalnośc 100 kop/ml = 50 j.m./ml), a trwałą odpowedź jako jeden ujemny wynk po około 6 mesącach od zakończena leczena. Tabela 5. Odpowedź wrusologczna w całej populacj (w tym u pacjentów z marskoścą wątroby bez marskośc wątroby) Badane NV15942 1000 lub 1200 mg w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a 180 µg (N=436) 48 tygodn 1000 lub 1200 mg w terap skojarzonej z pegnterferonem alfa-2a 180 µg (N=453) 48 tygodn Badane NV15801 Rybawryna 1000 lub 1200 mg w terap skojarzonej z nterferonem alfa-2b 3 mln j.m. (N=444) 48 tygodn Odpowedź po ukończenu leczena 68% 69% 52% Całkowta trwała odpowedź 63% 54%* 45%* *95% CI dla różncy: 3% do 16% wartość p (stratyfkowany test Ochran-Mantel-Haenszel) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u pacjentów z zakażonych tylko HCV leczonych produktem pegnterferonem alfa-2a w zależnośc od genotypu wartośc wrem przed leczenem oraz w zależnośc od genotypu, wartośc wrem przed leczenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu zestawono odpowedno w tabel 6 7. Wynk badana NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp, wartość wrem przed leczenem odpowedź wrusologczną w 4. tygodnu (patrz Tabele 1, 6 7). Różnce mędzy schematam dawkowana ne były na ogół uzależnone od występowana lub newystępowana marskośc wątroby, dlatego zalecena dotyczące terap dla genotypu wrusa 1, 2 lub 3 są nezależne od tych podstawowych czynnków. Tabela 6. Trwała odpowedź wrusologczna w zależnośc od genotypu mana wrusa po przeprowadzonej terap skojarzonej produktem pegnterferonem alfa-2 Badane NV15942 Badane NV15801 800 mg 800 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg 1000 lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg + pegnterferon alfa-2a 180 µg 1000 lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg 1000 lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg Rybawryna 1000 lub 1200 mg + nterferon alfa-2b 3 mln j.m. Genotyp 1 24 tygodne 29% (29/101) 24 tygodne 42% (49/118) 48 tygodn 41% (102/250)* 48 tygodn 52% (142/271)* 48 tygodn 45% (134/298) 48 tygodn 36% (103/285) Nska wrema 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) Wysoka wrema Genotyp 2 lub 3 16% (8/50) 84% (81/96) 26% (12/47) 81% (117/144) 36% (69/190) 79% (78/99) 47% (87/186) 80% (123/153) 40% (73/182) 71% (100/140) 33% (62/189) 61% (88/145) Nska wrema 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) Wysoka wrema 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) Genotyp 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11) Nska wrema: 800 000 j.m./ml; wysoka wrema: >800 000 j.m./ml 16

* Produkt 1000 mg lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 48 tygodn vs. produkt 800 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 48 tygodn: loraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17) wartość P (stratyfkowany test Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 Produkt 1000 mg lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 48 tygodn vs. produkt 1000 mg lub 1200 mg + pegnterferon alfa-2a 180 µg przez 24 tygodne: loraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46) wartość P (stratyfkowany test Cochran-Mantel- Haenszel) = 0,002 Możlwość skrócena leczena do 24 tygodn u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 1 4 badano na podstawe utrzymywana sę szybkej odpowedz wrusologcznej u pacjentów, którzy w 4. tygodnu leczena uzyskal szybką odpowedź wrusologczną w badanach NV15942 ML17131 (patrz tabela 7). Tabela 7. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem szybkej odpowedz wrusologcznej w 4. tygodnu u pacjentów zakażonych HCV o genotype 1 4 po leczenu produktem w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a Badane NV15942 Badane ML 17131 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 180 μg 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 180 μg 17 48 tygodn 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 180 μg 24 tygodne 24 tygodne Genotyp 1 z RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Nska wrema 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Wysoka wrema 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotyp 1 bez RVR 24% (21/87) 43% (95/220) - Nska wrema 27% (12/44) 50% (31/62) - Wysoka wrema 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotyp 4 z RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nska wrema: 800 000 j.m./ml; wysoka wrema: >800 000 j.m./ml RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV-RNA newykrywalny) w 4. 24. tygodnu Jakkolwek ogranczone, wynk wskazują, że skrócene czasu leczena do 24 tygodn może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu (patrz tabela 8). Tabela 8. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów, u których uzyskano szybką odpowedź wrusologczną Badane NV15942 Badane NV15801 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 180 μg 24 tygodne 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 180 μg 48 tygodn 1000 lub 1200 mg pegnterferon alfa-2a 180 μg 48 tygodn Genotyp 1 z RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Nska wrema 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Wysoka wrema 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7%) Genotyp 4 z RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Możlwość skrócena leczena do 16 tygodn u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3 badano na podstawe utrzymywana sę trwałej odpowedz wrusologcznej u pacjentów z szybką odpowedzą wrusologczną w tygodnu 4. w badanu NV 17317 (patrz Tabela 9).

W badanu NV 17317 z udzałem pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3, wszyscy pacjenc otrzymywal podskórne pegnterferon alfa-2a w dawce 180 µg raz w tygodnu wraz z produktem w dawce 800 mg byl przydzelan losowo do grup leczonych przez 16 tygodn lub 24 tygodne. Leczene trwające 16 tygodn powodowało słabszą trwałą odpowedź wrusologczną (65%) nż leczene trwające 24 tygodne (76%) (p<0,0001). Trwała odpowedź wrusologczna, uzyskana w trakce leczena trwającego 16 tygodn w trakce 24 tygodn leczena, była równeż badana w retrospektywnej analze grupy pacjentów, których wynk oznaczeń HCV-RNA w 4. tygodnu leczena były ujemne u których początkowe mana wrusa były nske (patrz Tabela 9). Tabela 9. Całkowta trwała odpowedź wrusologczna uzyskana w oparcu o szybką odpowedź wrusologczną w tygodnu 4. u pacjentów zakażonych HCV o genotype 2 lub 3 po leczenu produktem w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a Badane NV17317 800 mg Pegnterferon alfa-2a 180 μg 800 mg Pegnterferon alfa-2a 180 μg Różnca w leczenu 95%CI Wartość p 16 tygodn 24 tygodne Genotyp 2 lub 3 65% (443/679) 76% (478/630) -10,6% [-15,5%; -0,06%] p<0,0001 Genotyp 2 lub 3 z RVR Nska wrema Wysoka wrema 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) -8,2% [-12,8%; -3,7%] -5,4% [-12%; 0,9%] -9,7% [-15,9%; -3,6%] p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Nska wrema 800,000 j.m./ml na początku leczena, wysoka wrema: >800 000 j.m./ml na początku leczena, RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV-RNA newykrywalny) w 4. tygodnu Ne jest jasne czy po zastosowanu wększej dawk produktu (np.1000 mg lub 1200 mg/dobę, w zależnośc od masy cała) występuje wększy odsetek trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR), nż po zastosowanu dawk 800 mg/dobę, jeśl leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Dane wskazują, że skrócene leczena do 16 tygodn jest zwązane z wyższym ryzykem nawrotu (patrz Tabela 10). Tabela 10. Nawroty na konec okresu leczena u pacjentów zakażonych wrusem o genotype 2 lub 3, u których uzyskano szybką odpowedź wrusologczną Badane NV17317 800 mg Pegnterferon alfa-2a 180 μg 800 mg Pegnterferon alfa-2a 180 μg Różnca w leczenu 95%CI Wartość p 16 tygodn 24 tygodne Genotyp 2 lub 3 z RVR Nska wrema Wysoka wrema 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) 9,3% [5,2%; 13,6%] 5% [0,6%; 10,3%] 11,5% [5,6%; 17,4%] p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 18

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene W badanu MV17150, pacjenc neodpowadający na uprzedne leczene pegylowanym nterferonem alfa-2b z rybawryną zostal przydzelen losowo do 4 różnych schematów leczena: pegnterferon alfa-2a 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn, a następne 180 µg/tydzeń przez 60 tygodn; pegnterferon alfa-2a 360 µg/tydzeń przez 12 tygodn, a następne 180 µg/tydzeń przez 36 tygodn; pegnterferon alfa-2a 180 µg/tydzeń przez 72 tygodne; pegnterferon alfa-2a 180 µg/tydzeń przez 48 tygodn. Wszyscy pacjenc otrzymywal (1000 mg lub 1200 mg/dobę) w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a. W każdym ramenu badana pacjentów obserwowano przez 24 tygodne po zakończenu leczena. Weloczynnkowa analza regresywna zborcza analza grup, ocenająca wpływ czasu leczena zastosowana dawk ndukcyjnej, jasno zdentyfkowała czas leczena trwający 72 tygodne jako podstawowy czynnk uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej. Różnce w trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR), oparte na czase trwana leczena, czynnkach demografcznych najlepszych odpowedzach na wcześnejsze leczene, przedstawono w tabel 11. Tabela 11. Tydzeń 12. odpowedz wrusologcznej (VR) trwałej odpowedz wrusologcznej (SVR) u pacjentów z odpowedzą wrusologczną w 12. tygodnu po leczenu produktem w skojarzenu z pegnterferonem alfa-2a u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene pegnterferonem alfa-2b z rybawryną Ogółem Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 1 lub 4 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2 lub 3 Nska wrema Wysoka wrema Występowane marskośc Marskość Bez marskośc Najlepsza odpowedź podczas poprzednego leczena 2log 10 spadek HCV RNA <2log 10 spadek HCV RNA Brak najlepszej odpowedz podczas wcześnejszego leczena 1000 lub 1200 mg Pegnterferon alfa-2a 360 lub 180 µg lub 180 µg 72 lub 48 tyg. (N = 942) Pacjenc z VR w tygodnu 12. a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 1000 lub 1200 mg Pegnterferon alfa- 2a 360 lub 180 µg lub 180 µg 72 tyg. (N = 473) SVR u Pacjentów z VR w tygodnu 12. b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 1000 lub 1200 mg Pegnterferon alfa-2a 360 lub 180 µg lub 180 µg 48 tyg. (N = 469) SVR u pacjentów z VR w tygodnu 12. b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) 19