PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 661 666 JANUSZ KŁOCZKO Problemy zaburzeń hemostazy w ostrych białaczkach Haemostatic problems in acute leukemias Z Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Janusz Kłoczko STRESZCZENIE Zaburzenia hemostazy w ostrych białaczkach są wynikiem biologii choroby, występujących powikłań oraz stosowanego leczenia. Klinicznie manifestują się skazą krwotoczną i zakrzepicą. Ta ostatnia jest często przeoczana ze względu na dominujące w obrazie choroby powikłania krwotoczne. SŁOWA KLUCZOWE: Ostre białaczki Skaza krwotoczna Zakrzepica SUMMARY Hemostasis disorders in patients with acute leukemias are related to the biology of the disease, occurring complications and treatment. The clinical manifestations include both bleeding and thrombosis. The latter is often overlooked because bleeding complications generally dominate the clinical picture. KEY WORDS: Acute leukemias Haemorrhagic diathesis Thrombosis Zaburzenia hemostazy występujące w ostrych białaczkach są wynikiem biologii choroby, występujących powikłań oraz stosowanego leczenia. Manifestują się one zarówno skazą krwotoczną jak i zmianami zakrzepowo-zatorowymi. Te ostatnie są często przeoczane ze względu na dominujące w obrazie klinicznym powikłania krwotoczne. Boggs i wsp. (1) analizując występowanie ostrej białaczki przed rokiem 1960 stwierdzili, iŝ skaza krwotoczna była przyczyną śmierci aŝ 70% chorych. Wprowadzenie nowych leków przeciwbiałaczkowych, m.in. kwasu all-transretinowego (ATRA) w ostrej białaczce promielocytarnej (OBP) oraz udoskonalenie leczenia wspomagającego zredukowało znacznie ilość zgonów. WciąŜ jednak ok. 10% chorych na OBP umiera we wczesnym okresie choroby z powodu powikłań krwotocznych (2). Skaza krwotoczna Czynnikami odpowiedzialnymi za występowanie skazy krwotocznej u chorych na ostre białaczki są: małopłytkowość, uszkodzenie ściany naczyń krwionośnych, akty-
662 J. KŁOCZKO wacja fibrynolizy, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, leki cytostatyczne oraz towarzyszące stany chorobowe. Małopłytkowość Małopłytkowość jest najczęstszą przyczyną skazy krwotocznej w ostrych białaczkach. Spowodowana jest ona wyparciem układu płytkotwórczego ze szpiku przez komórki białaczkowe, jego uszkodzeniem przez mielosupresyjną chemioterapię, infekcje oraz zuŝyciem płytek w procesie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Małopłytkowości w ostrych białaczkach, szczególnie rozwijających się na podłoŝu mielodysplastycznego, towarzyszyć mogą zaburzenia ich funkcji prokoagulacyjnych (3, 4). Uszkodzenie ściany naczyniowej Czynnikami uszkadzającymi ścianę naczyń krwionośnych w ostrych białaczkach są nacieki komórkami białaczkowymi obserwowane głównie w podtypach M4 i M5 OBS, leukostaza, cytokiny prozapalne wydzialane przez komórki białaczkowe oraz radioterapia (5). Fibrynoliza Do czynników zwiększających ryzyko krwawień naleŝy nadmierna fibrynoliza obserwowana głównie w ostrej białaczce promielocytarnej. Związana jest ona z wysoką ekspresją aktywatorów plazminogenu (tpa i upa) na powierzchni promielocytów oraz aneksyny II, receptora tpa i plazminogenu, zwiększającego 60-krotnie generację plazminy (6). Zwiększoną ekspresję aneksyny II obserwowano równieŝ w podtypach M 4-5 OBS i w ostrej biłaczce limfoblastycznej (OBL). Jak wykazały badania eksperymentalne szczególnie wysoką ekspresję aneksyny II i duŝą zdolność generacji plazminy posiadają komórki endotelium naczyń krwionośnych mózgu (7). PowyŜsze fakty stanowić mogą wytłumaczenie dla względnie częstego występowania krwotoków domózgowych w OBP. Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe (DIC) stanowi istotny czynnik odpowiedzialny za występowanie powikłań krwotocznych i zakrzepowych u chorych na ostre białaczki. Częstość występowania zespołu DIC zaleŝy od typu białaczki. Według Rodeghiero i wsp. (8) występuje on w 75-90% przypadków OBP, 5 10% OBS M 1 2 i M 4, 5 25% M 5 i do 5% w OBL. Występowanie zespołu DIC, patomechanizm, diagnostyka i leczenie zostały szeroko omówione w licznych publikacjach w tym równieŝ krajowych (2, 9, 10, 11). Powikłania zakrzepowo-zatorowe Chorzy na ostre białaczki wykazują czterokrotny wzrost częstości występowania incydentów zakrzepowych. Zakrzepy i zatory występują najczęściej w ostrej białaczce
Problemy zaburzeń hemostazy w ostrych białaczkach 663 promielocytarnej oraz u chorych z cewnikami w Ŝyłach centralnych, głównie dzieci z OBL (12, 13). ChociaŜ zakrzepica dotyczy przewaŝnie układu Ŝylnego, występować moŝe równieŝ w układzie tętniczym, głównie u chorych z podtypami M 3, M4 i M5 OBS oraz w OBL. U dzieci chorych na OBL około 50% przypadków zakrzepicy dotyczy tętnic centralnego układu nerwowego (14). Powikłania zakrzepowe u chorych na ostre białaczki związane są z obecnością licznych czynników prozakrzepowych, do których zalicza się: zaburzenia przepływu naczyniowego, prokoagulacyjne oddziaływanie blastów białaczkowych, obecność cewników naczyniowych, stosowane w terapii leki, wrodzoną trombofilię, infekcje i długotrwałą hospitalizację. Zaburzenia przepływu naczyniowego Głównym czynnikiem zaburzającym przepływ krwi jest hiperleukocytoza. Ilość blastów w krwi obwodowej przekraczająca 10 10 9 /L upośledza mikrokrąŝenie i prowadzi do dysfunkcji wielonarządowej. Mikrozakrzepy mogą równieŝ rozszerzać się na większe naczynia tworząc zakrzepy zarówno Ŝylne jak i tętniczne. Wysoka leukocytoza występująca u 5 13% dorosłych z OBS i u 12 25% dzieci z OBL związana jest ze śmiertelnością wynoszącą ok. 40%. Częściej występuje ona u osób młodych, z podtypami M 4 i M 5 OBS, mikrowariantem M 3 i zaburzeniami cytogenetycznymi rearanŝacją 11q23 inv(16)(p 13q22) i nieprawidłowościami chromosomu 6 (5). Za występowanie objawów zespołu hiperleukocytozy odpowiedzialny moŝe być wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek endotelium i ich receptorów na mieloblastach (15). Mieloblasty zwiększają ekspresję ICAM-1, VCAM-1, i IL-1 produkując cytokiny TNF P-selektyny i E-selektyny na komórkach śródbłonka. Mieloblasty w podtypach M 4 i M5 OBS wykazują znaczenie większą ekspresję CD11b, receptora dla ICAM-1 i ICAM-2, niŝ mieloblasty w podtypach MO, M1, M2 i M3. Stanowić to moŝe wyjaśnienie znacznie częstszego występowania zespołu leukostazy w białaczce M4 i M5. W OBL zespół leukostazy występuje częściej u osób młodych, męŝczyzn, z fenotypem T-komórkowym, hipoploidią, rearanŝacją 11q23, utratą ekspresji p16 i obecnością chromosomu Ph. U tych chorych liczba krwinek białych w krwi obwodowej wyŝsza niŝ 50 10 9 /L jest złym czynnikiem rokowniczym. Czynnikiem predysponującym do wystąpienia zakrzepicy tętnicznej w OBS jest równieŝ trombocytoza u chorych z aberracją chormosomu 3 (16). Prokoagulacyjne funkcje komórek białaczkowych Komórki białaczkowe produkują róŝne czynniki o działaniu prokoagulacyjnym, w tym czynnik tkankowy (TF) i prokoagulant nowotworowy (CP) (17, 18). Największe stęŝenie i aktywność TF wykazują komórki, izolowane zarówno z krwi obwodowej jak i szpiku, chorych na OBS z podtypami M3 i M4-5. Badania in vitro wykazały, Ŝe ilość produkowanej trombiny jest proporcjonalna do stopnia apoptozy (19).
664 J. KŁOCZKO CP, proteinaza cysteinowa zdolna do bezpośredniej aktywacji cz. X, występuje w komórkach białaczkowych OBL i OBS, w podtypach M1-M4, z najwyŝszą aktywnością w M3 (20). Czynniki jatrogenne Liczne badania wskazują na większą częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z cewnikami załoŝonymi do Ŝył centralnych, z najwyŝszą częstością u dzieci chorych na OBL (14, 21). Wzrost ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w ALL wiązany jest raczej ze stosowaniem wysokich dawek kortykosteroidów i L-asparanazy niŝ z samym cewnikiem. Ostatnie badania nad profilaktyktycznym stosowaniem antykoagulantów, zarówno warfaryny jak i heparyn drobnocząsteczkowych, u chorych z cewnikami załoŝonymi do Ŝył centralnych nie wykazały ich skuteczności (22, 23, 24). W związku z powyŝszym profilaktyka p-zakrzepowa powinna być stosowana tylko u tych chorych u których występują inne czynniki prozakrzepowe. Szereg leków stosowanych w leczeniu ostrych białaczek wykazuje działanie prozakrzepowe. NaleŜy do nich l-asparginaza stosowana w róŝnych kombinacjach ze steroidami, vinkrystyną, daunorubicyną, cytarabiną, cyklofosfamidem, metotreksatem i tioguaniną (25). Wpływa ona w sposób istotny na wątrobową syntezę licznych czynników układu krzepnięcia i fibrynolizy. Do czynników wykazujących działanie prozakrzepowe naleŝą równieŝ glikokortykosteroidy, Mylotarg (26) oraz ATRA, która zastosowana w OBP powoduje szybkie ustąpienie koagulopatii i skazy krwotocznej, jednak w późniejszym okresie moŝe stymulować wystąpienie zakrzepicy (27). Zaburzenia hemostazy u chorych poddanych transplantacji komórek macierzystych Chorzy poddani transplantacji komórek macierzystych wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia zarówno powikłań krwotocznych jak i zakrzepicy Ŝylnej. Etiologia występujących zaburzeń hemostazy jest wieloczynnikowa. Krwawienia związane są z głęboką przedłuŝającą się małopłytkowością, upośledzoną funkcją wątroby, specyficzną toksycznością narządową (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, rozległe krwawienie do pęcherzyków płucnych) oraz związanymi z GVHD zmianami w przewodzie pokarmowym (28, 29). Do czynników prozakrzepowych zalicza się przedłuŝającą się hospitalizację, stosowanie cewników Ŝylnych, leki cytotoksyczne, infekcje i GVHD (30, 31). O ile występowanie powikłań krwotocznych jest sosunkowo dobrze udokumentowane to piśmiennictwo dotyczące powikłań zakrzepowo-zatorowych jest stosunkowo nieliczne (32). Gerber i wsp. (33) dokonali analizy częstości występowania krwawień i powikłań zakrzepowo-zatorowych w grupie 1514 pacjentów poddanych transplantacji komórek macierzystych. Klinicznie istotne krwawienie stwierdzono u 230 pacjnetów (15,2%), u 55 (3,6%) pacjentów spowodowało ono zgon. W czasie 180-dniowej obserwacji u 70 (4,6%) pacjentów wystąpiło 75 incydentów Ŝylnej choroby zakrzepowozatorowej. Piędziesięciu pięciu (3,6%) pacjentów miało załoŝone cewniki do Ŝył cen-
Problemy zaburzeń hemostazy w ostrych białaczkach 665 tralnych, 11 (0,7%) było bez cewnika, a u 9 (0,6%) stwierdzono zatorowość płucną. Trzydzieści pięć procent incydentów zakrzepowych wystąpiło u chorych z liczbą płytek mniejszą niŝ 50 10 9 /L, a 13% przy liczbie płytek niŝszej niŝ 20 10 9 /L. Zdaniem autorów, Ŝylna choroba zakrzepowo-zatorowa nie była przyczyną zgonu u Ŝadnego z ocenianych chorych. PIŚMIENNICTWO 1. Boggs, DR, Wintrobs MM, Cartwright GE. The acute leukemias. Analysis of 322 cases and review of the literature. Medicine 1962; 41: 163-225. 2. Arbuthnot C, Wilde JT. Haemostatic problems in acute promyelocytic leukaemia. Blood Rev 2006; 20: 289-297. 3. Nozaki H, Nagao T, Arimori S. Platelet volume and intraplatelet adenine nucleotides in various hematologic disorders. Eur J Haematol 1988; 40: 65-68. 4. Treliński J, Chojnowski K. Ocena czynności płytek krwi u chorych z zespołami mielodysplastycznymi. Acta Haematol Pol 2001; 32: 287-294. 5. Porcu P, Cripe LD, Ng EW et al. Hyperleukocytic leukemias and leukostasis: a review of pathophysiology, clinical presentation and management. Leuk Lymphoma 2000; 39: 1-18. 6. Menell JS, Cesarman GM, Jacovina AT et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 1999; 340: 994-1004. 7. Kwaan HC, Wang J, Weiss I. Expression of receptors for plasminogen activators on endothellial cell surface depends on their origin. J Thromb Haemost 2004; 2: 306-312. 8. Rodeghiero F, Castaman G. The coagulopathy of acute leukemia. Leuk Lymph 1992; 7: 42-48. 9. Tallman MS AS, Altman JK. The double hazard of thrombophilia and bleeding in acute promyelocytic leukemia. Semin Thromb Hemost 2007; 33: 330-338. 10. Chojnowski K: Zaburzenia hemostazy w ostrych białaczkach. Acta Haematol Pol 2002; 33; 139-151. 11. Chojnowski K, Wawrzyniak E, Treliński J et al. Assessement of coagulation disorders in patients with acute leukemia before and after cytostatic treatment. Leukemia Lymphoma 1999; 36: 77-84. 12. DeStefano V, Sora F, Rossi E et al.: The risk of thrombosis in patients with acute leukemia: occurrence of thrombosis at diagnosis and during treatment. J Thromb Haemost 2005; 3: 1985-1992. 13. Caruso V, Lacoviello L, Dilastelnuovo A et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospecitve studies comprising 1752 pediatric patients. Blood 2006; 108: 2216-2222. 14. Athale UH, Chan AK. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: part I. Epidemiology of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Thromb Res. 2003; 111: 125-131. 15. Kwaan HL. Thrombosis and bleeding complications in malignant hematologic disorders. Hematology 2007, Amercian Society of Hematology, Ed s. Gevirz AM, Winter IN, Zuckerman K, Atlanta 2007: 151-157. 16. Chang VT, Aviv H, Howard LM et al. Acute meylogenous leukemia associated with extreme symptomatic thrombocytosis and chromosome 3q translocation: case report and review of literature. Am J Hematol 2003; 72: 20-26. 17. Andoh K, Kubota T, Takada M et al. Tissue factor activity in leukemia cells. Special reference to disseminated intravascular coagulation. Cancer 1987; 59: 748-754. 18. Nadir Y, Katz T, Sarig G et al. Hemostatic balance on the surface of leukemic cells: the role of tissue factor and urokinase plasminogen activator receptor. Haematologica. 2005; 90: 1549-1556. 19. Wang J, Weiss I, Svoboda K et al. Thrombogenic role of cells undergoing apoptosis. Br J Haematol 2001; 115: 382-491.
666 J. KŁOCZKO 20. Falanga A, Consonni R, Marchetti M et al. Cancer procoagulant in the human promyelocytic line NB4 and its modulation by all-trans-retinoic acid. Leukemia 1994; 8: 156-159. 21. Mitchell LG, Andrew M, Hanna K et al. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) study. Cancer 2003; 97: 508-516. 22. Couban S, Goodyera M, Burnell M et al. Randomized placebo-controlled study of low-dose warfarin for the prevention of central venous catherer-associated thrombosis in patients with cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4063-4069. 23. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controllded, randomized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005, 23: 4057-4062. 24. Karthus M, Kretzschmar A, Kroning H et al. Dalteparin for prevention of catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of a double-blind, placebocontrolled phase III trial. Ann Oncol 2006; 17: 289-296. 25. Mitchell LG, Sutor AH, Andrew M. Hemostasis in childhood acute lymphoblasitc leukemia: coagulopathy induced by disease adn treatment. Semin Thromb Hemost 1995; 21: 390-401. 26. Larson RA, Sievers EL, Stadtmauer EA et al.: Final report of the efficacy and safety of gemtuzumab ozodamicin (Mylotard) in patients with CD33-positive acute meyloid leukemia in first recurrence. Cancer 2005; 104: 1442-1452. 27. Goldschmidt N, Gural A, Ben Yehuda D. Extensive splenic infarction, deep wein thrombosis and pulmonary emboli complicating induction therapy with all-trans-retinoic acid (ATRA) for acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2003; 44: 1433-1437. 28. Nevo S, Swan V, Enger C et al. Acute bleeding after bone marrow transplantation (BMT): incidence and effect of survival: a quantitative analysis in 1402 patients. Blood 1998; 91: 14609-1477. 29. Majhail NS, Parks K, Defor TE et al. Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematooietic stem cell transplantation: related and high-risk clinical syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 1038-1046. 30. Dumler JS, Beschorner WE, Farmer ER et al. Endothelial cell injury in cutaneous acute graftversus-host disease. Am J Pathol 1989; 135: 1097-1103. 31. Holler E, Kolb HJ, Moller A et al. Increased serum levels of tumor necrosis factor alpha precede major complications of bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 1011-1016. 32. Pihusch R, Salat C, Schmidt E et al. Hemostatic complications in bone marrow transplantation: a retrospective analysis of 447 patients. Transplantation 2002; 74: 1303-1309. 33. Gerber DE, Segal JB, Levy MY et al. The incidence of and risk factors for venous thromboembolism (VTE) and bleeding among 1514 patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: implications for VTE prevention. Blood 2008; 112: 504-510. Praca wpłynęła do Redakcji 22.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 25.09.2008 r. Adres Autora: Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego ul. Marii Skłodowskiej-Curie 24a 15-276 BIAŁYSTOK