Hematologiczne zagadki ze 00-letnią historią - zespoły mielodysplastyczne Ogromna niejednorodność wśród chorób z grupy,,zespołów mielodysplastycznych" (MDS, myelodysplastic syndromes) powoduje, że rozpoznanie to stawiane jest częstokroć z wykluczenia innych przyczyn wystąpienia prezentowanych przez pacjentów objawów. MDS charakteryzują się cytopenią (w jednej, dwóch bądź trzech liniach komórek krwi) we krwi obwodowej i wysokim ryzykiem progresji do białaczki szpikowej []. Diagnoza stawiana jest na podstawie stwierdzonej w badaniu szpiku dysplazji komórek i wykluczeniu innych przyczyn nieprawidłowości zaobserwowanych w krwi i szpiku [2]. Uzupełniające badania cytogenetyczne, immunohistochemiczne, cytometria przepływowa z pomiarem emisji światła fluorescencyjnego, analiza molekularna mutacji punktowych są bardzo przydatne do ustalenia ryzyka transformacji i prognozy (na podstawie Międzynarodowej Klasyfikacji Rokowniczej, IPSS, International Prognostic Scoring System), wykraczają jednak poza wymagane minimum diagnostyczne. Strategię postępowania terapeutycznego ustala się na podstawie ocenionego wcześniej ryzyka, potrzeby przetaczania preparatów krwiozastępczych oraz odsetka blastów w szpiku kostnym poszczególnych pacjentów [3, 4, 5]. Zespoły mielodysplastyczne rozpoznawane są wśród pacjentów już od ponad 50 lat. Podejmowano wielokrotnie próby przyjęcia jednoznacznych kryteriów rozpoznania tych nowotworów, a zaznaczyć należy, że za nowotwory uznawane są również od niedawna. Stworzono kilka systemów klasyfikacji MDS (jak dotąd żaden nie jest wystarczająco dokładny), a proponowane postępowanie terapeutyczne może stanowić tylko obserwację bądź być np. allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych (allo-sct, allogeneic stem cell transplantation). Czytając powyższe, jednoznacznie nasuwa się myśl, że MDS stanowią różnorodną grupę chorób, o której wiemy kategorycznie za mało. Na obecny moment badania z tej dziedziny skupiają się przede wszystkim nad zastosowaniem badań cytogenetycznych i molekularnych w udoskonalaniu diagnozowania MDS, poznaniem mechanizmów powstawania choroby, oceną pacjentów i zagrożenia, jakie stanowi dla nich to schorzenie. Oczywiście toczą się badania kliniczne nad stosowaniem leków w MDS, ale biorąc pod uwagę, że ciągle brakuje informacji o dokładnych mechanizmach powstawania choroby, próby stosowania różnych substancji dają rezultaty poniżej oczekiwań. Może warto więc spojrzeć na MDS z kilku, dających szerszy obraz choroby perspektyw, a mianowicie: najnowszych wytycznych z 20 roku, histopatologicznej, cytogenetyki, epigenetyki i genetyki molekularnej. Te właśnie zagadnienia porusza poniższy artykuł. Epidemiologia Zapadalność na MDS wynosi 3,3 na 00 tys. osób, różni się jednak bardzo w poszczególnych grupach wiekowych: przed 50 r.ż. mniej niż osoba na 00 tys., między 60 a 70 r.ż. 8 osób na 00 tys., zaś po 70 r.ż. między 5 a 50 (!) na 00 tys. osób, zależnie od statystyki. Średni wiek diagnozowanego po raz pierwszy z powodu MDS pacjenta wynosi 76 lat, zaś chorzy po 65 r.ż. stanowią 85% wszystkich cierpiących z powodu tej choroby [, 3]. Obserwując powyższą 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. /
statystykę, nasuwa się wniosek, że zespoły mielodysplastyczne będą coraz częstszym problemem klinicznym, ze względu na starzenie się społeczeństwa. Częściej choroba występuje u mężczyzn. Czynnikami ryzyka są wcześniejsza radio- lub chemioterapia (więcej w doniesieniu www.lekarzonkolog.pl/doniesienia/30876) [, 2, 9]. Diagnoza czyli histopatolog ma decydujący głos Podstawę diagnostyki MDS stanowią pełne badanie krwi, biopsja i trepanobiopsja szpiku. Jednak pełne postawienie diagnozy wymagałoby również badania cytogenetycznego (kariotyp), czasem również cytometrii przepływowej, fluorescencji hybrydyzacyjnej in situ [, 2, 6]. Warto też zwrócić uwagę na wykorzystanie immunohistochemii w trafnym klasyfikowaniu pacjentów do podgrup w obrębie MDS (tabela 2). Eksperci są zgodni, że badanie na obecność markerów komórek szpiku powinno być wykonane u każdego z podejrzeniem MDS. Minimalny zestaw antygenów winien oceniać obecność następujących markerów: CD34, CD7, tryptazy, CD20, CD3, glikoforyny-a lub C, oraz jednego z markerów megakariocytów (CD6, CD42b). Warto też rozważyć badanie na obecność mieloperoksydazy, CD25, CD33. Dzięki temu histopatolog może zidentyfikować nieprawidłowe wieloogniskowe gromadzenie komórek prekursorowych CD34+ (AMA-CD34+, abnormal multifocal accumulaton of CD34+precursor cells). Pojęcie to zastępuje w nomenklaturze stosowaną wcześniej nazwę,,nieprawidłowo zlokalizowane skupiska blastów" (ALIP, abnormal localization of immature precursor cells) [6]. Jakie ma to jednak znaczenie dla lekarza w praktyce szpitalnej MDS są podstępne, niejednorodne, często towarzyszy im inna choroba nowotworowa, albo wręcz je imituje. Dlatego dokładne badanie histopatologiczne rozgranicza niedokrwistość oporną na leczenie z nadmiarem blastów 2 (RAEB-2, refractory anemia with excess of blasts) od ostrej białaczki szpikowej (AML, acute myelogenous leukemia), pozwala na postawienie diagnozy mastocytozy-mds (SM-MDS, systemic mastocytosis-mds), zamiast MDS, rozróżnia szpik pacjenta z anemią aplastyczną, hipoplastycznym MDS czy hipopalstyczną AML. Daje też ostatecznie możliwość różnicowania między chorobami mieloproliferacyjnymi a MDS z komponentem mieloproliferacyjnym (MDS/MPN, myelodysplastic/myeloproliferative overlap disorder) [6]. Jeszcze raz warto podkreślić rolę obecności antygenu CD34 w klasyfikacji MDS wg skali IPSS. Stwierdzenie obecności AMA-CD34 świadczy zawsze o MDS wysokiego ryzyka, a to ma wpływ na rodzaj zastosowanej terapii. Istnieją jeszcze dwie jednostki chorobowe, które należy rozgraniczyć z MDS za pomocą badania histopatologicznego. Są nimi idiopatyczna cytopenia o niewyjaśnionym znaczeniu (ICUS, idiopathic cytopenia of undetermined significance) oraz idiopatyczna dysplazja o niewyjaśnionym znaczeniu (IDUS, idiopathic dysplasia of undetermined significance). Różnice między nimi przedstawia tabela. Tu diagnostyka różnicowa powinna wykluczyć anemię aplastyczną i białaczkę włochatokomókową. Ani ICUS ani IDUS nie są jednoznaczne z rozwojem MDS w przyszłości, jednak nie można takiego znaczenia wykluczyć, a postępowanie terapeutyczne jest jednakowe jak u pacjentów z MDS małego ryzyka wg skali IPSS [, 4, 6]. ICUS IDUS MDS 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/
Stała cytopenia*, brak dysplazji, nieobecność kariotypu charakterystycznego dla MDS, brak innego schorzenia powodującego cytopenię; Nieobecność stałej cytopeni*, dysplazja i/lub kariotyp charakterystyczny dla MDS, brak innego schorzenia powodującego dysplazję; Stała cytopenia*, dysplazja i/lub kariotyp charakterystyczny dla MDS brak innego schorzenia powodującego powyższe nieprawidłowości. ICUS idiopatyczna cytopenia o niewyjaśnionym znaczeniu, IDUS idiopatyczna dysplazja o niewyjaśnionym znaczeniu, MDS zespóły mielodysplastyczne, *cytopenia trwająca >= 6 miesięcy przynajmniej w jednej z linii komórek mieloidalnych Tabela : Porównanie cech ICUS, IDUS i MDS [, 6]. Zmiany w morfologicznej klasyfikacji MDS Obecnie obowiązująca klasyfikacja, przedstawiona w tabeli 2, jest dziełem Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) z 2008 roku. Wcześniej uznawano klasyfikację ekspertów grupy francusko-amerykańsko-brytyjskiej (FAB, the French-American-British working group), potem pierwszą klasyfikację WHO z 999 roku. Choroba RCUD (refractory cytopenia with unilineage dysplasia, oporna na leczenie cytopenia z jednoliniową dysplazja): RA (refractory anemia, oporna niedokrwistość), RN (refractory neutropenia, oporna neutropenia), RT ( refractory thrombocytopenia, oporna małopłytkowość) RARS ( refractory anemia with ring sideroblasts, oporna na leczenia niedokrwistość z pierścieniowatymi syderoblastami) RCMD ( refractory anemia with multilineage dysplasia, oporna na leczenie cytopenia z wieloliniową dysplazją) RAEB- ( refractory anemia with excess blasts, niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów) RAEB-2 MDS-U (myelodysplastic syndrome unclassified, zespół mielodysplastyczny niesklasyfikowany) Wynik badania szpiku kostnego Jednoliniowa dysplazja (>0% komórek określonej linii), <5% blastów, <5% pierścieniowatych syderoblastów; Izolowana dysplazla linii erytropoetycznej, >=5% pierścieniowatych syderoblastów, <5% blastów; Dysplazja >0% komórek > lini komórkowej, <5% blastów, brak pałeczek Auera 5-9% blastów, brak pałeczek Auera; 0-9% blastów, pałeczki Auera mogą być obecne; Dysplazja <0% komórek, zmiany cytogenetyczne; <5% blastów, prawidłowa lub zwiększona liczba MDS z izolowaną delecją 5qmegakariocytów, izolowana delecja 5q; Tabela 2: Obowiązująca klasyfikacja MDS WHO 2008 [, 8]. 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/
Klasyfikacja FAB obejmowała przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML, chronic myelomonocytic leukemia) i oporną na leczenie niedokrwistość z nadmiarem blastów w transformacji (RAEB-t, refractory anemia with excess of blasts in transformation), które obecnie nie należą do MDS [4]. Tu jednak trzeba wspomnieć o nieścisłościach diagnostycznych w klasyfikacji WHO z 2008 roku. Problem stanowią: subiektywność oceny rozmazu szpiku, więc i subiektywność postawienia ostatecznego rozpoznania, grupa pacjentów, u których występuje dysplazja, ale nie ma nadmiaru blastów (wtedy w postawieniu diagnozy mogą pomóc, jeśli obecne, zmiany cytogenetyczne), grupa pacjentów z niewyjaśnioną cytopenią i nieprawidłowym kariotypiem, ale bez komórek dysplastycznych. W tej sytuacji należy rozważyć ICUS, o której więcej w rozdziale,,diagnoza (...)" powyżej, schorzenia z komponentem mieloproliferacyjnym (MDS/MPN), z bądź bez cech włóknienia [, 6]. Ocena ryzyka i prognoza czyli (r)ewolucja skal punktowych dla MDS Z praktycznego punktu widzenia, ostateczne postawienie diagnozy, prognoza i zaplanowanie terapii, wydaje się być łatwiejsze używając strategii,,krok po kroku". Najpierw należy ustalić czy pacjent spełnia podstawowe kryteria rozpoznania MDS, potem określić podtyp zespołu (jeden z wymienionych w tabeli 2), następnie ocenić ryzyko transformacji w AML i oszacować średni czas przeżycia (MS, median survival), ostatecznie ustalić plan leczenia i dokonać oceny odpowiedzi na leczenie (tabela 3). Rodzaj klasyfikacji Cel jej zastosowania. Podstawowe kryteria diagnostyczne Postawienie diagnozy MDS 2. Klasyfikacja WHO 2008 Ustalenie podtypu MDS (tabela 2) 3. IPSS, WPSS, MDACC Ustalenie ryzyka transformacji i oszacowanie MS 4. Czynniki ryzyka zależne od danego pacjenta jak choroby współistniejące (np. za pomocą ACE-27) 5.Ocena pacjenta pod względem możliwości terapeutycznych Oszacowanie MS Ustalenie planu leczenia 6. Kryteria odpowiedzi na leczenie Ocena odpowiedzi na leczenie MDS, myelodysplastic syndromes, zespoły mielodysplastyczne; FAB, French-American-British working group, Francusko-Amerykańsko-Brytyjska grupa ekspertów; WHO, World Health Organization, Światowa Organizacja Zdrowia; IPSS, International prognostic scoring system, Międzynarodowa Klasyfikacja Rokownicza; WPSS, WHO-adapted prognostic scoring system, Klasyfikacja Rokownicza na podstawie kryteriów WHO; MDACC model, M.D. Anderson Cancer Center model, Klasyfikacja MDACC; MS, median survival, średni czas przeczycia; ACE-27, Adult Comorbidity Evaluation-27, indeks chorób współistniejących ACE-27. Tabela 3: Strategia postępowania terapeutycznego w MDS [6]. Najważniejsze z punktu widzenia pacjenta słyszącego diagnozę,,nowotwór", są jego szanse na przeżycie. Także dla lekarza prowadzącego są one bardzo ważnym kryterium wyboru leczenia. 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/
Standardem do ich oceny jest Międzynarodowa Klasyfikacja Rokownicza (IPSS, International prognostic scoring system), uwzględniająca procent blastów w szpiku, kariotyp oraz obecność cytopenii w poszczególnych liniach komórkowych. Dzieli ona chorych na cztery grupy: niskiego ryzyka, pośredniego ryzyka lub 2, wysokiego ryzyka [, 2]. W Polsce rzadziej używana, mająca być ulepszeniem IPPS, jest Klasyfikacja Rokownicza na podstawie kryteriów WHO (WPSS, WHO-adapted prognostic scoring system). Uwzględnia ona podtyp MDS (tabela 2), kariotyp na podstawie IPSS, konieczność przetaczania koncentratów krwinek czerwonych (KKCz). W jej przypadku wyróżniamy pięć grup pacjentów: bardzo niskiego, niskiego, pośredniego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka []. Obie klasyfikacje mają jednak wiele ograniczeń i tak w przypadku skali IPPS: można stosować ją w ocenie pacjenta z diagnozowanym MDS, nie nadaje się jednakowoż do klasyfikacji chorych na dalszych etapach leczenia; nie nadaje się do oceny chorych z CMML czy zespołem mielodysplastycznym związanym z podawaniem cytostatyków (t-mds, therapy related MDS); nie jest wystarczająco dokładna do oceny pacjentów z grupy małego ryzyka (jako przykład podaje się pacjenta z ciężką małopłytkowością, bez zmian w kariotypie i niskim procentem blastów w szpiku i przeciwstawia się mu pacjenta z identycznymi parametrami, ale minimalną małopłytkowością,gdzie wiadomo, że małopłytkowość jest niezależnym, złym, czynnikiem rokowniczym; wg klasyfikacji IPPS pacjentci należą do jeden podgrupy, choć w rzeczywistości ich rokowania różnią się diametralnie [2]. Skala WPSS wydaje się częściowo eliminować niedoskonałości systemu oceny IPSS. Jako zalety tej pierwszej wymienia się jej bardzo silne poparcie świetnym przygotowaniem statystycznym (dokładnie dobrane grupy chorych, bezbłędne opracowanie danych) i możliwość zastosowania u pacjentów na każdym etapie choroby. Do słabych punktów należą: subiektywna klasyfikacja morfologiczna WHO, różne wytyczne w związku z koniecznością przetaczania KKCz powodują, że skala WPSS traci na dokładności oceny, nie nadaje się do oceny chorych z CMML czy t-mds [2]. Powyższe uzasadnia konieczność dalszych poszukiwań algorytmu, dającego maksymalną obiektywność oceny pacjentów. Kolejną, nie stosowaną w Polsce jest Klasyfikacja MDACC (M.D. Anderson Cancer Center model). Jak twierdzą autorzy, rozwiązuje ona problem subiektywnej oceny morfologicznej MDS wg WHO (MDACC nie uwzględnia morfologii), można stosować ją na każdym etapie choroby i u chorych z t-mds, czy CMML. Klasyfikacja MDACC dzieli chorych na cztery grupy, zależnie od uzyskanej punktacji: niskiego ryzyka = 0 do 4 pkt (MS wynosi w tej grupie 54 miesiące), średniego ryzyka = 5-6 pkt (MS równe 25 miesięcy), średniego ryzyka 2 = 7-8 pkt (MS wynosi 4 miesięcy), wysokiego ryzyka >=9 pkt (MS wynosi 6 miesięcy). Oceniane składowe i grupy ryzyka w klasyfikacji MDACC przedstawia tabela 4. Również MDACC wytyka się wady. Najważniejszą wydaje się być brak uwzględnienia chorób współtowarzyszących MDS wśród ocenianych składowych. Biorąc pod uwagę, że ta grupa chorób występuje u ludzi starszych, dodatkowe obciążenia są elementem kluczowym zarówno dla prognozy jak i proponowanego leczenia. Powyższe potwierdziły badania w których oceniano pacjentów za pomocą indeksu ACE-27 (ACE-27, Adult Comorbidity Evaluation-27). Okazało się, że obecność dodatkowych obciążeń jest niezależnym od wieku i grupy ryzyka wg IPSS czynnikiem, 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/
znacznie pogarszającym rokowanie i czas przeżycia chorych na MDS. Stąd prace nad ponownym udoskonaleniem klasyfikacji (na podstawie badań z grupą pacjentów liczącą 0.000 osób). Wyniki mają być znane w tym roku [,2]. Oceniane składowe Stopień sprawności wg skali WHO: Punkty >=2 2 Wiek pacjenta: 60-64, >=65 Plt (w mln/l) we krwi obwodowej: 50-99, 30-49, <30 Hgb: 2 2 3 <2 g/dl 2 Odsetek blastów w szpiku kostnym: 5-0%, -9 WBC krwi obwodowej: 2 > 20 mln/l 2 Kariotyp: Tabela 4: Klasyfikacja MDACC MDS [, 2]. zmiany na chromosomie 7 bądź kariotyp złożony* 3 Potrzeba przetaczania preparatów krwiopochodnych Plt - trombocyty, Hgb - stężenie hemoglobiny, WBC- leukocyty krwi obwodowej, *kariotyp złożony: >= 3 aberracje chromosomowe Ostatnią przedstawioną w niniejszym artykule nowością w temacie oceny ryzyka transformacji w AML i prognozy wśród pacjentów z MDS jest Klasyfikacja MDACC dla chorych z MDS z grupy małego lub pośredniego ryzyka na podstawie skali IPSS. Jak wspomniano wyżej, są to bardzo zróżnicowane grupy pacjentów. Wydaje się jednak bardzo ważnym rozpoznanie wśród nich tych osób, które powinny być kandydatami do wczesnego allo-sct [, 3]. Ta klasyfikacja uwzględnia 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/
kariotyp (za korzystny uznaje się tylko prawidłowy lub del5q), wiek, stężenie hemoglobiny, ilość trombocytów i procent blastów w szpiku. Dla każdej otrzymanej ilości punktów można obliczyć MS, co przedstawia tabela 5. Oceniane składowe Niekorzystny kariotyp Wiek >= 60 lat Hgb < 0 g/dl Plt < 50mln/l 50-200mln/l Blasty w szpiku >=4% Punkty 2 2 Suma punktów = MS (w miesiącach) 0 = brak oceny MS, = 83 2 = 5 3 = 36 4 = 22 5 = 4 6 = 6 7 = 9 Plt - trombocyty, Hgb - stężenie hemoglobiny, MS - średni czas przeżycia Tabela 5: Klasyfikacja MDACC dla chorych z MDS z grupy małego i pośredniego ryzyka wg skali IPSS []. Warto zaznaczyć, że tylko 0% pacjentów klasyfikowanych wg tabeli 4 rozwinęło AML, uściślając, były to osoby z niekorzystnym kariotypem i odsetkiem blastów w szpiku > 4% [, 2]. MDS okiem genetyka Cały czas podkreśla się, że MDS to choroby bardzo niejednorodne. Obserwowane w materiale genetycznym mutacje są bardzo różne i zmienne w zależności od pacjenta. Zarówno aberracje chromosomowe czyli w obrębie kariotypu, jak i mutacje punktowe, mogą dotyczyć każdego z 46 chromosomów człowieka i każdego ze zlokalizowanych na nich genów, warto dodać iż u 26-56% pacjentów z MDS obserwuje się zmiany w kariotypie [4], u 5% stwierdza się przynajmniej jedną mutację punktową (a 52% z nich ma prawidłowy kariotyp) [5]. Najnowsze badania w tej dziedzinie, pozwalają jednak wysunąć wnioski, że omówione w poprzednich rozdziałach modele oceny ryzyka i rokowania, powinny zostać ponownie uaktualnione. Już skala IPSS (powstała po niej skala WPSS również) uwzględnia kariotyp pacjenta jako składową oceny ryzyka. System oceny IPSS dzieli kariotypy na trzy grupy: korzystną (kariotyp prawidłowy, dely, del5q), niekorzystną (kariotyp złożony, czyli >=3 aberracje chromosomowe, anomalie chromosomu 7) i pośrednią (pozostałe zmiany kariotypu) [, 4. 8]. Taki podział na obecny moment jest obowiązującym standardem, a wspomnianych już mutacji punktowych w ocenie ryzyka nie uwzględnia się w ogóle. Wyniki najnowszych badań wskazują jednak, że należałoby wprowadzić następujące zmiany: 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/
do grupy korzystnych kariotypów dodać zmiany typu izolowane delecje (niezależnie od chromosomu, na którym wystąpią, wyjątek to izolowane del7), do grupy niekorzystnych kariotypów dodać wszystkie, które są monosomalne (wyjątek to dely), grupę pośrednią stanowiłyby wszystkie inne aberracje, niewymienione powyżej [4]. Badający stwierdzili jednocześnie, że najczęściej wśród pacjentów z MDS występują zmiany typu delecji bądź monosomii, za nimi trisomie, następnie aberracje innego typu. U kilkudziesięciu pacjentów stwierdzono obecność chromosomu markerowego, pierścieniowego lub minipary. Znakomita większość zmian dotyczy chromosomów: 5, 7,, 7, 20 i Y, a nieprawidłowości 8 występują tylko jako zmiana typu trisomii, co obrazuje rycina (w załączniku na dole strony). W podsumowaniu stwierdzono, że zmiany w kariotypie mają bardzo duży wpływ na przeżycie pacjentów, a przynależność kariotypów do poszczególnych grup wg skali IPSS należy uaktualnić [4]. Zarówno istotność zmian w kariotypie jak i obecność punktowych mutacji w materiale genetycznym pacjentów z MDS jest powszechnie znana. Wyniki najnowszych badań mówią jednak o wadze znaczenia punktowych mutacji dla ryzyka transformacji i prognozy chorych na MDS. W przytaczanym badaniu zidentyfikowano 8 różnych mutacji punktowych, w tym dwie wcześniej nieznane: ETV6, GNAS. Mutacje pięciu genów (TP53, EZH2, ETV6, RUNX, ASXL) okazały się być niezależnymi, znaczącymi, negatywnymi czynnikami ryzyka wpływającymi na MS i całkowite przeżycie (OS, overall survival). Przeprowadzona analiza wykazała wręcz, że ich obecność daje MS i OS jak u pacjentów o jedną grupę ryzyka dalej zgodnie ze skalą IPSS (wykluczając oczywiście chorych z grupy najwyższego ryzyka). Mutacje dwóch genów dały się powiązać z pewnymi, określonymi kariotypami u pacjentów z MDS: mutacja genu TP53 towarzyszyła złożonemu kariotypowi (zła prognoza), a genu TET2 prawidłowemu, niezmienionemu kariotypowi (dobre rokowanie) [5]. Zależność między występowaniem małopłytkowości, a mutacją punktową, stwierdzono dla zmian w RUNX, TP53, NRAS. Wydaje się jasne, iż mutacje typu aktywacji onkogenu są rzadkie w MDS, w badanej grupie przeważały znacząco mutacje inaktywujące antyonkogen. Nie znaleziono także korelacji pomiędzy jedną z czterech grup chorych wg systemu oceny IPSS, a określoną mutacją. Podsumowując wpływ mutacji punktowych na prognozę pacjentów z MDS, postuluje się włączenie oceny pięciu genów (TP53, EZH2, ETV6, RUNX, ASXL) jako czynników do oszacowania ryzyka wg skali IPSS [5]. MDS okiem hematologa czyli jak postępować w praktyce klinicznej Nie jest niespodzianką, że jednoznacznych wytycznych w leczeniu MDS nie ma. Są zalecenia tworzone przez grupy ekspertów, dyskutowane zawsze na spotkaniach Międzynarodowego Sympozjum o Zespołach Mielodysplastycznych (International Symposium on MDS), którego ostatnie spotkanie miało miejsce w maju tego roku w Edynburgu, a kolejne odbędzie się w 203 roku w Berlinie. Zgodnie z ryzykiem transformacji i prognozą pacjentów z MDS, zalecenie terapeutyczne można podzielić na cztery grupy obejmujące następujących pacjentów: z nowo zdiagnozowanym MDS niskiego ryzyka, z nowo zdiagnozowanym MDS wysokiego ryzyka, 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/
niskiego ryzyka z nawrotem choroby bądź chorobą oporna na leczenie, wysokiego ryzyka z nawrotem choroby bądź chorobą oporną na leczenie. Ogólny schemat postępowania przedstawia tabela 6, poszczególne zaś strategie leczenia dla wymienionych grup zostały opisane poniżej. Potwierdzenie diagnozy MDS Ocena morfologiczna, czynników ryzyka, prognozy. MDS małego i pośredniego ryzyka wg IPSS GF i/lub Len lub Aza 2. MDS wysokiego i pośredniego ryzyka 2 wg IPSS Allo-SCT lub Aza lub AML-th Dla i 2 ocena odpowiedzi na leczenie, w razie niepowodzenia allo-sct bądź włączenie do badania klinicznego. MDS myelodysplactic syndroms, zespoły mielodysplastyczne; IPSS International Prognostic Scoring System, Międzynarodowa Klasyfikacja Rokownicza; GF growth factors, czynniki wzrost; Len lenalidomid; Aza 5-azacytydyna, allo-sct allogeneic stem cell transplantation, przeszczep komórek macierzystych; AML-th acute myelogenous leukemia like therapy, schemat leczenia stosowany w terapii ostrej białaczki szpikowej Tabela 6: Proponowany algorytm postępowania terapeutycznego u pacjentów z MDS []. Leczenie grupy pacjentów z nowozdiagnozowanym MDS niskiego ryzyka Strategia postępowania jest zależna zazwyczaj od potrzeby przetaczania KKCz u chorych. Jeśli pacjenci nie potrzebują transfuzji, poddawani są obserwacji. W momencie gdy takowa potrzeba zaistnieje (z powodu MDS), należy rozważyć leczenie farmakologiczne. Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie jest przeciwwskazane, nie ma danych na temat zastosowania agonistów dla receptorów trombopoetyny, a czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów nie posiada na dzień dzisiejszy zgody na jego stosowanie wydanej przez Amerykańską Agencję ds Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) jako lek u pacjentów z niedokrwistością spowodowaną MDS. Kolejna substancja, lenalidomid, zatwierdzona do użytku w Stanach Zjednoczonych do leczenia MDS, stosowana jest w Europie właściwie wyłącznie w terapii szpiczaka mnogiego. Badania wskazują, że mimo działań niepożądanych, lek ten powinien stanowić standard leczenia w grupie chorych niskiego/pośredniego ryzyka z del5q, niedokrwistością i prawidłową (warunek!) liczbą płytek krwi. Podkreślić należy, że nie ma wskazań do stosowania leku u chorych bez zmian w obrębie chromosomu 5 []. 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 9/
Inhibitory metylacji DNA, 5-azacytydyna i decytabina, stosowane są u chorych wszystkich grup MDS wg skali IPSS, z zastrzeżeniem, że decytabina podawana jest pacjentom z pośrednim ryzykiem lub gorszym. Pacjenci leczenie tymi specyfikami to osoby zależne od przetaczania preparatów krwiopochodnych i nie kwalifikujące się do leczenia lenalidomidem. Przedmiotem kontrowersji jest immunoterapia. Wydaje się, że kandydatami do leczenia tą metodą są młodzi ludzie, z hipoplastycznym MDS, którzy nie mogą być poddani allo-sct. W tej sytuacji terapia składa się z globuliny antytymocytarnej, cyklosporyny i steroidów, a odpowiedź na nią zależy najprawdopodobniej od wieku pacjenta, obecności HLA-DR5 i długości okresu przetaczania preparatów krwiopochodnych [, 7]. Ostatecznym postępowaniem w tej grupie jest allo-sct, rozważa się go u chorych opornych na leczenie farmakologiczne lub z hipoplastycznym MDS. Leczenie grupy pacjentów z nowo zdiagnozowanym MDS wysokiego ryzyka Podstawową formą leczenia farmakologicznego są azacytydyna i decytabina. Nie ma niestety badań porównujących obie substancje. Zaleca się więc stosowanie jednego z leków u wszystkich pacjentów z grupy wysokiego i pośredniego ryzyka 2. Kolejną opcją są schematy terapii stosowane w leczeniu AML. Badania wskazują, że należy ściśle selekcjonować kandydatów branych pod uwagę do zastosowania tego rozwiązania. Powinni to być ludzie młodzi, z odpowiednim kariotypem (del 7q, 7- lub kariotyp złożony wykluczają tą formę leczenia), rozważani do następczego allo-sct []. Kardynalną formą terapii jest allo-sct, który należy rozważyć u każdego pacjenta z tej grupy. Dwa pytania pozostają bez odpowiedzi: który moment jest właściwym dla przeszczepu komórek macierzystych w tej grupie i czy przeszczepiać, jeśli pacjent uzyskał całkowitą remisję po zastosowaniu inhibitorów metylacji DNA [] Jedno jest niezmienne od 50 lat czyli od czasu wyróżnienia jednostki chorobowej o nazwie MDS: allo-sct stanowi jedyną metodę wyleczenia choroby, co utrudnia podjęcie decyzji terapeutycznych. Mimo to granica wieku pacjentów poddawanych allo-sct coraz częściej przekracza 60 rok życia [3]. Leczenie grupy pacjentów małego ryzyka z nawrotem choroby bądź chorobą oporna na leczenie Zasadą jest próba leczenia czynnikami wzrostu (GF, growth factor), gdy te zawodzą, lenalidomidem lub azacytydyną. Pacjenci oporni na powyższą terapie powinni być przygotowywani do allo-sct bądź rozważani jako kandydaci do badań klinicznych (niektóre z nich zestawiono w tabeli 7) [, 7]. Substancja Mechanizm działania Zalecenia Alemtuzumab Przeciwciało anty-cd52 MDS małego ryzyka, hipoplastyczny Azacytydyna (doustnie) Inhibitor metylacji DNA MDS małego ryzyka Arry-64 Inhibitor kinazy MAP MDS małego ryzyka Deferoksamina (Deferasirox) Chelatowanie żelaza MDS małego ryzyka Klofarabina Analog nukleozydów 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 0/
MDS pośredniego, wysokiego ryzyka Tabela 7: Badania kliniczne z zastosowaniem nowych leków w terapii MDS []. Leczenie grupy pacjentów wysokiego ryzyka z nawrotem choroby bądź chorobą oporną na leczenie Prognoza w tej grupie chorych jest bardzo zła, wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem allo-sct, a jeśli przeszczep nie wchodzi w rachubę, włączeni do badań klinicznych []. Podsumowanie W 907 roku Luzatto zdiagnozował u pacjenta anemię pseudoaplastyczną, po 50 latach termin,,zespół mielodysplastyczny" wszedł na stałe do nazewnictwa medycznego, a po kolejnych 50 latach WHO stworzyła klasyfikację, która wydaje się być prawidłową. Nadal jednak nie ma jednoznacznej przyczyny powstawania MDS. Obwinia się wtórne mutacje, aberracje chromosomowe, zmiany epigenetyczne, nieprawidłowości w komórkach zrębu szpiku kostnego, niewydolność układu immunologicznego, wreszcie zanieczyszczenia środowiska czy stosowane wcześniej na ironię leki.... Możliwości terapeutyczne także nie są wystarczające. Zastosowanie allo-sct jako rodzaju leczenia (obarczonego jednak bardzo wysokim ryzykiem dla pacjenta) jest jedynym na obecny moment, ostatecznym rozwiązaniem zagadki MDS. Pesymistyczne podsumowanie warto osłodzić faktem, że na świecie działają organizacje pomocy pacjentom z MDS, czego świetnym przykładem jest Fundacja na Rzecz Chorych z MDS (MDS Foundation), warto spojrzeć: www.mds-foundation.org 2000-207 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. /