- 1 - Anna Sekuła Projekt licencjacki Zastosowanie wybranych związków syntetycznych jako potencjalnych męskich środków antykoncepcyjnych Application of synthetic compounds as potential male contraceptive agents W projekcie licencjackim omówiłam dotychczas przebadane związki chemiczne, które mogą być stosowane jako męskie środki antykoncepcyjne z podziałem na środki hormonalne, niehormonalne i szczepionki. Poprawiająca się jakość i długość życia oraz rozwój medycyny w ostatnich latach uzasadniają konieczność wynalezienia alternatywnego środka antykoncepcyjnego dla mężczyzn. iehormonalne środki antykoncepcyjne działają poprzez powstrzymywanie dojrzewania lub funkcji nasienia, natomiast terapia hormonalna opiera się na podawaniu testosteronu i jego pochodnych. Projekt przedstawiony Komisji Egzaminacyjnej Wydziału Chemii UAM celem uzyskania Tytułu licencjata. piekun projektu licencjackiego: prof. UAM dr hab. Piotr Przybylski cena projektu licencjackiego:
- 2 - WSTĘP Antykoncepcja jest powszechnie akceptowanym sposobem regulowania liczby urodzeń, a w społeczeństwach rozwiniętych jest stosowana świadomie i dobrowolnie na co wskazuje nierówny wzrost populacji w różnych krajach. Rozwój antykoncepcji od początków jej istnienia ukierunkowany był na kobiety, podczas gdy mężczyznom pozostawało jedynie zastosowanie prezerwatywy lub podjęcie radykalnego kroku, czyli wazektomia. Tło społeczno-kulturowe oraz sytuacja ekonomiczna wpływa na wybór metody antykoncepcji tak męskiej, jak i kobiecej. Uważa się, że jedne z pierwszych wzmianek o antykoncepcji pojawiają się już w biblijnej Księdze Rodzaju (rozdział 38, wersy 8 i 9). Egipcjanie w 35 w. p.n.e. stosowali cytryny i miód jako środki plemnikobójcze. Przez długi czas uważano także, że przedłużona laktacja może mieć właściwości antykoncepcyjne. Jakie cechy powinien mieć idealny środek antykoncepcyjny dla mężczyzn? Przede wszystkim, musi wykazywać wysoką skuteczność oraz uniwersalność (niezależnie od rasy) oraz nie może powodować krótkoterminowych ani długoterminowych skutków ubocznych. Powinien gwarantować szybkie działanie antykoncepcyjne oraz możliwość szybkiego odzyskania płodności. Dodatkowe zalety to wygoda użycia łatwa, dostępność i niska cena. Poniższa publikacja skupia się na zastosowaniu wybranych związków hormonalnych i niehormonalnych jako potencjalnych środków antykoncepcyjnych dla mężczyzn. ŚRDKI IERMALE Działanie ogólne iehormonalne środki antykoncepcyjne działają poprzez powstrzymywanie dojrzewania lub funkcji nasienia. ie wymagają podawania hormonów lub związków blokujących wydzielanie albo działanie hormonów. Często są to ekstrakty roślinne, np.: gossypol (z nasion bawełny Gossypium sp.), tryptolid (z Tripterygium wilfordii), z miodli indyjskiej (Azadirachta indica), ekstrakt metanolowy z przepękli ogórkowatej (Momordica charantia). Antykoncepcja niehormonalna ma kilka zalet względem hormonalnej, przede wszystkim: szybkie rozpoczęcie działania, brak oddziaływań z funkcjami organizmu zależnymi od androgenów i wygodniejsze podawanie.
- 3 - Gossypol (gossypol) 3 C C 3 3 C C 3 3 C C 3 a początek, jako ciekawostkę przedstawiam gossypol, związek ekstrahowany z nasion bawełny Gossypium sp. Antykoncepcyjne działanie gossypolu zostało wykazane bardzo wcześnie w latach 20. XIX w. chińscy badacze zauważyli występowanie niepłodności u mężczyzn używających oleju z nasion bawełny Gossypium sp. Badania nad związkiem rozpoczęły się w Chinach w latach 70. ubiegłego wieku. Gossypol wpływa na spermatogenezę i ruchliwość plemników. Z badań prowadzonych głównie na Chińczykach wynika, że gossypol zmniejsza ilość plemników do poziomu uniemożliwiającego zapłodnienie, przy czym u około 1/5 pacjentów efekt jest nieodwracalny. Inne możliwe skutki uboczne to hipokaliemia i okresowy paraliż. Adjudin (adjudin) 2 Adjudin zakłóca połączenie między komórkami Sertolego a komórkami zarodkowymi, powoduje cofanie się cytoplazmy komórek Sertolego oraz przeniesienie jąder komórek Sertolego wyżej wewnątrz nabłonka plemnikotwórczego. Dwie dawki 50 mg/kg (jedna dawka na tydzień) pięć tygodni po terapii wywołuje całkowitą niepłodność u szczurów, płodność powraca po 11 tygodniach. Podczas terapii nie zmieniły się poziomy testosteronu w surowicy, FS i L. Skutki uboczne (u szczurów): atrofia mięśni szkieletowych i zapalenie wątroby. Dla ominięcia tych efektów łączono adjudin z rekombinowanym hormonem
- 4 - folikulotropowym (FSβ), co gwarantowało transport substancji wyłącznie do jąder (do komórek Sertolego), zmniejszyło to także dawkę potrzebną dla efektu antykoncepcyjnego. Zagrożeniem dla tego rozwiązania jest wysoki koszt leczenia i możliwość wykształcenia się autoprzeciwciał anty-fs. ajądrza jako cel antykoncepcji męskiej iżej opisane białka są brane pod uwagę jako potencjalny cel antykoncepcji męskiej, ponieważ odgrywają ważną rolę w męskiej płodności. E-6, receptor sprzężony z białkiem G (G protein-coupled receptor), reguluje resorpcję płynów w przewodzikach odprowadzających najądrzy. U myszy z niedoborem receptora E- 6 występuje zastój nasienia i w konsekwencji bezpłodność. CRISP-1, białko z rodziny białek wydzielniczych bogatych w cysteinę (Cysteine-Rich Secretory Protein Family) zapobiega przedwczesnej kapacytacji w czasie transportu i przechowywania plemników. β-defensyny (β-defensins) to peptydy antybakteryjne. dkrywają rolę w dojrzewaniu spermy, ruchliwość plemników i penetrowaniu śluzu szyjki macicy przez plemniki. Reduktaza karbonylowa P34 (carbonyl reductase P34) odpowiada za wiązanie się plemnika z osłoną przejrzystą, a jej niedobór jest powiązany z męską bezpłodnością. Rodzina dezintegryny i metaloproteazy (a disintegrin and metalloprotease (ADAM) gene family) odpowiada za wędrówkę nasienia i wiązanie się plemnika z oocytem. Przeszkodą w działaniu antykoncepcji na najądrza jest bariera krew-najądrza w transporcie leków. Możliwe rozwiązania: endogenne systemy transportu: glukoza, przenośniki aminokwasów oraz transcytoza, w której pośredniczą receptory. Miglustat (miglustat), -butylodeoksyjyrymycyna (-butyldeoxynojirimycin) 3 C
- 5 - Jest inhibitorem syntezy glikosfingolipidów. U myszy powoduje odwracalną niepłodność, zmniejsza ruchliwość plemników i zmienia morfologię akrosomu. U mężczyzn okazał się nieskuteczny. Reversible inhibition of sperm under guidance RISUG dkrywcą tej metody jest indus Sujoy Guha. RISUG składa się z polimeru styrenu i bezwodnika maleinowego skompleksowanego z dimetylosulfotlenkiem. Jest wstrzykiwany do nasieniowodu i w ciągu kilku minut po zastrzyku krzepnie i przyczepia się do mikroskopijnych fałd nasieniowodu, tworząc blokadę dla spermy. Połączenie dodatnich i ujemnych ładunków na powierzchni polimeru po kontakcie z nasieniem uszkadza błonę komórkową plemników. Polimer można wypłukać z nasieniowodów, używając wodorowęglanu sodu lub dimetylosulfotlenku. RISUG nie powoduje efektów autoimmunologicznych oraz powstawania ziarniniaków, przy tym wykazuje dobrą efektywność. Podczas terapii sporadycznie może wystąpić odwracalna opuchlizna jąder. W Stanach Zjednoczonych RISUG jest w fazie badań klinicznych pod nazwą Vasalgel. Rozpuszczalna cyklaza adenylowa (soluble adenylate cyclase sac) Występuje w nasieniu i jest potencjalnym celem hamowania ruchliwości plemników. Produkuje cykliczny adenozyno-3,5 -monofosforan (camp) w cytoplazmie spermy, który jest potrzebny do kapacytacji i prawdopodobnie do hiperaktywacji spermy. iedobór sac u myszy powoduje niepłodność oraz nieruchliwość plemników, a inhibitory sac powstrzymują ich kapacytację i ruchliwość. Do ekspresji sac konieczny jest wymiennik sodowo-wodorowy (sodium-hydrogen exchanger se), który przez to jest potencjalnym celem antykoncepcji. Działanie na kanały i jony (channel and ion-based targets) CatSpers, CatSperbeta To białka transbłonowe. Kompleks CatSpers z CatSperbeta powoduje wzrost stężenia jonów wapnia w komórkach plemników, a zatem ich hiperaktywację. iedobór u myszy wywołuje bezpłodność. Związki wykazujące działania antykoncepcyjne na te białka to antagoniści kanału wapniowego.
- 6 - Gamendazol (gamendazole) F F F Jest pochodną lonidaminy. Badanie przeprowadzone na szczurach wykazało, że pojedyncza doustna dawka 6 mg/kg powoduje całkowitą niepłodność, jednak jej stopień odwracalności wynosi 57%. Gamendazol nie wpływa na poziom testosteronu i L, ale zwiększa poziom FS prawdopodobnie z powodu zmniejszenia wydzielania inhibiny B z komórek Sertolego. Po terapii łączenie się w pary szczurów powróciło do normy, a pierwsze pokolenie potomstwa szczurów, które odzyskały płodność, nie było bezpłodne. 3 na 5 szczurów zmarło po otrzymaniu dawki 200 mg/kg, jednak przy dawkowaniu poniżej 200 mg/kg nie zauważono takich nieprawidłowości jak zapalenie wątroby, martwica, krwotok. W przygotowaniu jest eksperymentalne podawanie leku dla ludzi w dawce 1 mg/kg dziennie. amowanie biosyntezy kwasu retinowego C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 To potencjalny cel męskiej antykoncepcji z powodu funkcji kwasu retinowego w organizmie. Kwas retinowy jest syntezowany w organizmie z retinalu. Wiąże się z jednym z receptorów kwasu retinowego (RAR), który reguluje ekspresję genów. Szczury płci męskiej pozbawione RAR są bezpłodne z powodu problemów ze spermatogenezą. WI 18,446 Związek ten od wielu lat jest rozpatrywany jako potencjalny męski środek antykoncepcyjny. Badanie przeprowadzone około 50 lat temu wykazało, że przy podawaniu doustnym zachodzi
- 7 - bezpieczne, kompletne i odwracalne zahamowanie spermatogenezy u różnych gatunków, w tym człowieka. Zahamowanie spermatogenezy uznano za niehormonalne, ponieważ związek nie wpływał na hormonalne funkcje jąder ani sam nie jest androgenny. wo badanie przeprowadzono na 60 mężczyznach w czasie 1 roku, otrzymując wynik poniżej 1 mln plemników na 1 ml spermy, czyli ilość uważaną za wystarczającą dla działania antykoncepcyjnego. Wadą WI 18,446 jako potencjalnego środka antykoncepcyjnego na tyle poważną, że doprowadziła do zaprzestania badań, okazały się skutki uboczne, jakie badani mężczyźni odczuwali podczas picia alkoholu, a mianowicie: mdłości, wymioty, palpitacje i pocenie się. W najnowszych badaniach dowiedziono, że WI 18,446 powstrzymuje spermatogenezę przez hamowanie biosyntezy kwasu retinowego w jądrach. In vitro WI 18,446 hamuje działanie dehydrogenazy aldehydowej 1A2, która bierze udział w biosyntezie kwasu retinowego w jądrach. Doustne podawanie wywołało odwracalną azoospermię poprzedzoną zmniejszeniem ilości kwasu retinowego. Testy przeprowadzano na królikach nowozelandzkich białych, którym podawano dawkę 200 mg/kg doustnie przez 16 tygodni. W rezultacie niepłodność trwała od 16 tygodnia leczenia do 8 tygodnia po jego zakończeniu. BMS-189453 3 C C 3 Ten czynny po podaniu doustnym antagonista RAR jest obecnie dobrze zapowiadającym się celem męskiej antykoncepcji. Przy podawaniu codziennym w dawkach 15, 60 lub 240 mg/kg przez 1 miesiąc u szczurów wywołuje upośledzenie funkcji jąder, ale także powoduje zwiększenie liczby leukocytów oraz poziomu fosfatazy alkalicznej i aminotransferazy alaninowej. Przy podawaniu szczurom dziennej dawki między 12.5 a 100 mg/kg przez 1 tydzień zmiany w jądrach były minimalne. Zwiększenie masy ciała występuje między 60 a 240 mg/kg, a toksyczność i śmierć przy dawce 240 mg/kg. ie ma żadnych danych na temat powrotu do płodności po zakończeniu terapii.
- 8 - W innym badaniu podawano dwóm grupom 30 myszy lek w dawkach odpowiednio: 5 mg/kg przez 2 tygodnie i 2.5 mg/kg przez 4 tygodnie. Myszy z grupy 5 mg/kg osiągnęły niepłodność przed 4 tygodniem terapii, a z grupy 2.5 mg/kg do końca terapii. iepłodność utrzymała się przez 2 tygodnie po ustaniu terapii po wyższej dawce i została odwrócona po 20 tygodniach u wszystkich samców oprócz jednego. W drugiej grupie niepłodność utrzymała się przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii i została odwrócona u wszystkich samców po 12 tygodniach. Porównanie rozmieszczenia komórek spermatogennych w kanalikach nasiennych między grupą badaną a kontrolną wykazuje, że większość kanalików odzyskało swoje funkcje. SZCZEPIKA Eppin Jest inhibitorem proteaz specyficznym dla najądrzy. W badaniach prowadzonych na małpach wykazuje odwracalne działanie antykoncepcyjne. Jego wady to nierówna odwracalność działania antykoncepcyjnego, konieczność podawania dodatkowych dawek i zróżnicowana skuteczność. Rekombinowane białko SP-10 Badane myszy podzielono na 5 grup: 1 kontrolna i 4 badane, którym podawano szczepionkę przez 22 dni w różnych dawkach (25-100 μg). Sprawdzano parametry histologiczne i hematologiczne, spermę, biochemię kliniczną surowicy i poziom testosteronu. trzymano następujące wyniki: zmniejszenie płodności zależy od dawki przy dawkach 75 μg i 100 μg wszystkie zwierzęta były niepłodne przez 3 miesiące, a po tym czasie wszystkie badane parametry były porównywalne do parametrów osobników z grupy kontrolnej. Badana metoda opiera się na immunoantykoncepcji, czyli użyciu do antykoncepcji mechanizmów odpornościowych organizmu. Wymaga kontrolowanej, ograniczonej w czasie i niepatogennej odpowiedzi na składniki gamet. Jej główne zalety: brak hormonalnych i metabolicznych efektów ubocznych, nie wymaga stosowania implantu ani wkładki. ŚRDKI RMALE Działanie ogólne Podawanie testosteronu z progestagenami powoduje stłumienie wydzielania hormonu luteinizującego (L) i hormonu folikulotropowego (FS) z przysadki. Kiedy podawany jest
- 9 - testosteron w połączeniu z androgenami, zachodzi hamowanie spermatogenezy lub spowodowanie azoospermii przez stłumienie gonadotropin i przez to zmniejszenie poziomu testosteronu w organizmie. Sam testosteron nie hamuje wydzielania gonadotropin i nie zastępuje androgenów, ponieważ ustna biodostępność testosteronu jest niska ze względu na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę oraz z uwagi na to, że doustne 17-alkilowane analogi testosteronu są hepatotoksyczne. Dostarczanie testosteronu polega głównie na podawaniu dawek do wstrzykiwania lub wszczepialnych wówczas wymagane są częste zastrzyki, by utrzymać odpowiedni poziom testosteronu, co może być bolesne i zmusza do częstych wizyt w przychodni. Z bieżących badań wynika, że najbardziej obiecujący jest testosteron do wstrzykiwania o przedłużonym działaniu (long-acting), który może być podawany co 8 tygodni, połączony z progestagenami, także podawany doustnie lub przez implanty o przedłużonym działaniu. Dodatkowe podawanie progestynów zwiększa stopień i tempo hamowania spermatogenezy, podobnie młody wiek oraz niższe początkowe stężenie testosteronu we krwi i plemników w nasieniu. Jednak występowanie polimorfizmu genów receptora androgenowego (AR) i FS nie wpływa na to, czy hamowanie spermatogenezy będzie całkowite, czy częściowe. Te odkrycia wskazują na konieczność indywidualnego dopasowania dawki leku. Inne wyjaśnienie zróżnicowanej odpowiedzi organizmu w hamowaniu produkcji nasienia mówi, że utrzymujący się poziom dihydrotestosteronu (DT) wewnątrz jąder może pobudzać spermatogenezę. Jednak badania z użyciem 5-alfa-reduktazy nie wykazały dodatkowych efektów antykoncepcyjnych. Selektywne modulatory receptora androgenowego SARM (selective androgen receptor modulators) to związki pozwalające uniknąć negatywnego wpływu antykoncepcji hormonalnej na prostatę. ależą do nich trestolon i S-23. Trestolon (trestolone, 7α-methyl-19-nortestosterone, MET) C 3 to bardzo silny syntetyczny androgen, odporny na 5- reduktazę i wrażliwy na aromatazę. Był testowany jako implant i wówczas u 73% pacjentów wystąpiła azoospermia. Jednak połączenie trestolonu i etonogestrelu nie dało C 3 zadowalających rezultatów. We wstępnym badaniu nad dawką podskórny implant z octanem MET (400 μg na dzień) udało się stłumić wydzielanie gonadotropin i wywołać azoospermię u 64% mężczyzn z oznaką zmniejszenia objętości prostaty o 10-17% po 6 miesiącach.
- 10 - S-23 ((S)--(4-cyano-3-trifluoromethyl- phenyl)-3-(3-fluoro,4-chlorophenoxy)-2- hydroxy-2-methyl-propanamide) testowany na szczurach w połączeniu z benzoesanem estradiolu (estradiol benzoate) okazał się skuteczną i odwracalną terapią antykoncepcyjną. Antykoncepcja hormonalna wykazuje działanie zróżnicowane w zależności od rasy. Azjaci reagują lepiej niż mężczyźni rasy białej. U mężczyzn rasy białej produkcja spermy zmniejsza się szybciej, ale ostatecznie do mniejszego stopnia niż u Azjatów. U Chińczyków endogenna produkcja testosteronu jest mniejsza oraz mają oni większą wrażliwość na ujemne sprzężenie zwrotne testosteronu prawdopodobnie dlatego są bardziej wrażliwi na stałe dawki egzogennego testosteronu. F F F 3 C F Enantan testosteronu (testosterone enanthate) C 3 C 3 C 3 W badaniach na mężczyznach rasy białej i Azjatach 65% mężczyzn osiągnęło azoospermię po 4 miesiącach przy dawce tygodniowej 200 mg. Zaobserwowane skutki uboczne to: odwracalne zmniejszenie objętości jąder, 6% zwiększenie poziomu hemoglobiny, 10-15% zmniejszenie poziomu cholesterolu DL, działanie antykoncepcyjne występuje dopiero po 4 miesiącach. Minusem terapii jest także konieczność cotygodniowych zastrzyków. Undekanian testosteronu (testosterone undecanoate) 3 C C 3 C 3 To nienasycony ester testosteronu, którego długi hydrofobowy kwas tłuszczowy w łańcuchu bocznym sprawia, że związek jest rozpuszczalny w tłuszczach.
- 11 - Podawanie: doustne, w formie zastrzyków oraz w postaci roztworu w oleju z drzewa herbacianego lub w oleju rycynowym, które dają preparaty o przedłużonym działaniu podawane domięśniowo. W trakcie badań jest roztwór w oleju sojowym (250 mg/ml) na ponad 1000 mężczyzn w 10 ośrodkach w Chinach, III faza badań klinicznych. Roztwór w oleju rycynowym ma okres półtrwania 70 dni oraz stabilną farmakokinetykę, gdy jest podawany z 4-8 tygodniowymi przerwami. Roztwór w oleju z drzewa herbacianego 500 mg na miesiąc domięśniowo wywołuje azoospermię lub oligozoospermię u 97% badanych Chińczyków z dużą skutecznością antykoncepcyjną (jedna ciąża na 143 kobiety w ciągu roku). Przeprowadzono badania na Chińczykach, w których dzięki comiesięcznym zastrzykom z dawką 1000 mg wszyscy mężczyźni osiągnęli azoospermię, jednak nie odtworzono podobnego działania u mężczyzn rasy białej. W innym badaniu stosowano comiesięczne zastrzyki undekanianu testosteronu w dawce 500 mg poprzedzone dawką początkową 1000 mg: tylko u 3% mężczyzn nie udało się zmniejszyć stężenia plemników w nasieniu poniżej 3 mln/ml. W trakcie fazy badania skuteczności u 6 mężczyzn stężenie plemników w nasieniu powróciło do poziomu sprzed badania. Połączenie testosteronu i jego pochodnych z pochodnymi progesteronu (testosterone progesterone combination therapy) C 3 C 3 3 C C 3 C 3 Testosteron i progestyny (progestins) Takie połączenie lepiej tłumi spermatogenezę niż sam testosteron, ponieważ progestyny (syntetyczne progestageny) hamują wydzielanie gonadotropin z przysadki. Enantan testosteronu i lewonorgestrel (levonorgestrel) 3 C C lewonorgestrel
- 12 - Umożliwia łatwiejsze osiągnięcie azoospermii niż w przypadku samego enantanu testosteronu. Testosteron + odmiana depot octanu medroksyprogesteronu DMPA (depot medroxyprogesterone acetate) Terapia oparta na połączeniu tych związków daje dobre wyniki u Chińczyków i Australijczyków. Testosteron + etonogestrel (etonogestrel) C 2 C 3 C etonogestrel Podskórne implanty z etonogestrelu i granulek testosteronu wywołują duży stopień azoospermii. Dodatkowo, redukcja poziomu DL jest mniejsza niż w przypadku innych progestynów. Undekanian testosteronu + etonogestrel Podawane w dawkach 750-1000 mg co 10-12 tygodni powodują zmniejszenie liczby plemników w nasieniu do 1 mln/ml u 90 % pacjentów. Potencjalne zagrożenia terapii to łagodny rozrost gruczołu krokowego i rak prostaty. Progestyny i androgeny DMPA + nandrolon (nandrolone) + enantan testosteronu C 3 nandrolon Takie połączenie u Indonezyjczyków wywołuje azoospermię w 98% przypadków. Zastrzyki DMPA + żel z testosteronem Stosowane co 3 miesiące powodują osiągnięcie oligospermii lub azoospermii. Lewonorgestrel + plastry z testosteronem Gdy lewonorgestrel jest podawany doustnie lub stosowany w postaci implantów, oligozoospermia występuje tylko u prawie 60% badanych. Lewonorgestrel w czterech
- 13 - kapsułkach (ok. 160 g na dzień) z cotygodniowymi zastrzykami enantanu testosteronu wywołuje azoospermię u 93% badanych, a u wszystkich badanych oligozoospermię (liczba plemników poniżej 1 mln/ml). Dezogestrel (desogestrel) + enantan testosteronu 2 C C 3 C dezogestrel Dezogestrel to doustny syntetyczny progestyn trzeciej generacji. Wykazuje silne działanie progestagenne, ale małą androgenność. Podawanie doustne 150 g lub 300 g dezonogestrelu z enantan testosteronu w zastrzykach lub testosteronem w pigułkach 400 mg (co 12 tygodni) wywołuje azoospermię u niemal wszystkich mężczyzn, powodując znaczny spadek poziomu cholesterolu DL tylko u mężczyzn rasy białej. Enantan noretysteronu (norethisterone enanthate) + undekanian testosteronu C 3 C C 3 enantan noretysteronu oretysteron to androgenny progestyn jako środek antykoncepcyjny podawany w postaci enantanu noretysteronu. 400 mg enantanu noretysteronu + 1000 mg undekanianu testosteronu podawane z sześciotygodniowymi odstępami wywołuje azoospermię u 92% mężczyzn. 200 mg enantanu noretysteronu + 1000 mg undekanianu testosteronu co 6 tygodni wywołują azoospermię po 32 tygodniach terapii. Mimo że plastry z testosteronem, doustny undekanian testosteronu i żel z testosteronem są dobrze tolerowane i dostarczają stabilnych poziomów testosteronu mieszczących się w normie, ich używanie wykazało niezadowalającą skuteczność z powodu niewystarczającego zahamowania wydzielania gonadotropin.
- 14 - Terapia antykoncepcyjna oparta na gonadoliberynie (gonadotropin-releasing hormonebased contraceptive therapy) antagoniści GnR Gonadoliberyna stymuluje wydzielanie FS, który utrzymuje homeostazę spermatogenezy (spermatogenic homeostasis), hamując apoptozę komórek zarodka. Związki będące antagonistami GnR działają na zasadzie inhibicji kompetencyjnej, hamując wydzielanie gonadotropin (FS i L) w ciągu 24 godzin od podania. W połączeniu z testosteronem szybko prowadzą do zupełnego zahamowania produkcji nasienia, lecz obecnie dostępne preparaty wymagają codziennych lub cotygodniowych zastrzyków i są drogie. Badania kliniczne potwierdzają, że to najbardziej obiecująca forma antykoncepcji męskiej. al-glu + enantan testosteronu Połączenie tych związków wywołuje azoospermię po 12 tygodniach, która może zostać utrzymana przez 20 tygodni przez sam enantan testosteronu. al-glu + testosteron Podawane przez codzienne zastrzyki po dwóch tygodniach wywołał azoospermię u 14 z 16 badanych mężczyzn. Cetroreliks (cetrorelix) + nandrolon (19-nortestosterone) 2 2 cetroreliks 3 C C 3 2 C 3 C 3 Pod wpływem tych związków u wszystkich badanych rozwinęła się azoospermia, która jednak nie utrzymała się po przerwaniu podawania cetroreliksu.
- 15 - WISKI Poprawiająca się jakość i długość życia oraz rozwój medycyny w ostatnich latach uzasadniają konieczność wynalezienia alternatywnego środka antykoncepcyjnego dla mężczyzn. Przy tym, konieczne są badania oceniające długoterminowe bezpieczeństwo, dawkę, sposób podawania oraz zadowolenie pacjentów. Jedną z najbardziej znamiennych przeszkód do znalezienia jednego skutecznego leku jest zróżnicowana reakcja na dany związek, zależne od rasy, a nawet od jednostki. Współczesne badania skupiają się raczej na metodach hormonalnych niż niehormonalnych. Badania nad antykoncepcją hormonalną drugiej generacji są wspierane m.in. przez W i program CRAD (Contraceptive Research and Development Program). Prowadzone są badania nad opracowaniem związków wykazujących lepsze działanie biologiczne, jak progestyny, z silniejszą aktywnością wobec gonadotropin, selektywne modulatory progestynów albo związki o przedłużonym działaniu oparte na androgenach, mające poprawić bezpieczeństwo terapii hormonalnej i zwiększyć wybór dostępnych metod.
- 16 - BIBLIGRAFIA [1] Male Contraception. By Mathew, Vivek; Bantwal, Ganapathi. Indian Journal of Endocrinology & Metabolism. ov-dec 2012, Vol. 16 Issue 6, p910-917. 8p. [2] Pharmaceutical Approaches and Advancements in Male Contraception By Yapar, Evren Algın; İnal, Özge. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. Dec 2012, Vol. 11 Issue 6, p 1013-1021. 9p. 2 Diagrams, 1 Chart [3] ew approaches to male non-hormonal contraception. By Jean-Jacques ya-gatchou, John K. Amory. Contraception. Volume 87, Issue 3, March 2013, Pages 296 299 [4] Evaluation of Efficacy and Safety of Recombinant Sperm-Specific Contraceptive Vaccine in Albino Mice. Shipra Goyal, Boomi Manivannan, Ganesh R. Kumraj, Abdul S. Ansari, irmal K. Lohiya. Centre for Advanced Studies, Department of Zoology, University of Rajasthan, Jaipur, India [5] A Review of androgen-progestin regimens for male contraception - Cristina Meriggiola, Timothy M. M. Farley, Michael T. Mbizvo. Journal of Andrology, vol. 24, no. 4, July / August 2003 [6] Gender and risk assessment in contraceptive technologies - Jessika van Kammen, elly udshoorn. Sociology of ealth & Illness, Volume 24, Issue 4, pages 436 461, July 2002 [7] Intratesticular Androgens and Spermatogenesis During Severe Gonadotropin Suppression Induced by Male ormonal Contraceptive Treatment - Stephanie T. Page, Thomas F. Kalhorn, William J. Bremner, Bradley D. Anawalt, Alvin M. Matsumoto, John K. Amory. Journal of Andrology, Volume 28, Issue 5, pages 734 741, September-ctober 2007