RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2247 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 31..08 08844673.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:.11.13 Europejski Biuletyn Patentowy 13/47 EP 2247 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/ (06.01) A61K 31/198 (06.01) A61K 31/714 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: SPOSÓB LECZENIA NIEDOBORÓW WITAMINY B12 (30) Pierwszeństwo: 02.11.07 US 984898 P 09.01.08 US 8 2.07.08 US 8366 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 11.08. w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /32 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.0.14 Wiadomości Urzędu Patentowego 14/0 (73) Uprawniony z patentu: Emisphere Technologies, Inc., Cedar Knolls, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2247 T3 CRISTINA CASTELLI, Cedar Knolls, US LAURA KRAGIE, Chevy Chase, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Alicja Rumpel RUMPEL SP. K. Al. Śmigłego-Rydza 29 m. 11 93-281 Łódź Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 1 2 30 SPOSÓB LECZENIA NIEDOBORÓW WITAMINY B12 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek odnosi się ogólnie do sposobów leczenia niedoborów witaminy B 12 i mieszanek farmaceutycznych do takiego leczenia. TŁO WYNALAZKU [0002] Witamina B 12 jest ważna dla prawidłowego funkcjonowania mózgu i układu nerwowego i dla tworzenia krwi. Bierze ona udział w metabolizmie każdej komórki ciała, wpływając zwłaszcza na syntezę DNA i regulację, lecz także na syntezę kwasów tłuszczowych i wytwarzanie energii. Jej wpływ nie jest jeszcze w pełni znany. [0003] Cyjanokobalamina jest najbardziej stabilną i powszechnie stosowaną formą witaminy B 12. Jest ona wiązana do białek osocza i przechowywana w wątrobie. Witamina B 12 jest wydalana z żółcią i podlega w pewnym stopniu recyklingowi jelitowemu. Wchłonięta witamina B 12 jest transportowana za pomocą specyficznych białek wiążących B 12, transkobalaminy I i II, do różnych tkanek. Wątroba jest głównym narządem magazynowania witaminy B 12. [0004] Niedobór witaminy B 12 może spowodować poważne i nieodwracalne uszkodzenia, zwłaszcza mózgu i układu nerwowego. Tabletki doustne zawierające witaminę B 12 zostały opracowane w celu leczenia niedoboru witaminy B 12. Jednakże wielu pacjentów z niedoborem witaminy B 12 nie reaguje na leczenie doustne witaminą B 12. Istnieje zapotrzebowanie na opracowanie sposobu leczenia tych pacjentów. [000] US 06/024241 przedstawia mieszanki witaminy B 12 zawierające mieszaninę analogów witaminy B 12, które są lepiej wchłaniane do krwiobiegu przy niedoborze witaminy B 12, korzystnie poprzez błony śluzowe. [0006] Majuru, S (Drug Delivery technology, vol. 4, no 8, 1 January 04, strony 8-89) jest pracą przeglądową dotyczącą postępów w doustnym podawaniu heparyny w stałych postaciach korzystając z technologii doustnego dostarczania leku Eligen Emisphere. [0007] DATABASE BIOSIS ((online) Biosciences information service, Philadelphia, PA, US; December 03, QI RIONG et al, Numer dostępu do bazy PREV0400144001), przedstawia badania dotyczące efektu i mechanizmu
2 1 wzmacniania absorpcji z przewodu pokarmowego roztworu insuliny dla N-[8-(2- hydroksybenzoilo)amino] kaprylanu sodowego. [0008] Malkov Dmitry et al (Current Drug Delivery, vol 2, no.2, April 0, strony 191-197) załącza badania dotyczące mechanizmu podawania doustnego insuliny za pomocą technologii eligen. [0009] Arbit Ehud et al (Thrombosis Journal, Biomed Central, London, vol 4, no.1, May 06, strona 6) jest pracą przeglądową dotyczącą skuteczności klinicznej technik doustnego podawania heparyny. KRÓTKIE PODSUMOWANIE WYNALAZKU [00] Inny aspekt wynalazku dotyczy mieszanki farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej: (1) witaminę B 12, (2) co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej kwas N-[8-(2-hydroksybenzoilo)amino]kaprylowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0011] Innym aspektem wynalazku jest mieszanka farmaceutyczna według wynalazku do stosowania w leczeniu niedoboru witaminy B 12. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0012] Fig. 1 jest wykresem stężenia witaminy B 12 w surowicy w funkcji czasu. OPIS SZCZEGÓŁOWY [0013] W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, określenie "SNAC" oznacza 8-(N-salicyloiloamino)kaprylan sodu, 8-(N-salicyloiloamino)oktanian monosodowy, sól monosodową kwasu N-(salicyloilo)-8-aminooktanowego, N-[8-(2- fenoksybenzoilo)amino] oktanian monosodowy, sól monosodową E414 lub 8-[(2- hydroksybenzoilo)amino]oktanian sodu. Ma on strukturę 2 [0014] "Kwas N-[8-(2-hydroksybenzoilo) amino]kaprylowy" ma wzór sumaryczny C 1 H 21 NO 4.
3 1 2 30 [001] Termin "Witamina B 12 " oznacza członka grupy związków zawierających kobalt znanych jako kobalaminy, które obejmują, ale nie są ograniczone do cyjanokobalaminy, hydroksokobalaminy, metylokobalaminy, oraz -deoksyadenozylokobalaminy. [0016] Określenie "leczenie" lub "leczyć" oznacza każde leczenie choroby lub zaburzenia u ssaka, obejmujące: zapobieganie lub ochronę organizmu przed chorobą lub zaburzeniem, to jest powodowanie, że symptomy kliniczne nie rozwijają się, hamowanie choroby lub zaburzenia, które znaczy hamowanie lub zatrzymanie rozwoju objawów klinicznych i/lub łagodzenie choroby lub zaburzenia, to jest spowodowanie regresji objawów klinicznych. Termin "ssak" obejmuje ludzi. [0017] Określenia "nośnik, substancja pomocnicza, emulgator, stabilizator, środek słodzący, środek smakowy, rozcieńczalnik, środek barwiący, środek solubilizujący" są zgodne z definicją w Handbook of Pharmaceutical Excipients (czwarta edycja) Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey i Paul J. Weller. [0018] Termin "białko czynnika wewnętrznego" oznacza glikoproteiny wytwarzane przez okładzinowe komórki żołądka. Jest ono konieczne do absorpcji witaminy B12 w dalszej części jelita krętego. [0019] W korzystnym wykonaniu, leczenie jest ukierunkowane na pacjentów, którzy nie zareagowali na istniejące leczenie doustne witaminą B 12. Korzystnie do leczenia stosowane są tabletki. Takie tabletki zawierają od około 0,01 mg do około 2 mg witaminy B 12 i od około 1 mg do około 600 mg SNAC w każdej, korzystnie od około 0,02 mg do około 2 mg witaminy B 12 i korzystniej od około 0,1 mg do około mg witaminy B 12 i najkorzystniej od około 0, mg do mg witaminy B 12 i od około mg do około 0 mg SNAC w każdej tabletce. [00] Korzystny stosunek wagowy witaminy B 12 i SNAC w tabletce wynosi od około 2:1 do około 1:700, korzystniej od około 1:2 do około 1:600 lub od około 1:3 do około 1:, a najkorzystniej od około 1:4 do około 1:. [0021] W korzystnym wykonaniu, mieszanka farmaceutyczna jest w postaci tabletki. Korzystnie, każda tabletka zawiera od około 0,01 mg do około 2 mg witaminy B 12 i od około 0 mg do około 600 mg SNAC. Korzystniej, każda tabletka zawiera od około 0,02 mg do około mg witaminy B 12. Jeszcze korzystniej, każda tabletka zawiera od około 0,1 mg do około mg witaminy B 12. Najkorzystniej, każda tabletka zawiera
4 1 2 30 około 1 do mg witaminy B 12 i około 0 do 0 mg SNAC, lub około 0,1 do 1, mg witaminy B 12 i około 2 do mg SNAC. [0022] W innym korzystnym wykonaniu, tabletka zawiera ponadto co najmniej jeden nośnik, wypełniacz, emulgator, stabilizator, słodzik, środek smakowy, rozcieńczalnik, środek barwiący, środek solubilizujący lub ich kombinacje. [0023] W innym korzystnym wykonaniu, tabletka ewentualnie zawiera od około 1 do 2 mg Capmul PG-8 i ewentualnie zawiera od około 0, do mg Providone. Korzystnie, Capmul PG-8 jest w ilości od około 2 do mg, a Providone występuje w ilości od około 1 do 8 mg. Korzystniej, Capmul PG-8 jest w ilości od około do 1 mg, a Providone występuje w ilości od około 1, do mg. Jeszcze korzystniej, Capmul PG-8 jest w ilości od około do mg, a Providone występuje w ilości od około 1, do mg. [0024] Bez zamiaru wiązania się z żadną szczególną teorią działania, uważa się, że absorpcja z przewodu pokarmowego witaminy B 12 zależy od obecności wystarczającej ilości białka czynnika wewnętrznego żołądka, wydzielanego z komórek okładzinowych. Typowa dieta dostarcza około meg/dzień witaminy B 12 w postaci związanej z białkiem, która jest dostępna do absorpcji po prawidłowym trawieniu. Witamina B 12 jest wiązana z czynnikiem wewnętrznym podczas transportu przez żołądek, oddzielanie zachodzi w końcowym odcinku jelita krętego i witamina B 12 wchodzi do komórki śluzówki w celu absorpcji w procesie z pośrednictwem receptora. Następnie jest transportowana przez białka wiążące transkobalaminy. Niewielka ilość (około 1% całkowitej ilości spożycia) jest pochłaniana przez zwykłą dyfuzję, ale ten mechanizm jest odpowiedni tylko w bardzo dużych dawkach. Uważa się również, że SNAC pozwala B 12 na ominięcie jej zwykłego procesu z pośrednictwem receptora. [002] Poniższe przykłady podano jako szczególne ilustracje wynalazku. Należy jednak rozumieć, że wynalazek nie ogranicza się do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach. Wszystkie części i procenty podane w przykładach, jak również w pozostałej części specyfikacji, są wagowe, o ile nie podano inaczej. [0026] Ponadto, cytowane w opisie albo dalszych ustępach jakiekolwiek zakresy liczb opisujące lub zastrzegające różne aspekty wynalazku, takie jak dane reprezentujące poszczególne właściwości, jednostki miar, stany, warunki fizyczne albo procenty, dowolne liczby wchodzące w takie zakresy, w tym dowolny podzbiór liczb lub zakresy
1 włączone w dowolny zakres są takie jak podane. Określenie "około", gdy stosowane jest jako modyfikator dla, albo w połączeniu ze zmienną ma pokazać, że liczba i ujawnione zakresy są elastyczne i że realizacja niniejszego wynalazku dla fachowców w tej dziedzinie w oparciu o stężenia, ilości, zawartości, liczby atomów węgla i właściwości, które są poza zakresem lub inne od pojedynczej wartości, będą dawać pożądany rezultat, a mianowicie skuteczne leczenie pacjenta z niedoborem witaminy B 12, który nie odpowiedział na istniejące tabletki doustne witaminy B 12, jak również kompozycje farmaceutyczne do takiego leczenia. Przykład 1. Przygotowanie kwasu N-[8-(2-hydroksybenzoilo) amino]kaprylowego i SNAC [0027] Sposób przygotowania kwasu N-[8-(2-hydroksybenzoilo) amino]kaprylowego i SNAC obejmuje następujące etapy: materiałem wyjściowym jest salicylamid, który przekształca się tworząc Carsalam. Drugi etap polega na alkilowaniu Carsalam. Przedostatnim etapem jest hydroliza w celu odczepienia etylowej grupy zabezpieczającej na końcu łańcucha alkilowego i otwarcie pierścienia heterocyklicznego tworząc wolny kwas SNAC. W końcowym etapie, sól sodowa wolnego kwasu SNAC wytwarzana jest przez reakcję z 1% nadmiarem stechiometrycznym zasady w postaci wodorotlenku sodu. Po ochłodzeniu wytrącony produkt oddziela się przez wirowanie i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem przed pakowaniem. Kontrola procesu na schemacie syntezy jest przedstawiona w Tabeli I. Tabela I. Kontrola procesu w procesie produkcji SNAC. Krok Reakcja Pożądany produkt Specyfikacja Kontrola procesu 1 Carsalam Carsalam <% salicylamidu HPLC 2 Alkilowanie Alkilowany Carsalam <8% Carsalam HPLC 3 Hydroliza Wolny kwas SNAC <0,% LOD 4 Sól sodowa Sól sodowa SNAC 9-% HPLC 2 Przykład 2. Przygotowanie tabletek witaminy B 12. [0028] Matryca i stemple tabletkarki są sprawdzane w celu zapewnienia, że są one czyste, a ich powierzchnie są posypane proszkiem stearynian magnezu. Witamina B 12,
6 1 SNAC, nośnik, substancja pomocnicza, emulgator, stabilizator, środek słodzący, środek smakowy, rozcieńczalnik, środek barwiący, środek solubilizujący przesiewa się przez sito #3 i przenosi do szczelnie zamkniętych pojemników. 0 mg witaminy B 12 waży się i dokładnie miesza się z 11 g nośnika, substancji pomocniczej, emulgatora, stabilizatora, środka słodzącego, rozcieńczalnika, środka smakowego, środka barwiącego i/lub środka solubilizującego. Wykonuje się 0 tabletek witaminy B 12, przy czym każda tabletka zawiera 0, mg witaminy B 12 i 1 mg nośnika, substancji pomocniczej, emulgatora, stabilizatora, środka słodzącego, rozcieńczalnika, środka smakowego, środka barwiącego i/lub środka solubilizującego. Tabletki te stosuje się jako kontrolę. Przykład 3. Przygotowanie tabletek witaminy B 12 i SNAC [0029] 0 mg witaminy B 12, 1 gram SNAC waży się, i dokładnie miesza z gramami nośnika, substancji pomocniczej, emulgatora, stabilizatora, środka słodzącego, rozcieńczalnika, środka smakowego, środka barwiącego i/lub środka solubilizującego. Wykonuje się 0 tabletek witaminy B 12, przy czym każda tabletka zawiera 0, mg witaminy B 12, mg SNAC i 0 mg nośnika, substancji pomocniczej, emulgatora, stabilizatora, środka słodzącego, rozcieńczalnika, środka smakowego, środka barwiącego i/lub środka solubilizującego. Proces powtarza się w celu otrzymania tabletek zawierających odpowiednio 1,0 mg, 0,8 mg, 0,6 mg, 0,4 mg i 0,2 mg witaminy B 12,. Tabletki te mają następująca specyfikację odnoście uwalniania składnika SNAC: Testy Wygląd Identyfikacja Specyfikacja Biały do jasnocielistego proszek z odcieniem różowawym Metoda analityczna AM001 Test na obecność sodu Potwierdza obecność sodu USP <191> FTIR Zgodny z normą odniesienia USP <197K> Zakres/Temperatura topnienia 193-3 C z zakresem USP <741>
7 Testy Specyfikacja nieprzekraczającym C Metoda analityczna Zawartość wody NMT 3,0 % USP <921> Metoda I Metale ciężkie < ppm USP <231> Metoda II Zawartość sodu 6,9 do 8,4 % AM017 Śladowe rozpuszczalniki Etanol Mniej niż 4000 ppm AM008 Heptan Mniej niż 00 ppm AM008 Oznaczenie soli sodowej SNAC (stan zastany) 90,0 1,0 % w/w AM016 1 Przykład 4. Przygotowanie tabletek do badań na szczurach [0030] Tabletki zawierające cztery rodzaje różnych składników przygotowano w następujący sposób: (1) 8,8 mg witaminy B 12, 3 mg SNAC odważono dokładnie, wymieszano i uformowano w tabletkę do dozowania szczurom, (2) 8,8 mg witaminy B 12, 3 mg SNAC i mg Capmul PG-8 odważono dokładnie, wymieszano i uformowano w tabletkę, (3) 8,8 mg witaminy B12, 3 mg SNAC i 0,9 mg Providone odważono dokładnie, wymieszano i uformowano w tabletkę. Każdy z czterech procesów powtórzono w celu wytworzenia większej ilości tabletek. Przykład. Dawkowanie szczurom Sprague-Dawley [0031] Samcom szczurów Sprague-Dawley (32-30g) podawano dożylnie samą witaminę B 12 (0, mg/kg) lub doustnie tabletki wytworzone w Przykładzie 4 w dawce 0 mg/kg samej witaminy B 12, lub w połączeniu z SNAC w ilości 0 mg/kg. Próbki krwi pobierano po 0, 3,,, 30, 60, 1, 240 i 360 minutach po podaniu. Próbki osocza były analizowane pod kątem B 12 metodą RIA. Modelowe niezależne pomiary farmakokinetyczne uzyskane po kombinacji B 12 -SNAC porównano z wynikami
8 uzyskanymi w następstwie podania samej B 12. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Wyniki badania porównawczego absorpcji witaminy B 12 Grupa (N=) Cmax (ug/ml) Średnia Odch. stand. Tmax (min) Średnia Odch. stand. AUC (ug*min/ml) Średnia Odch. stand. Średnia biodostępność % 0.mg/kg B 12 (dożylnie) witaminy 2,1 0,64 4,4 3,13 6,84 11 0mg/kg samej witaminy B 12 (tabletka doustna) 0mg/kg witaminy B 12 + 0mg/kg SNAC (tabletka doustna) 0,14 0,07 2 17,9 28,72 13 0,42 7,99 2,41 24,48 22,37 179 7,93 Przykład 6. Przygotowanie tabletek do badań na podmiotach ludzkich [0032] Tabletki wykonano z cyjanokobalaminy, SNAC, Kollidon 90F, bezwodnego Emcompress USP/EP i stearynianu magnezu, NF/BP/EP/JP. Każda tabletka zawierała, co następuje: Składniki mg/tabletkę Cyjanokobalamina, USP (wewnątrzgranulkowa),00 SNAC (wewnątrzgranulkowy) 0,00 Kollidon 90F, NF/EP/JP (Providone K90; wewnątrzgranulkowy) 2,00 Bezwodny Emcompress USP/EP (dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny, wewnątrzgranulkowy) Bezwodny Emcompress USP/EP (dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny, zewnątrzgranulkowy) 70,00 21,00 Stearynian magnezu, NF/BP/EP/JP (zewnątrzgranulkowy) 2,00
9 Składniki mg/tabletkę Masa całkowita 0,0 1 2 Przykład 7. Dawkowanie podmiotom ludzkim [0033] Z grupy podmiotów szesnastu zdrowych mężczyzn losowano grupy otrzymujące jedno z następujących leczeń: 1. (1) Leczenie B: pojedyncza dawka doustna cyjanokobalaminy/snac ( mg cyjanokobalaminy/ 0 mg SNAC) podana na czczo jako tabletka. (6 podmiotów); 2. (2) Leczenie C: pojedyncza dawka doustna samej cyjanokobalaminy ( mg cyjanokobalaminy, VitaLabs, handlowa) podana na czczo jako tabletka. (6 podmiotów). 3. (3) Leczenie D: pojedyncza dawka dożylna cyjanokobalaminy (1 mg cyjanokobalaminy) podana na czczo. (4 podmioty). Każdy podmiot otrzymał 1 ml zastrzyk dożylny 1 mg/ml (00 µg/ml) roztworu dający całkowitą dawkę 1 mg cyjanokobalaminy. [0034] Podmioty nie spożywały pokarmów przez noc przed podaniem i nie spożywały płynów (w tym wody) przez co najmniej jedną godzinę przed i po podaniu leku. Doustne formy tabletek cyjanokobalaminy/snac podawano w pojedynczej dawce, w postaci tabletek z 0 ml czystej wody. Pobrano dwadzieścia pięć próbek krwi w celu analizy cyjanokobalaminy w następujących punktach czasowych: 30 minut przed podaniem dawki i 2,,,, 30, 40, 0 minut i 1, 1,, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11, 12, 14, 16, i 24 godziny po podaniu dawki. [003] Pomiary farmakokinetyczne uzyskano w oparciu o model niezależnej analizy farmakokinetyki indywidualnych stężeń cyjanokobalaminy. Do podsumowania wyników użyto statystyki opisowej. [0036] Po podaniu 1 tabletki mg B12/ 0 mg SNAC średnie maksymalne stężenie B 12 wyniosło 12847 ± 6613 pg/ml i miało miejsce 1 godzinę po dawkowaniu (średni tmax 0.0 ± 0.21 godzin). Średnia wartość AUClast (0-24) wyniosła 4618 ± 16392 hr*pg/ml. Procentowy współczynnik wariacji (%CV) wyniósł 1.% dla Cmax i 30.0% dla AUC.
1 2 30 [0037] Po pojedynczej doustnej dawce samej cyjanokobalaminy ( mg cyjanokobalaminy, VitaLabs, handlowy) średnie maksymalne stężenie B 12 wyniosło 1239 ± 40 pg/ml i miało miejsce pomiędzy 3 do godzin po dawkowaniu (średni tmax 6.8 ± 3.2 godzin). Średnia wartość AUClast (0-24) wyniosła 23131 ± 8343 hr*pg/ml. Procentowy współczynnik wariacji (%CV) wyniósł 36.3% dla Cmax i 36.1 % dla AUC. [0038] Po pojedynczej dożylnej dawce cyjanokobalaminy (1 mg cyjanokobalaminy) podanej na czczo (4 podmioty). Średnie maksymalne stężenie B 12 wyniosło 221287 ± 80248 pg/ml a średnia wartość AUClast (0-24) wyniosła 21391 ± 44602 hr*pg/ml. Procentowy współczynnik wariacji (%CV) wyniósł 36.3% dla Cmax i.7% dla AUC. [0039] Średnia biodostępność 1 tabletki mg samej witaminy B12, 1 tabletki mg witaminy B12/0 mg SNAC i 2 tabletek mg witaminy B12/0 mg SNAC wynosi odpowiednio 0,77% ± 2,1,,07 ± 1,2 i,92 ± 3,0%. (Uwaga: 2 tabletki mg witaminy B12 / 0 mg SNAC podawano wcześniej w badaniach rozpoznawczych opisanych jako Leczenie A). [0040] Średni tmax 1 tabletki mg samej witaminy B 12, 1 tablet of mg witaminy B12/0 mg SNAC, i 2 tabletek mg witaminy B12/ 0 mg SNAC wynosił odpowiednio 6.8 ± 3.2 godzin, 0.0 ± 0.21 godzin i 0.4 ± 0.32 godzin. [0041] Podczas przeprowadzonego leczenia nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów. Wszystkie mieszanki wydają się być bezpieczne i dobrze tolerowane. [0042] Stwierdzono nieoczekiwanie, że stopień wchłaniania B12 mierzony jako Cmax i AUC był znacznie zwiększony przez podawanie kombinacji cyjanokobalamina/snac. Biodostępność witaminy B12 była o około 240% większa dla 1 tabletki mg B12/0 mg SNAC w porównaniu do preparatu handlowego mg witaminy B12. Średnie szczytowe stężenia B12 po podaniu doustnego preparatu handlowego B12 nastąpiły znacznie później w porównaniu do mających miejsce po podaniu kombinacji B12/SNAC, co prawdopodobnie wynika z innego miejsca absorpcji każdego z preparatów doustnych. Jest to zgodne z danymi literaturowymi opisującymi wchłanianie B12 mające miejsce w dystalnej części przewodu pokarmowego w przypadku braku nośnika.
11 Zastrzeżenia patentowe 1. Mieszanka farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca (1) witaminę B 12 i (2) przynajmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej kwas N-[8-(2- hydroksybenzoilo)amino]kaprylowy i jego farmaceutycznie akceptowalne sole. 2. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona mieszanka farmaceutyczna jest tabletką. 3. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że wymieniona tabletka zawiera od 0,01 mg do 2 mg witaminy B 12 i od 1 mg do 600 mg N-[8-(2- hydroksybenzoilo)amino]kaprylanu monosodowego. 4. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 2 lub zastrz. 3, znamienna tym, że wymieniona tabletka zawiera od 0.02 mg do 2 mg witaminy B 12.. Mieszanka farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. od 2 do 4, znamienna tym, że wymieniona tabletka zawiera od 0.1 mg do mg witaminy B 12. 6. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 3 zawierająca od 0. do mg witaminy B 12 i do 0 mg N-[8-(2-hydroksybenzoilo)amino]kaprylanu monosodowego. 7. Mieszanka farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. od 2 to 6, znamienna tym, że wymieniona tabletka zawiera również przynajmniej jeden nośnik, substancję pomocniczą, emulgator, stabilizator, środek słodzący, środek smakowy, rozcieńczalnik, środek barwiący, środek stabilizujący lub ich kombinacje. 8. Mieszanka farmaceutyczna według dowolnego z wcześniejszych zastrzeżeń, znamienna tym, że stosunek wagowy witaminy B 12 do N-[8-(2- hydroksybenzoilo)amino]kaprylanu monosodowego wynosi od 2:1 do 1:700. 9. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że wymieniony stosunek wagowy wynosi od 1:2 do 1:600.. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że wymieniony stosunek wagowy wynosi od 1:3 do 1:. 11. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że wymieniony stosunek wagowy wynosi od 1:4 do 1:. 12. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy witaminy B 12 do N-[8-(2-hydroksybenzoilo)amino]kaprylanu monosodowego wynosi od 1:00 do 1:700.
12 13. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że wymieniona tabletka zawiera od 1 do 1 mg witaminy B 12 i 0 do 0 mg N-[8-(2- hydroksybenzoilo)amino]kaprylanu monosodowego. 14. Mieszanka farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. od 1 do 14 do użycia w leczeniu niedoboru witaminy B 12. 1. Mieszanka farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że wymieniona mieszanka farmaceutyczna jest stosowana do leczenia podmiotu, znamiennego tym, że wymieniony podmiot nie odpowiedział na leczenie doustne witaminą B 12.
Rysunek 1/1