dr n. med. Piotr Kochan, dr hab. Magdalena Strus, prof. dr hab. med. Piotr B. Heczko Najnowsze wytyczne postępowania w przypadku bakteryjnej waginozy w ciąży Bakteryjna waginoza (ang. bacterial vaginosis BV) to najczęstszy stan zapalny dróg rodnych, w którym zamiast prawidłowej mikroflory pochwy występują w dużych proporcjach patogenne bakterie beztlenowe. Wspólnie z kandydozą pochwy i sromu (ang. vulvovaginal candidiasis VVC) oraz tlenowcowym zapaleniem pochwy (ang. aerobic vaginitis AV) stanowi jedno ze schorzeń, na które, według ekspertów, każda kobieta zachoruje przynajmniej raz w swoim życiu. Nawet postaci niepowikłane przy doborze nieodpowiednich leków mogą być trudne w leczeniu. Problemem może być także nieprawidłowo dobrane samoleczenie pacjentki lub postaci powikłane tych zachorowań, np. w przebiegu ciąży, wywołane szczepami lekoopornymi lub nawracające. Niestety, pomimo zaleczenia w wielu przypadkach dochodzi do nawrotu choroby. W niniejszym opracowaniu przedstawiono najnowsze podejście do diagnostyki oraz leczenia najczęstszych stanów zapalnych pochwy w ciąży. Bakteryjna waginoza jest najczęściej spotykanym schorzeniem pochwy. W USA szacowana prewalencja to blisko 30% kobiet w przedziale wiekowym 14 49, co daje liczby wynoszące więcej niż połowa populacji Polski, tj. ponad 21 mln osób [1, 2]. Nawet 84% kobiet, u których rozpoznano BV, nie zgłasza dolegliwości [1]. Trudno powiedzieć, czy wynika to z powodu zapaleń skąpoobjawowych, czy też ignorowania dolegliwości. Niestety, nie ma precyzyjnych danych epidemiologicznych dla Polski, są to raczej badania przedstawiające liczby dla poszczególnych regionów, a w innych często danych po prostu brak. Na przykład niewielkie badanie na południu Polski wykazało BV u 7% niepłodnych kobiet [3]. Inne niewielkie badanie na pacjentkach prezentujących objawy stanu zapalnego pochwy potwierdziło etiologię bakteryjną u 66% [4]. Kobiet cierpiących na BV i AV w Polsce jednak zdecydowanie nie brakuje, co pokazało badanie kliniczne z randomizacją oceniające nowoczesne podejście do leczenia tych schorzeń [2]. Zjawisko to może być zdecydowanie częstsze, zwłaszcza gdy weźmie się pod uwagę AV, które jest jednym z charakterystycznych schorzeń pacjentek leczonych nieskutecznie bądź samoleczących BV. Przyczyna BV jest wieloczynnikowa, zależna od stanu metabolicznego, hormonalnego i immunologicznego pacjentki oraz czynników zewnętrznych. Czynniki zewnętrzne mogą się odnosić do praktyk higienicznych, palenia, diety, antykoncepcji, jednak w dalszym ciągu nie wiadomo, jaki związek ma 13
TEMAT NUMERU aktywność seksualna z rozwojem tej choroby. Wiadomo natomiast, że prewalencja BV wzrasta u kobiet z większą liczbą partnerów seksualnych, ale nawet u kobiet, które nie uprawiały nigdy seksu (tj. stosunku pochwowego, oralnego ani analnego), BV występuje z częstością blisko 20% [1]. Wśród drobnoustrojów rozpoznanych jako czynniki etiologiczne BV wymienia się bakterie Gardnerella vaginalis i inne beztlenowce m.in. gatunki Prevotella, Peptostreptococcus, Porphyromonas oraz Mobiluncus, a także Mycoplasma hominis, Ureaplasma sp. W BV to właśnie te wymienione czynniki zastępują prawidłową mikroflorę pochwy, składającą się z pałeczek z rodzaju Lactobacillus wytwarzających kwas mlekowy i nadtlenek wodoru. Gdy u kobiety występuje stan zapalny, patogeny te są obecne w liczbach 100 1000- -krotnie większych aniżeli w zdrowym ekosystemie pochwy. Schorzenie to prowadzi także do większej podatności kobiety na szereg czynników przenoszonych drogą płciową, jak chociażby HIV (ang. human immunodeficiency virus), Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, HSV-2 (ang. herpes simplex virus) oraz powikłań i zakażeń zagrażających ciąży, jak przedwczesne pęknięcie błon, przedwczesny poród, zakażenie wewnątrzmaciczne czy poporodowe zapalenie błony śluzowej macicy [5, 6]. Zwiększa też możliwość przeniesienia HIV na partnera [6]. Ponadto w USA kobiety innych grup etnicznych niż biała cierpią na BV znacząco częściej: u białych kobiet to 23% wobec 32% u kobiet pochodzenia meksykańskiego i 51% Afroamerykanek. Z kolei u kobiet będących w ciąży odsetek ten może wynosić 25%, a u kobiet, które były przynajmniej raz w ciąży, jest wyższy od średniej populacyjnej i wynosi 31,7% [1]. Diagnostyka bakteryjnej waginozy Niestety, diagnostyka stanów zapalnych pochwy bywa często pomijana, co może prowadzić do błędów w rozpoznaniu schorzenia i niepowodzeń farmakologicznych prowadzących do niepowodzeń leczenia oraz schorzeń nawracających. Pacjentki pod wpływem reklam czy też niesprawdzonych informacji w internecie częściej w dzisiejszych czasach sięgają po samoleczenie, co także może powodować niepowodzenia terapeutyczne. W nowoczesnej diagnostyce stosuje się dwa uzupełniające się podejścia kliniczne i mikrobiologiczne. Podejście kliniczne dotyczy testów możliwych do przeprowadzenia po przeszkoleniu przez każdego lekarza ginekologa. Z kolei podejście mikrobiologiczne wymaga współpracy z laboratorium mikrobiologicznym, najchętniej dysponującym dużym doświadczeniem w zakresie diagnostyki schorzeń dróg rodnych. Jest to istotne zwłaszcza wtedy, gdy ma się do czynienia z pacjentkami ze schorzeniami nawracającymi lub gdy nie uzyskano pożądanej odpowiedzi klinicznej na leczenie. Należy także zaznaczyć, że odpowiednie przeszkolenie mikroskopowe lekarza klinicysty, a także fachowa diagnostyka mikrobiologiczna, pozwala w pełni rozróżnić podstawy zapalenia i potwierdzić, z jakim schorzeniem ma się do czynienia: BV, AV, VVC, sporadycznie rzęsistkowicą lub innymi czynnikami etiologicznymi. Ocena kryteriów klinicznych Amsela wymaga potwierdzenia co najmniej trzech z czterech wymienionych parametrów patologicznych w gabinecie ginekologicznym [7]: 1) jednorodnej wydzieliny z pochwy kolor i ilość zmienna (często opisywane przez pacjentkę jako upławy), 2) dodatniego testu zapachowego, tzn. nasilonego rybiego zapachu wydzieliny z pochwy, szczególnie gdy pobrana wydzielina z pochwy w kontakcie z wodorotlenkiem potasu (10-procentowy roztwór KOH) powoduje jego nasilenie (pacjentki mogą skarżyć się na nieprzyjemny zapach np. podczas stosunku, gdy dojdzie do kontaktu nasienia z wydzieliną z pochwy), 14
3) obecności 20% komórek jeżowych (nabłonki otoczone przez drobnoustroje patogenne) w ocenie mikroskopowej wymazu z pochwy (tzw. istotne kryterium, badanie w niektórych ośrodkach jest wykonywane w kropli soli fizjologicznej w innych na preparacie barwionym metodą Grama), 4) ph wydzieliny pochwy > 4,5 (badanie wykonywane za pomocą pasków ph, rękawiczek z paskiem ph lub ph-metru). Nowością w klinicznej diagnostyce BV w przyszłości mogą być szybkie podręczne aparaty wykorzystujące spektrometrię ruchliwości jonów cechujące się wysokimi parametrami czułości i swoistości, podobnie jak ma to miejsce przy wykrywaniu materiałów wybuchowych czy narkotyków na lotniskach [8]. Kryteria mikrobiologiczne to z kolei ocena preparatu barwionego metodą Grama w jednej z dwóch skal (tab. 1, 2): y Nugenta amerykańskiej, opracowanej przez Roberta Nugenta, Marijane Krohn i Sharon Hillier na bazie pracy Spiegla, przedstawionej w tabeli 1 [9] lub prostszej y Haya-Ison brytyjskiej, opracowanej przez Catherine Ison i Philipa Haya, przedstawionej w tabeli 2 [10]. Zwolennicy pierwszej skali wskazują, że jest dokładniejsza i pozwala lepiej odróżnić przypadki z pośrednią mikroflorą. Z kolei zwolennicy drugiej twierdzą, że jest prostsza i pozwala oszczędzić czas. Prawda leży gdzieś pośrodku i niedawno wykazano, że obie skale są trafnymi narzędziami diagnostycznymi BV w rękach doświadczonego mikrobiologa [11]. Nowością w szybkiej diagnostyce mikrobiologicznej BV w przyszłości będą badania molekularne [6]. Diagnostyka bakteryjnej waginozy w ciąży W pracy opublikowanej w 2014 r. najczulszą metodą diagnostyczną BV u kobiet w ciąży okazała się skala Nugenta [12]. Jednak wobec aktualnych zaleceń i sprzecznych doniesień na temat leczenia bezobjawowej BV u kobiet ciężarnych zawsze należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości kliniczne, a nie leczyć tylko na podstawie wyników mikrobiologicznych [6]. Leczenie bakteryjnej waginozy w ciąży Obok kandydozy pochwy i sromu oraz rzęsistkowicy BV jest częścią klasycznej triady schorzeń cechujących się upławami wymienianymi w zaleceniach terapii schorzeń kobiecych dróg moczowo-płciowych przez ekspertów z Centers for Disease Control and Prevention (CDC) w USA [6]. Według najnowszych rekomendacji CDC, a także Przewodnika Terapii Przeciwdrobnoustrojowej Sanforda 2016, leczenie zaleca się każdorazowo u kobiet ciężarnych z objawową BV [6, 13]. Dotychczasowe badania dotyczące leczenia bezobjawowej BV w ciąży są sprzeczne [6]. Stąd niezalecane jest rutynowe leczenie, a ostateczna decyzja powinna zostać podjęta przez lekarza prowadzącego w oparciu o ryzyko ciąży. Schematy leczenia BV stosowane w ciąży to [6, 13]: y metronidazol 250 mg (lub 500 mg) 2 razy na dobę per os przez 7 dni lub y klindamycyna 300 mg 2 razy na dobę per os przez 7 dni. Ponieważ nie wykazano wyższości leczenia doustnego nad stosowaniem preparatów miejscowych u ciężarnych z BV, eksperci są zgodni, że można także rekomendować stosowanie standardowych schematów miejscowych wymienionych wyżej leków [6]. Dotychczasowe badania i metaanalizy nie wykazały związku między stosowaniem metronidazolu w ciąży a efektem mutagennym czy teratogennym, podobnie jak nowsze badania dla klindamycyny [6]. Nie należy natomiast stosować u pacjentek w ciąży tynidazolu [6]. Uwaga, nie zaleca się leczenia partnera seksualnego kobiety, chyba że obecne jest np. zapalenie żołędzi i napletka, a zakażenia u kobiety są nawracające. 15
Tab. 1. Skala Nugenta. Punktacja Nugenta suma punktów wszystkich wymienionych morfotypów Lactobacillus Gardnerella, Bacteroides Pałeczki Gram- -ujemne Suma = punktacja Nugenta* 30 lub > 0 0 0 0 0 0 5 30 1 < 1 1 < 1 1 3 1 4 2 1 4 2 1 4 1 5 < 1 3 5 30 3 5 30 2 8 0 4 30 lub > 4 30 lub > 2 10 *Interpretacja skali Nugenta Jeśli punktacja Nugenta to oraz Wynik to: 0 3 4 6 brak komórek jeżowych wymaz niespójny z BV 4 6 obecność komórek jeżowych 7 wymaz spójny z BV Tab. 2. Skala Haya-Ison Klasyfikacja Morfotypy Lactobacillus Morfotypy Gardnerella Normalna (grupa 1) wiele niewiele Pośrednia (grupa 2) równie liczne równie liczne BV (grupa 3) niewiele wiele Lekooporność Rosnący odsetek oporności szczepów powodujących BV może oznaczać konieczność zmiany zalecanych schematów, także w Polsce. Aktualne badanie autorstwa Tomusiak i wsp. analizujące lekowrażliwość izolatów BV, a konkretnie Gardnerella vaginalis wykazało oporność na metronidazol u 68,7% szczepów, natomiast całkowitą wrażliwość na klindamycynę i amoksycylinę z klawulanianem [14]. Coraz częściej mówi się także o opornych na leczenie przypadkach BV podobnie jak w innych zakażeniach przewlekłych (bądź nawracających) w kontekście biofilmu. Niestety, leczenie tego typu zakażeń jest bardzo utrudnione i arsenał przeciwdrobnoustrojowy, jakim lekarze dysponują obecnie, jest zdecydowanie niewystarczający i trzeba czekać na odkrycie skuteczniejszych leków do walki z bakteriami tworzącymi biofilm [15, 16]. Leczenie alternatywne, wspomagające oraz zapobieganie nawrotom Ostatnio opublikowane badanie dowodzi skuteczności oktenidyny w miejscowym leczeniu BV oraz innych stanów zapalnych u hospitalizowanych kobiet w ciąży [17]. Jednak autorzy wymieniają stosowanie metronidazolu (nie klindamycyny), stąd należałoby poznać odsetek szczepów opornych na metronidazol w tym badaniu przed formułowaniem dalszych wniosków. 16
W literaturze można także trafić na szereg publikacji opisujących zastosowanie probiotyków w celu odbudowy flory przy leczeniu antybiotykowym BV, a także na ostatnie obiecujące polskie badanie z randomizacją i kontrolą placebo Heczko i wsp., które polegało na doustnej podaży trzech szczepów probiotycznych jako leczenia wspomagającego przy antybiotykoterapii BV i AV [2]. Wykazało ono, że użyty preparat zawierający szczepy Lactobacillus fermentum 57 A, Lactobacillus plantarum 57 B oraz Lactobacillus gasseri 57 C (provag ) wydłuża czas klinicznego nawrotu BV do nawet 51%, natomiast AV do 76%. Zespół ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego wydał pozytywną opinię dotyczącą preparatów zawierających trzy opisane wyżej szczepy [18]. Podsumowując, zastosowanie probiotyków może być także rozważane jako profilaktyka stanów zapalnych w ciąży. Piśmiennictwo 1. Koumans E.H., Sternberg M., Bruce C., McQuillan G., Kendrick J. et al. The prevalence of bacterial vaginosis in the United States, 2001-2004; associations with symptoms, sexual behaviors, and reproductive health. Sex Transm Dis 2007; 34: 864 9. 2. Heczko P.B., Tomusiak A., Adamski P., Jakimiuk A.J., Stefański G. i wsp. Supplementation of standard antibiotic therapy with oral probiotics for bacterial vaginosis and aerobic vaginitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Womens Health 2015; 15: 115. 3. Tomusiak A., Heczko P.B., Janeczko J., Adamski P., Pilarczyk-Zurek M., Strus M. Bacterial infections of the lower genital tract in fertile and infertile women from the southeastern Poland. Ginekol Pol 2013; 84: 352 8. 4. Dybaś I., Sidor-Wójtowicz A., Kozioł-Montewka M. Bacterial flora and mycosis of the vagina in women with symptoms of vaginal inflammation. Ginekol Pol 2005; 76: 385 90. 5. Clinical Microbiology Proficiency Testing: Clinical Bacteriology. Department of Pathology and Laboratory Medicine. University of British Columbia. Dostęp z dnia 24 maja 2016 r.: http://cmpt.ca/ pdf_supplemental_critique_information/nugent_score_interpretation_apr_09.pdf. 6. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2015. Workowski K.A., Bolan G.A. (eds.). MMWR Recomm Rep 2015; 64 (RR-3): 69 72. 7. Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A., Chen K.C., Eschenbach D., Holmes K.K. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med 1983; 74: 14 22. 8. Blankenstein T., Lytton S.D., Leidl B., Atweh E., Friese K., Mylonas I. Point-of-care (POC) diagnosis of bacterial vaginosis (BV) using VGTest ion mobility spectrometry (IMS) in a routine ambulatory care gynecology clinic. Arch Gynecol Obstet 2015; 292: 355 62. 9. Nugent R.P., Krohn M.A., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991; 29: 297 301. 10. Ison C.A., Hay P.E. Validation of a simplified grading of Gram stained vaginal smears for use in genitourinary medicine clinics. Sex Trans Infect 2002; 78: 413 5. 11. Chawla R., Bhalla P., Chadha S., Grover S., Garg S. Comparison of Hay s Criteria with Nugent s Scoring System for Diagnosis of Bacterial Vaginosis. BioMed Res Int 2013; 2013: 365 194. 12. Taj N., Ul Alam M.S., Bajwa Z., Waheed A., Ullah E. Bacterial Vaginosis in Pregnant Women and its diagnosis using Amsel s Clinical Criteria and Nugent s Method. PJMHS 2014; 8: 133 5. 13. Przewodnik Terapii Przeciwdrobnoustrojowej Sanforda 2016. Kochan P. i wsp. (red.). Kraków 2016. 14. Tomusiak A., Strus M., Heczko P.B. Antibiotic resistance of Gardnerella vaginalis isolated from cases of bacterial vaginosis. Ginekol Pol 2011; 82: 900 4. 15. Machado D., Castro J., Palmeira-de-Oliveira A., Martinez-de-Oliveira J., Cerca N. Bacterial Vaginosis Biofilms: Challenges to Current Therapies and Emerging Solutions. Front Microbiol 2016; 6: 1528. 16. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Infect Dis 2013; 26: 86 9. 17. Novakov Mikić A., Stojic S. Study results on the use of different therapies for the treatment of vaginitis in hospitalised pregnant women. Arch Gynecol Obstet 2015; 292: 371 6. 18. Opinia Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotycząca stosowania preparatów invag, provag i pro- Vag żel w ginekologii i położnictwie. Ginekol Pol 2012; 83: 233 6. dr n. med. Piotr Kochan dr hab. Magdalena Strus prof. dr hab. med. Piotr B. Heczko Katedra Mikrobiologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Adres do korespondencji: Piotr Kochan, Katedra Mikrobiologii UJ CM, ul. Czysta 18, 31-121 Kraków, tel. 12 633 25 67, e-mail: pkochan@cm-uj.krakow.pl 17