Stwardnienie rozsiane trudne odpowiedzi na proste pytania

ARTYKU POGL DOWY/REVIEW PAPER Stwardnienie rozsiane trudne odpowiedzi na proste pytania Multiple sclerosis difficult answers to easy questions Halina Bartosik-Psujek, Zbigniew Stelmasiak Katedra i Klinika Neurologii, Akademia Medyczna im. prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 5: 441 445 Streszczenie Stwardnienie rozsiane jest autoimmunologiczn¹ chorob¹ uk³adu nerwowego, prowadz¹c¹ do nieodwracalnego kalectwa. Pocz¹tek choroby wystêpuje u m³odych, aktywnych zawodowo i yciowo osób. Jest to sytuacja, w której pacjenci stawiaj¹ neurologowi wiele pytañ dotycz¹cych rokowania i sposobu ich dalszego ycia. W pracy omówiono czynniki umo liwiaj¹ce przewidywanie postêpu choroby, bior¹c pod uwagê zarówno dane kliniczne, jak i wyniki badañ dodatkowych. Przedstawiono wp³yw czynników zewnêtrznych, takich jak temperatura, stres psychiczny, infekcje czy szczepienia ochronne na wystêpowanie rzutu choroby, jak równie ich znaczenie w d³ugoterminowej progresji schorzenia. Zaprezentowano aktualne wyniki badañ oceniaj¹cych wp³yw ci¹ y i porodu na ryzyko wyst¹pienia rzutu i pogarszania siê niesprawnoœci w bezpoœrednim okresie po porodzie, jak i w obserwacjach d³ugoterminowych, oraz omówiono znaczenie diety i stosowania rehabilitacji u chorych na stwardnienie rozsiane. S³owa kluczowe: stwardnienie rozsiane, rokowanie, temperatura, stres, szczepienia, ci¹ a, poród. Wstêp Stwardnienie rozsiane (SR) jest chorob¹ o zmiennym i nieprzewidywalnym przebiegu. Istnieje wiele obiegowych opinii lub wrêcz mitów powielanych zarówno przez pacjentów, jak i przez lekarzy, dotycz¹cych ró - nych aspektów ycia i terapii chorych. Przeprowadzane Abstract Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the nervous system leading to irreversible disability. The illness affects young, professionally and socially active adults. Patients ask their neurologists many questions concerning prognosis and their future lifestyle. The paper discusses factors enabling us to predict the course of the disease based on clinical data and findings of additional examinations. The authors present the effects of external factors such as temperature, stress, infections and preventive vaccination on relapse as well as their importance for long-term progression of the disease. Moreover, the current results of examinations evaluating the influence of pregnancy and delivery on the risk of relapse and deterioration of disability in the immediate and remote postpartum period and the importance of diet and rehabilitation are presented. Key words: multiple sclerosis, prognosis, temperature, stress, vaccination, pregnancy, delivery. w ostatnich latach badania oceniaj¹ce ró ne problemy chorych na SR pozwalaj¹ odpowiedzieæ przynajmniej na czêœæ pytañ stawianych przez pacjentów, a ich wyniki s¹ niezmiernie wa ne w codziennej praktyce neurologicznej. W przedstawianym artykule zebrano najczêstsze pytania, z którymi styka siê lekarz prowadz¹cy leczenie chorego na SR. Mimo e s¹ to pytania o bardzo podsta- Adres do korespondencji: dr med. Halina Bartosik-Psujek, Katedra i Klinika Neurologii, Akademia Medyczna, ul. Jaczewskiego 8, 20-456 Lublin, e-mail: bartosikpsujek@op.pl Pracê otrzymano: 12.01.2006; przyjêto do druku: 14.07.2006 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 5 441

Halina Bartosik-Psujek, Zbigniew Stelmasiak wowe problemy u chorych na SR, udzielenie jednoznacznej i rzetelnej odpowiedzi czêsto jest trudne albo wrêcz niemo liwe. Jaki bêdzie przebieg choroby w przysz³oœci, czy szybko czeka mnie wózek inwalidzki? Liczne badania kohortowe przeprowadzane w wielu oœrodkach i na du ych grupach chorych pozwoli³y ustaliæ kliniczne, biochemiczne i rezonansowe wskaÿniki progresji choroby. Mimo e aden z tych czynników nie pozwala w sposób pewny i jednoznaczny prognozowaæ przebiegu choroby, to wyodrêbniono czynniki kliniczne zwi¹zane z dobrym i z³ym rokowaniem. Dobre rokowanie jest zwi¹zane z p³ci¹ eñsk¹, wczesnym pocz¹tkiem choroby, zapaleniem nerwu wzrokowego lub objawami czuciowymi jako pierwszymi objawami, postaci¹ nawracaj¹co-zwalniaj¹c¹ na pocz¹tku choroby, ca³kowitym lub znacznym wycofaniem siê ubytków neurologicznych po pierwszym rzucie, d³ugim okresem remisji miêdzy dwoma pierwszymi rzutami oraz d³ugim okresem miêdzy pierwszym rzutem a uzyskaniem 4 punktów w skali Kurtzkego. Z³a prognoza jest zwi¹zana z wieloogniskow¹ symptomatologi¹ pierwszego rzutu i wyst¹pieniem objawów uszkodzenia uk³adu piramidowego, znaczn¹ czêstoœci¹ rzutów w czasie pierwszych 5 lat choroby i szybkim narastaniem niesprawnoœci w pierwszych 5 latach choroby [1 4]. Wœród wskaÿników biochemicznych praktyczne znaczenie dla poradnictwa ma ocena pr¹ ków oligoklonalnych w p³ynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) chorych. Ich obecnoœæ ju w najwczeœniejszym okresie choroby wskazuje na gorszy przebieg schorzenia [5]. Jako najbardziej obiecuj¹cy wskaÿnik progresji choroby by³y traktowane badania metod¹ rezonansu magnetycznego (RM). Bior¹c pod uwagê wynik badania RM w czasie pierwszego objawu sugeruj¹cego SR, odsetek pacjentów, u których rozwija siê choroba, jest ró ny w zale noœci od liczby stwierdzanych zmian i czasu trwania dalszych obserwacji. Generalnie, im wiêcej ognisk demielinizacyjnych stwierdzanych w sekwencji T2 w pierwszym badaniu RM, tym gorsze rokowanie dla chorego i tym wiêksze prawdopodobieñstwo przejœcia w klinicznie pewne SR. Brak ognisk demielinizacyjnych w badaniu rokuje znacznie lepiej, ale nie wyklucza ca³kowicie rozwoju pewnego SR. Jednak e liczba czy wielkoœæ ognisk demielinizacyjnych nie okaza³a siê jednoznacznym wskaÿnikiem aktywnoœci i progresji choroby i nie mo e stanowiæ pewnego kryterium dla indywidualnych chorych [4]. Jakich czynników nale y unikaæ, co mo e pogorszyæ mój stan? Obiegowa opinia powtarzana przez pacjentów i neurologów mówi, e chorym na SR nie wolno siê opalaæ i powinni unikaæ przebywania w wysokiej temperaturze oraz e stres i infekcje pogarszaj¹ ich funkcjonowanie i mog¹ prowokowaæ pojawienie siê rzutu. Ostatnio ukaza³o siê kilka badañ, które przynios³y doœæ zaskakuj¹ce rezultaty. Z jednej strony potwierdzono, e wysoka temperatura pogarsza samopoczucie i wydolnoœæ fizyczn¹ chorych [6], ale z drugiej strony samo œwiat³o s³oneczne i przebywanie na s³oñcu okaza³o siê dla nich korzystne. Badania epidemiologiczne wykaza³y, e na obszarach o ma³ym promieniowaniu ultrafioletowym jest wiêksza czêstoœæ wystêpowania SR [7], a osoby, które miêdzy 6. a 15. rokiem ycia mia³y du ¹ ekspozycjê na s³oñce, rzadziej chorowa³y na SR [8]. Nie znaleziono te bezpoœredniej zale noœci miêdzy przebywaniem na s³oñcu a wyst¹pieniem rzutu choroby. Opisywany przez wielu chorych gorszy stan po przebywaniu na s³oñcu jest raczej zwi¹zany z wp³ywem temperatury ni samego promieniowania s³onecznego. Korzystny wp³yw œwiat³a s³onecznego jest t³umaczony produkcj¹ witaminy D pod wp³ywem promieniowania ultrafioletowego, poniewa witamina D ma w³aœciwoœci immunomodulacyjne [9]. Zwi¹zek miêdzy stresem a pogorszeniem funkcjonowania czy wyst¹pieniem rzutu choroby jest podawany doœæ czêsto. Zg³aszany jest bardzo czêsto przez pacjentów [6] i potwierdzany badaniami klinicznymi, chocia nale y zawsze uwzglêdniæ fakt, e przewlekle chorzy czêsto w sposób nadmierny wi¹ ¹ pogorszenie z wp³ywem czynników zewnêtrznych, a szczególnie ze stresem psychicznym [10,11]. Badania wskazuj¹, e wp³yw stresu zale y od czêstoœci jego wystêpowania, ciê koœci, typu, a przede wszystkim od indywidualnych cech pacjenta i umiejêtnoœci radzenia sobie z trudnoœciami. Aktualny stan zdrowia czy wspó³istnienie depresji wzmacnia znaczenie i si³ê dzia³ania stresora [10]. Aktualnie zalecana multidyscyplinarna opieka nad chorym, uwzglêdniaj¹ca równie psychoterapiê, mo e byæ bardzo pomocna w zmniejszaniu wp³ywu czynników stresuj¹cych na stan chorego. Potwierdzonym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia rzutu choroby s¹ infekcje. Zarówno infekcje wirusowe, jak i bakteryjne s¹ czyn- 442 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 5

Stwardnienie rozsiane trudne odpowiedzi na proste pytania nikiem, który mo e wyzwoliæ pojawienie siê rzutu. Jest to czynnik potwierdzony, niezale ny i nie ma zwi¹zku ze wspó³istnieniem stresu [12]. Jak nale y siê od ywiaæ, czy s¹ diety, które chorzy na SR powinni stosowaæ? W ró nych periodykach wydawanych przez zrzeszenia chorych na SR s¹ podawane diety, które maj¹ poprawiaæ stan kliniczny chorych. Niestety, tak naprawdê skutecznoœæ adnej z podawanych metod od- ywiania siê nie zosta³a potwierdzona w sposób jednoznaczny. Badania epidemiologiczne wykaza³y jedynie, e nienasycone kwasy t³uszczowe maj¹ pozytywny wp³yw na przebieg SR, natomiast przyjmowanie du ej iloœci nasyconych kwasów t³uszczowych wi¹ e siê z wiêksz¹ zapadalnoœci¹ na tê chorobê. Przyjmuje siê, e korzystna jest dieta ograniczaj¹ca iloœæ spo ywanych t³uszczów, w której nienasycone kwasy t³uszczowe zastêpuj¹ t³uszcze nasycone. Szczególne znaczenie przypisuje siê kwasowi linolenowemu, którego korzystny wp³yw wykazano w kilku ma³ych badaniach klinicznych [13]. W ostatnim okresie du ¹ rolê przypisuje siê witaminie D. Jej przyjmowanie jest zwi¹zane z mniejsz¹ zapadalnoœci¹ na SR, jak równie z mniejsz¹ aktywnoœci¹ choroby. Nie bez znaczenia jest te profilaktyka osteoporozy, bardzo czêstego powik³ania powtarzanego leczenia kortykosteroidami. Mechanizm, przez który witamina D wp³ywa na SR, jest zwi¹zany z jej funkcjami immunologicznymi [9]. Rola makro- i mikroelementów, antyoksydantów, ró nych witamin czy oleju rybiego nie jest potwierdzona jednoznacznie. Badania naukowe udowodni³y jedynie, e niedo ywienie mo e zaostrzaæ przebieg SR [11]. Nale y podkreœliæ zatem, e nie istnieje specjalna dieta lecznicza, która mog³aby wp³yn¹æ na naturalny przebieg choroby. Zalecane sposoby od ywiania chorych na SR, czyli unikanie wielonasyconych kwasów t³uszczowych i spo ywanie niewielkiej iloœci nienasyconych, jest postêpowaniem wspomagaj¹cym i uzupe³niaj¹cym leczenie farmakologiczne. Czy mo na stosowaæ szczepienia ochronne? Zarówno wœród pacjentów, jak i lekarzy doœæ powszechnie jest przyjmowany pogl¹d, e u chorych na SR nie nale y stosowaæ szczepieñ ochronnych, poniewa dodatkowa immunizacja powoduje zaostrzenie choroby. W ostatnich latach przeprowadzono wiele badañ epidemiologicznych, w których nie wykazano istotnej zale noœci miêdzy jakimkolwiek szczepieniem, w tym równie szczepieniem przeciw wirusowemu zapaleniu w¹troby (WZW) typu B a rozwojem stwardnienia rozsianego [15 17]. Podobne wyniki uzyskano odnoœnie oceny ryzyka pojawienia siê rzutu choroby [18]. Aktualnie przyjmuje siê, e szczepienia ochronne przeciwko WZW B, gruÿlicy (pr¹tkami Calmette- -Guerin), ró yczce, tê cowi czy grypie mog¹ byæ stosowane u chorych na SR i nie zwiêkszaj¹ ryzyka pogorszenia u pacjentów, u których w ci¹gu 12 mies. poprzedzaj¹cych szczepienie nie obserwowano rzutu choroby [18,19]. Szczególnie dyskutowany jest problem szczepieñ przeciw grypie, tym niemniej ustalono, e wiêksze jest ryzyko rzutu choroby po epizodzie infekcyjnym ni po szczepieniu [19]. Mimo dosyæ oczywistych wyników badañ epidemiologicznych, decyzja lekarza co do zastosowania szczepieñ u chorego na SR powinna byæ podejmowana bardzo indywidualnie, z uwzglêdnieniem przebiegu choroby i osobniczej wra liwoœci na infekcje i szczepienia, szczególnie u osób z aktywnym przebiegiem choroby i remisj¹ krótsz¹ ni 12 mies. Czy mogê mieæ dzieci, czy ci¹ a i poród wp³ynie na przebieg choroby? Ten problem zosta³ oceniony w wielonarodowych badaniach epidemiologicznych. Stwierdzono, e w okresie ci¹ y, a szczególnie w III trymestrze, liczba rzutów jest istotnie mniejsza ni przed ci¹ ¹. Znaczne pogorszenie obserwowano natomiast w czasie trzech pierwszych miesiêcy po porodzie i wówczas wspó³czynnik rzutów wyraÿnie wzrasta³. Jednak e w rocznej obserwacji obejmuj¹cej okres ci¹ y i 3 mies. po porodzie nie stwierdzono istotnej ró nicy w liczbie rzutów w stosunku do roku poprzedzaj¹cego ci¹ ê, a wiêksza czêstoœæ rzutów dotyczy³a jedynie 28% chorych [20,21]. Okreœlono wskaÿniki istotnie zwi¹zane z prawdopodobieñstwem rzutu w okresie poporodowym. S¹ to wzrost wspó³czynnika rzutów w roku poprzedzaj¹cym ci¹ ê, wzrost wspó³czynnika rzutów w czasie ci¹ y i wiêksza niesprawnoœæ (wzrost punktacji w skali Kurtzkego) na pocz¹tku ci¹ y [22]. Mimo czêstszych rzutów po porodzie, narastanie niesprawnoœci nie podlega wp³ywom Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 5 443

Halina Bartosik-Psujek, Zbigniew Stelmasiak ci¹ y i porodu, bo w d³ugotrwa³ej obserwacji niesprawnoœæ kobiet, które rodzi³y w trakcie choroby, nie ró ni siê istotnie od niesprawnoœci u kobiet, które unika³y ci¹ y [20 22]. Badania okreœli³y równie, e choroba nie ma negatywnego wp³ywu na przebieg ci¹ y, poród i stan dziecka, jak równie, e znieczulenie zewn¹trzoponowe i karmienie piersi¹ nie zwiêkszaj¹ ryzyka rzutu ani stopnia pogorszenia sprawnoœci ruchowej [20,22]. Wzrost liczby rzutów po porodzie i chêæ karmienia dziecka piersi¹ niesie ze sob¹ problemy terapeutyczne. Aktualnie stosowane leki immunomodulacyjne nie powinny byæ stosowane podczas karmienia piersi¹, podobne uwagi dotycz¹ du ych dawek kortykosteroidów. Rozwi¹zaniem mo- e byæ do ylne podawanie immunoglobuliny G (IgG). W przedstawionych dotychczas obserwacjach takie leczenie by³o dobrze tolerowane, a wspó³czynnik rzutów 3 mies. po porodzie nie przekroczy³ wartoœci z okresu ci¹ y [23,24]. Co ciekawe, wiêkszy wspó³czynnik rzutów mia³y kobiety, które nie karmi³y piersi¹. Stosowanie IgG w okresie po³ogu mo e byæ dobr¹ metod¹ zabezpieczenia przed wzrostem liczby rzutów, te konstatacje wymagaj¹ jednak jeszcze obserwacji d³ugoterminowych, uwzglêdniaj¹cych stopieñ pog³êbiania siê niesprawnoœci. Z medycznego punktu widzenia nie ma zatem powodu, aby odradzaæ kobietom chorym na SR zajœcie w ci¹ ê czy karmienie piersi¹. Nale y jednak e zawsze mieæ na uwadze pog³êbianie siê niesprawnoœci w perspektywie d³ugoterminowej i zwi¹zane z tym problemy w wychowaniu dziecka. Czy nale y stosowaæ æwiczenia rehabilitacyjne? Aktualnie rehabilitacja w SR to interdyscyplinarna opieka nad pacjentem, obejmuj¹ca oprócz rehabilitacji ruchowej psychoterapiê, przeciwdzia³anie w zaburzeniach napiêcia miêœni oraz problemy urologiczne, seksualne i czynnoœci przewodu pokarmowego. Ma ona za zadanie osi¹gniêcie i utrzymanie maksymalnego, mo liwego w danym momencie dla danego pacjenta poziomu we wszystkich sferach ycia: zdrowia fizycznego i psychicznego oraz w sprawach zawodowych i spo³ecznych. Kompleksowe postêpowanie rehabilitacyjne prowadzone przez doœwiadczonego w neurorehabilitacji fizjoterapeutê, po³¹czone z psychoterapi¹ i terapi¹ objawow¹ jest aktualnie uznawane za najlepszy i najbardziej efektywny sposób postêpowania objawowego u chorych na SR. Jeœli nawet rehabilitacja nie ma bezpoœredniego wp³ywu na postêp choroby, badania ostatnich lat wykazuj¹, e dzia³ania tego typu poprawiaj¹ indywidualn¹ aktywnoœæ ruchow¹ oraz zdolnoœæ do aktywnoœci socjalnej, zatem poprawiaj¹ jakoœæ ycia [25 27]. Leczenie rehabilitacyjne powinno byæ modyfikowane w zale noœci od indywidualnych potrzeb pacjenta, s³u yæ dostosowaniu go do jego œrodowiska ycia, uwzglêdniaæ typ i stopieñ niesprawnoœci oraz konsekwentnie realizowaæ ustalone cele leczenia. Poprawa zwykle utrzymuje siê przez kilka miesiêcy po okresie leczenia, g³ównie w wyniku kontynuowania w warunkach domowych æwiczeñ i wyuczonych technik zachowania [28]. Systematyczne usprawnianie i nabywanie umiejêtnoœci s³u ¹cych do funkcjonowania mimo niesprawnoœci (poprawa wzorca chodu, radzenia sobie ze spastycznoœci¹) powoduj¹, e chory czuje siê bardziej pewnie i ³atwiej radzi sobie z czynnoœciami ycia codziennego. Pozwala mu to d³u ej zachowaæ samodzielnoœæ. Bardzo wa ny jest równie stan psychiczny, bo do pe³nej skutecznoœci fizjoterapii niezbêdne jest odpowiednie nastawienie psychiczne pacjenta. Zatem fizjoterapia chorego na SR to kompleksowe postêpowanie uwzglêdniaj¹ce wszystkie aspekty jego stanu klinicznego i prowadzone na podstawie skoordynowanej opieki wielodyscyplinarnej prowadzonej w uk³adzie szpital-poradnia-dom. Taka opieka przynosi najwiêksze korzyœci, mo e skutkowaæ zmniejszeniem liczby hospitalizacji, zapobiega wystêpowaniu powik³añ, obni a koszty opieki nad chorymi przez utrzymanie ich przez d³u szy czas w niezale noœci [28,29]. Rehabilitacja jest wiêc istotnym i koniecznym sk³adnikiem ca³oœciowej opieki nad pacjentami ze stwardnieniem rozsianym na wszystkich etapach rozwoju choroby. Praktyczne zalecenia odnoœnie rehabilitacji w SR s¹ nastêpuj¹ce: 1. Fizjoterapia musi uwzglêdniaæ indywidualne potrzeby pacjenta i byæ dobierana do jego objawów klinicznych, tak aby jak najd³u ej zachowaæ samodzielnoœæ szczególnie w czynnoœciach dnia codziennego. 2. Zaleca siê stosowanie ró nych technik usprawnianie funkcji ruchowych, poprawa koordynacji ruchów, stabilizacja i rozluÿnienia miêœni, zachowanie prawid³owej postawy cia³a, poprawa wzorca chodu, usprawnienie funkcji wegetatywnych. 3. Przeciwwskazane s¹ du e wysi³ki fizyczne i æwiczenia w okresie zaostrzenia [26]. Piœmiennictwo 1. Scott T.F., Schramke C.J., Novero J. i wsp. Short-term prognosis in early relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 2000; 55: 689-693. 444 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 5

Stwardnienie rozsiane trudne odpowiedzi na proste pytania 2. Myhr K.M., Riise T., Vedeler C. i wsp. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension. Mult Scler 2001; 7: 59-65. 3. Confavreux C., Vukusic S., Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782. 4. Miller D., Barkhof F., Montalban X. i wsp. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005; 4: 281-288. 5. Amato M.P., Ponziani G. A prospective study on the prognosis of multiple sclerosis. Neurol Sci 2000; 21 (supl. 2): S831- -S838. 6. Simmons R.D., Ponsonby A.L., van der Mei I.A. i wsp. What affects your MS? Responses to an anonymous, Internet-based epidemiological survey. Mult Scler 2004; 10: 202-211. 7. van der Mei I.A.F., Ponsonby A.-L., Blizzard L. i wsp. Regional variation in multiple sclerosis prevalence in Australia and its association with ambient ultraviolet radiation. Neuroepidemiology 2001; 20: 168-174. 8. van der Mei I.A.F., Ponsonby A.-L., Dwyer T. i wsp. Past exposure to sun, skin phenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study. BMJ 2003; 327: 316-321. 9. VanAmerongen B.M., Dijkstra C.D., Lips P. i wsp. Multiple sclerosis and vitamin D: an update. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 1095-1109. 10. Brown R.F., Tennant C.C., Dunn S.M. i wsp. A review of stress-relapse interactions in multiple sclerosis: important features and stress-mediating and -moderating variables. Mult Scler 2005; 11: 477-484. 11. Buljevac D., Hop W.C., Reedeker W. i wsp. Self reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. BMJ 2003; 327: 646. 12. Buljevac D., Flach H.Z., Hop W.C. i wsp. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations. Brain 2002; 125: 952-960. 13. Schwarz S., Leweling H. Multiple sclerosis and nutrition. Mult Scler 2005; 11: 24-32. 14. Payne A. Nutrition and diet in the clinical management of multiple sclerosis. J Hum Nutr Diet 2001; 14: 349-357. 15. Zipp F., Weil J.G., Einhaupl K.M. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination. Nat Med 1999; 5: 964-965. 16. Ascherio A., Zhang S.M., Hernan M.A. i wsp. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001; 344: 327-332. 17. DeStefano F., Verstraeten T., Jackson L.A. i wsp. Vaccine Safety Datalink Research Group, National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol 2003; 60: 504-509. 18. Confavreux C., Suissa S., Saddier P. i wsp. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 319-326. 19. Rutschmann O.T., McCrory D.C., Matchar D.B. Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines. Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations. Neurology 2002; 59: 1837-1843. 20. Confavreux C., Hutchinson M., Hours M.M. i wsp. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998; 339: 285-291. 21. Salemi G., Callari G., Gammino M. i wsp. The relapse rate of multiple sclerosis changes during pregnancy: a cohort study. Acta Neurol Scand 2004; 110: 23-26. 22. Vukusic S., Hutchinson M., Hours M. i wsp. The Pregnancy In Multiple Sclerosis Group. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004; 127: 1353-1360. 23. Achiron A., Kishner I., Dolev M. i wsp. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004; 251: 1133-1137. 24. Haas J., Hommes O., Bauer M. Management of multiple sclerosis after pregnancy: The GAMPP Study. EC- TRIMS/ACTRIMS 2005. 25. Brown T.R., Kraft G.H. Exercise and rehabilitation for individuals with multiple sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am 2005; 16: 513-555. 26. Rietberg M.B., Brooks D., Uitdehaag B.M. i wsp. Exercise therapy for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2005, 25: CD003980. 27. Freeman J.A., Hobart J.C., Playford E.D. i wsp. Evaluating neurorehabilitation: lessons from routine data collection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 723-728. 28. Kesselring J., Beer S. Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2005; 4: 643-652. 29. Wiles C.M., Newcombe R.G., Fuller K.J. i wsp. Controlled randomised crossover trial of the effects of physiotherapy on mobility in chronic multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 174-179. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 5 445