Hormonalna regulacja gospodarki węglowodanowej

Hormonalna regulacja gospodarki węglowodanowej

Węglowodany w organizmie Glukoza Glikogen Glikolipidy i glikoproteiny Inne (np. ryboza i dezoksyryboza)

Rola węglowodanów w organizmie Główny składnik energetyczny Materiał zapasowy Składnik strukturalny Udział w sygnalizacji międzykomórkowej

Węglowodany w pokarmie Pokarm roślinny zawiera więcej węglowodanów niż pokarm zwierzęcy 20-80% 1-5%

Węglowodany w pokarmie Monosacharydy Disacharydy Polisacharydy Glukoza Fruktoza Galaktoza Maltoza Sacharoza Laktoza Glikogen Skrobia Celuloza

Węglowodany w pokarmie Oraz inne Monosacharydy Disacharydy Polisacharydy Erytroza Trehaloza Chityna Ramnoza Celobioza Pektyna Mannoza Chitobioza Inulina

Przemiany węglowodanów Węglowodany zawarte w pokarmie są trawione do monosacharydów Monosacharydy są wchłaniane w jelicie cienkim do naczyń krwionośnych kosmków jelitowych Wchłonięte monosacharydy są transportowane do wątroby W wątrobie wszystkie monosacharydy są przekształcane w glukozę Glukoza jest transportowana z wątroby przez krew do komórek ciała lub magazynowana jako glikogen

Węglowodany w organizmie 400-600 g glikogen mięśniowy 60-90 g glikogen wątrobowy 20 g wolna glukoza Razem około 480-710 g (~ 1% masy ciała)

Węglowodany w organizmie Wolna glukoza: 75% glikogenoliza, 25% glukoneogeneza Stężenie glukozy we krwi na czczo: 65-95 mg/100 ml Stężenie graniczne: 140 mg/100 ml (WHO, 1980) 126 mg/100 ml (ADA, 1997) 105 mg/100 ml (Shaw, 2000)

Węglowodany w organizmie Glukoza pokrywa 50-65% zapotrzebowania energetycznego Dobowe spożycie glukozy (tzn. wszystkich strawnych węglowodanów): 200-250 g Tempo jelitowego wchłaniania glukozy: około 50 g/godzinę

Białka SGLT SGLT 1 jelito cienkie i kanaliki nerkowe SGLT 2 kanaliki nerkowe Absorpcja 100% glukozy ze światła jelita do enterocytów SGLT 1 Absorpcja 97% glukozy ze światła kanalika proksymalnego do komórek nabłonka SGLT 2, a 3% SGLT 1 Transport glukozy przez białko SGLT jest sprzężony z działaniem Na + /K + ATPazy: 1. Na + /K + ATPaza przenosi Na + z komórki do przestrzeni pozakomórkowej (oraz K + w przeciwnym kierunku) 2. SGLT przenosi glukozę wraz z Na + do komórki

Czynny transport glukozy Białka transportowe SGLT sodium-glucose linked transporter

Białko transportowe dla glukozy GLUT Grupa 13 białek (GLUT1-GLUT14, ale GLUT6=GLUT9) Ekspresja we wszystkich komórkach ciała (różne GLUT w różnych) Różne powinowactwo do glukozy Niektóre GLUT jelitowe powinowactwo także do fruktozy i galaktozy GLUT 4 aktywowany przez insulinę

Bierny transport glukozy Białka transportowe GLUT niezależna od sodu dyfuzja ułatwiona

Glikogen Synteza glikogenu: Wątroba 60-90 g Mięśnie szkieletowe 400-600 g Glikogenoliza: Wątroba do glukozy (uwalnia glukozę do krwi) Mięśnie szkieletowe do glukozo-6-fosforanu (brak glukozo-6-fosfatazy), który nie jest transportowany przez błonę komórkową i stanowi źródło energii wyłącznie dla komórek mięśniowych

Synteza glikogenu

Struktura glikogenu

Glikogenoliza

Dobowe zmiany poziomu glikogenu wątrobowego

Rola hormonów trzustki w regulacji metabolizmu węglowodanów

Trzustka

Komórki wydzielnicze wysepek trzustki

Wysepka endokrynna trzustki http://molecular.pathology.ufl.edu/2011/12/19/pancreatic-islet-quantification/

Komórki wysepek trzustki i ich hormony Komórki Udział w wysepkach [%] Hormon B (β) 70 Insulina A (α) 15 Glukagon D (δ) 6 Somatostatyna PP (F) 1 Peptyd trzustkowy P, EC, S, C zmienny Sekretyna, VIP

Insulina Hormon polipeptydowy, zbudowany z 2 łańcuchów polipeptydowych: A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów) połączonych 2 mostkami siarczkowymi Insulina jest produkowana i wydzielana przez komórki β trzustki Czynniki pobudzające wydzielanie insuliny: hiperglikemia, FFA, sekretyna, pobudzenie przywspółczulne, hormon wzrostu i in. Czynniki hamujące uwalnianie insuliny: hipoglikemia, somatostatyna, leptyna

Insulina Receptory (błonowe) insuliny obecne na większości komórek Działa głównie na mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową i wątrobę Pobudza wchłanianie glukozy do komórek: syntezę glikogenu (hepatocyty, włókna mięśniowe) i kwasów tłuszczowych (adipocyty) Zwiększa tempo komórkowego katabolizmu glukozy Pobudza wchłanianie aminokwasów do komórek i syntezę białek (hormon anaboliczny) Pobudza wchłanianie K + i PO 4- do komórek Hamuje glukoneogenezę, glikogenolizę, lipolizę, ketogenezę i proteolizę

Mechanizmy działania insuliny na komórki docelowe Translokacja błonowych nośników glukozy GLUT 4 z cytoplazmy do błony komórkowej wzrost transportu glukozy do komórek Aktywacja fosforylacji/defosforylacji (aktywacja/inaktywacja enzymów) synteza glikogenu i kwasów tłuszczowych, katabolizm glukozy Aktywacja syntezy RNA i białek

Mechanizmy działania insuliny

Wzrost transportu glukozy pod wpływem insuliny

Regulacja wydzielania insuliny - metaboliczna Komórki β reagują produkcją i wydzielaniem insuliny bezpośrednio na glukozę za pośrednictwem glukoreceptorów Informacja jest przekazywana za pośrednictwem Ca 2+ i camp transkrypcja i synteza insuliny Wydzielanie insuliny przez komórki β jest pobudzane także przez aminokwasy i wolne kwasy tłuszczowe oraz jony K + Wydzielanie insuliny jest hamowane w czasie głodu (spadek poziomu glukozy) i wysiłku (wzrost tempa zużycia glukozy)

Zmiany poziomu glukozy i insuliny po posiłkach

Regulacja wydzielania insuliny - nerwowa Wydzielanie insuliny jest pobudzane przez układ przywspółczulny (acetylocholina) Wydzielanie insuliny jest hamowane przez układ współczulny (epinefryna, norepinefryna)

Regulacja wydzielania insuliny - hormonalna Wydzielanie insuliny jest pobudzane przez: Hormon wzrostu (GH) ACTH + kortyzol (ale insulinooporność tkanek) Estrogeny Hormony przewodu pokarmowego (gastryna, sekretyna) Glukagon Wydzielanie insuliny jest hamowane przez leptynę i somatostatynę

Poziom insuliny a masa ciała

Glukagon Hormon polipeptydowy, zbudowany z 1 łańcucha (29 aminokwasów) Glukagon jest produkowany i wydzielany przez komórki α trzustki Glukagon działa na hepatocyty i adipocyty, nie działa na komórki mięśniowe Glukagon zwiększa poziom glukozy we krwi poprzez wzrost tempa glikogenolizy i glukoneogenezy (w wyniku wzrostu proteolizy w wątrobie i lipolizy w tkance tłuszczowej)

Działanie glukagonu na organizm

Działanie glukagonu na poziomie komórki

Regulacja wydzielania glukagonu Metaboliczna Hipoglikemia pobudza, a hiperglikemia i wysoki poziom FFA hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki α Nerwowa Pobudzenie współczulne pobudza wydzielanie glukagonu Hormonalna Kortyzol oraz gastryna i cholecystokinina pobudzają wydzielanie glukagonu, insulina i sekretyna hamują

Podsumowanie działanie insuliny i glukagonu Syty Głodny

Hormonalna regulacja metabolizmu węglowodanów Insulina Glukagon Epinefryna GH Kortyzol Glukoza Glikoliza Glukoneogeneza Glikogen Synteza Glikogenoliza oraz T3 i T4, leptyna i inne

Wpływ epinefryny na poziom glukozy Kreisman SH, Mew NA, Arsenault M, Nessim SJ, Halter JB, Vranic M, Marliss EB. 2000. Epinephrine infusion during moderate intensity exercise increases glucose production and uptake. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism 278: 949-957.

Synergiczne działanie hormonów hiperglikemicznych

Antagonistyczne działanie hormonów hiperglikemicznych i insuliny

Stężenie glukozy jest utrzymywane w bezpiecznych dla organizmu granicach (70-140 mg/dl)

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów - cukrzyca Wg WHO cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna, związana z upośledzoną regulacją poziomu glukozy i upośledzoną tolerancją glukozy, objawiająca się hiperglikemią na czczo Cukrzyca jest chorobą metaboliczną o złożonej etiologii charakteryzującą się przewlekłą hiperglikemią spowodowaną zaburzeniem sekrecji insuliny i/lub zaburzeniem jej działania

Dlaczego hiperglikemia jest szkodliwa? Nadmierny wewnątrzkomórkowy katabolizm glukozy powoduje stres oksydacyjny uszkodzenie mitochondriów apoptozę komórek Wzrasta poziom prozapalnej IL-8 stan zapalny Wzrasta krzepliwość krwi możliwość zakrzepów i zatorów Spada wydzielanie NO i wzrasta wydzielanie endoteliny przez śródbłonek naczyń krwionośnych skurcz i ryzyko nadciśnienia oraz niedokrwienia Nadmiar glukozy przekształca się w sorbitol wzrost ciśnienia osmotycznego Glikacja białek (np. kolagenu i hemoglobiny) zmiana ich właściwości Glukoza w nadmiarze jest toksyczna dla organizmu

Mechanizmy cukrzycy Zaburzenie funkcjonowania komórek β trzustki niedobór insuliny Insulinooporność stan obniżonej wrażliwości komórek na insulinę Skutek nadmiar glukozy we krwi i niedobór glukozy w komórkach

Skutki zaburzeń transportu glukozy do komórek -- Hiperglikemia (wysoki poziom glukozy we krwi) -- Niedobór glukozy w komórkach - Wzrost tempa proteolizy i lipolizy glukoneogeneza - Ketoza kwasica ketonowa - Wzrost diurezy utrata wody i elektrolitów - Obecność glukozy i ciał ketonowych w moczu - Utrata masy ciała i osłabienie - Powikłania (angiopatie): - retinopatia ślepota - nefropatia niewydolność nerek - miażdżyca (udar mózgu, zawał serca, stopa cukrzycowa )

Substraty energetyczne zdrowego i chorego na cukrzycę

Typy cukrzycy Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 Cukrzyca ciążowa Inne typy cukrzycy

Cukrzyca typu 1 - Cukrzyca insulinozależna zwykle wynik zniszczenia komórek β przez proces autoimmunologiczny organizm nie wytwarza insuliny, stanowi 10-15% przypadków cukrzycy, ale 95% przypadków cukrzycy u dzieci, 4 krotny wzrost zachorowalności w ciągu ostatnich 25 lat - Postać szybka zwykle u osób młodych - Postać wolna zwykle u dorosłych jako "utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych" (latent autoimmune diabetes in adults - LADA) - Markery: przeciwciała przeciwwyspowe i/lub przeciwinsulinowe lub przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD) występują u 85-90% osób -- Predyspozycje genetyczne -- Słabo poznany wpływ czynników środowiskowych -- Postać idiopatyczna (brak przeciwciał) -- Poziom glukozy korygowany wyłącznie insuliną

Cukrzyca typu 2 -- Insulinooporność osłabiona wrażliwość komórek ciała na insulinę (zmniejszona liczba receptorów insulinowych na komórkach) w efekcie obniżone pochłanianie glukozy przez komórki, stanowi 85-90% przypadków -- Często towarzyszy zespołowi metabolicznemu (jest jego przyczyną?) -- Zespół metaboliczny: insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, hipercholestrolemia, otyłość brzuszna -- Związek z otyłością i siedzącym trybem życia -- Rozwija się wolno, zwykle u osób dorosłych (coraz częściej u dzieci) -- W początkowej fazie wydzielanie insuliny rośnie, jednak długotrwała hiperglikemia hamuje wydzielanie insuliny -- Poziom glukozy korygowany dietą, wysiłkiem i lekami -- Czasem konieczne podawanie insuliny

Porównanie cukrzycy typu 1 i 2 Niedobór/brak insuliny Insulinooporność

Cukrzyca ciężarnych - Występuje u 2-10% ciężarnych (w Polsce około 3,5%) - Insulinooporność może rozwijać się na skutek wzrostu wydzielania progesteronu, prolaktyny, estrogenów i kortyzolu - W efekcie hiperglikemii wydzielanie insuliny rośnie i około 24-28 tygodnia ciąży następuje utrata kontroli hormonalnej organizmu nad gospodarką węglowodanową - Wzrost ryzyka poronienia - Hipertrofia wewnątrzmaciczna (bardzo duży płód i wysoka masa urodzeniowa) -- Ryzyko wystąpienia licznych wad rozwojowych -- Zwykle mija samoistnie do 6 tygodni po porodzie, ale u 30-50% kobiet, u których wystąpiła 10-15 lat po porodzie rozwija się cukrzyca typu 2

Cukrzyca ciężarnych czynniki ryzyka - Wiek > 35 lat - Otyłość - Nadciśnienie tętnicze - Obciążenie genetyczne (cukrzyca 2 typu lub cukrzyca ciężarnych w rodzinie) - Urodzenie wcześniej dziecka z wadą wrodzoną, > 4 kg lub przedwczesny poród - Cukrzyca ciążowa w poprzedniej ciąży

Cukrzyce monogenowe Typy cukrzycy, których bezpośrednią przyczyną jest mutacja pojedynczego genu (około 5% przypadków) Dziedziczone recesywnie, dominująco lub nowe mutacje Najczęściej występują: - MODY (maturity onset diabetes of the young) 1-5% - u młodych dorosłych - NDM (neonatal diabetes mellitus) u noworodków w pierwszych 6 miesiącach życia (1/100000-1/500000)

Glikemia i reakcja organizmu Poziom glukozy we krwi [mg/dl] Reakcja >140 Glukoza w moczu 99 Wzrost wydzielania insuliny 83 Spadek wydzielania insuliny 68 Wzrost wydzielania glukagonu, adrenaliny i hormonu wzrostu 58 Wzrost wydzielania kortyzolu 50 Dezorientacja 31 Osłabienie, potliwość i mdłości 20 Utrata przytomności, skurcze mięśni 11 Trwałe uszkodzenie mózgu i śmierć

Zagadnienia 1. Rola i zasoby węglowodanów w organizmie 2. Transport glukozy skąd i dokąd, za pomocą jakich mechanizmów? 3.Działanie insuliny i czynniki wpływające na jej wydzielanie 4. Działanie glukagonu i czynniki wpływające na jego wydzielanie 5. Wpływ innych hormonów na metabolizm węglowodanów 6.Co to jest cukrzyca i dlaczego jest niebezpieczna dla organizmu? 7. Jakie są różnice między cukrzycą 1 a 2 typu?