NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2015/2016 Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00
Starzenie układu odpornościowego Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy
Definicja starzenia Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie sprawność całego organizmu. Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu: i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie ii) jest postępujące i nieodwracalne iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia iv) jest uniwersalne dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki danego gatunku starzeją się w podobny sposób
Rodzaje starzenia EUGERYCZNE starzenie prawdziwe czyli dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany związane z wiekiem PATOGERYCZNE starzenie patologiczne, nie będące nieodłączną składową tego procesu EU gr. dobry, prawdziwy, kompletny GEROS gr. starość PATHOS gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie
Etapy starzenia wg WHO Stadium życia wiek Wiek przedstarczy (późna dorosłość) 45-59(64) Wczesna starość (młodzi starzy) 60(65)-74 Wiek starczy (starzy-starzy) 75-84 Starość 85-90 Długowieczność ponad 90
Teorie starzenia Teorie ewolucyjne Telomerowa teoria starzenia Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA Teoria wolnorodnikowa Teoria glikacji białek Teoria akumulacji odpadów w komórce Teoria immunologiczna Teoria hormonalna
Immunologiczna teoria starzenia Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego
Przejawy starzenia w układzie odpornościowym zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym zmniejszenie liczby limfocytów B zaburzenie produkcji przeciwciał zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych
Powstawanie komórek odpornościowych: hematopoeza, tymopoeza
Zmiany liczby komórek szpiku kostnego związane z wiekiem Kość piszczelowa Kość udowa Żebra Mostek Kręgi
Baldridge M.T. Trends Immunol 2011,32. Hematopoeza
Starzenie szpiku kostnego HSC CD150 high (myeloid-biased) i CD150 low (lymphoid-biased) Zmiany z wiekiem: różne mechanizmy regulacji klonalnej selekcji Woolthuis C.M. Curr. Op. Immunol. 2011
Zmiany strukturalne szpiku kostnego pod kontrolą hormonów 1. Przyrost tkanki tłuszczowej w szpiku koreluje ze zmniejszeniem syntezy hormonów przysadki (GH) 2. Podawanie GH (myszom, szczurom) hamuje rozrost tkanki tłuszczowej i przywraca prawidłowy rozwój limfocytów 3. Wiele poziomów regulacji: komórki stromalne (retikulocyty, komórki endotelialne, makrofagi). 4. Komórki stromalne szpiku: mało poznana populacja komórek, nieznane interakcje BM-HSC, BM-HPC, nieznane środowisko niszy szpiku kostnego
Młoda HSC Stara HSC adhezja samoodnawianie adhezja samoodnawianie homing homing HSC mobilizacja HSC mobilizacja różnicowanie? różnicowanie HSP HSP Erytroid. Mieloid. Limfoid. Erytroid. Mieloid. Limfoid.
Grasica zmiany związane z wiekiem inwolucja grasicy
Inwolucja grasicy KM Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania Zmniejszona zdolność niedojrzałych tymocytów do podziałów Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468
Objawy starzenia grasicy Increased expression of leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), stem cell factor (SCF), IL-6, and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) by thymic adipocytes and TECs. Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309
Odporność wrodzona patogeny PAMP TLR Szlak TLR: aktywacja komórek odporności wrodzonej
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku Ne Ma DC Ma ekspresja TLR chemotaksja fagocytoza synteza cytokin ekspresja MHC Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013 Ne chemotaksja Ne apoptoza Ma Mo transdukcja sygnału płynność błony produkcja reaktywnych form tlenu
Zmiany aktywności komórek NK aktywność cytotoksyczna odpowiedź na cytokiny transdukcja sygnału synteza cytokin kompensacyjne zwiększenie liczby Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Kovacs et al. 2009 Starzenie neutrofili
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30 Zahamowanie chemotaksji neutrofili
Shaw A.C. et al. 2010 Zmiany składu lipidów błony neutrofili
Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Przejawy starzenia odporności wrodzonej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457
Zaburzenie szlaków sygnałowych w komórkach dendrytycznych Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Młodość Mediatory pro-zapalne Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Skuteczna obrona Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne Stres Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Zwiększona wrażliwość na infekcje
Odporność nabyta APC patogeny B T E k s p a n s j a k l o n a l n a Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci) k. plazmatyczne Th1 Th2 Treg CTL
Przejawy starzenia odporności nabytej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Funkcje komórek dendrytycznych w odporności Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151
Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z wiekiem Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535
Zmiany aktywności komórek dendrytycznych TLR Liczba DC, LC MHCII CD40 CD80/ CD86 Ekspresja TLR Ekspresja MHCII Ekspresja cząsteczek kostymulatorowych Zmniejszenie zdolności do prezentacji antygenu i aktywacji limfocytów T Synteza cytokin Aktywność endocytarna Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24 Muller L. et al. Immunity and Ageing, 2013
Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T
Cytokiny prozapalne w powstawaniu immunoproteasomu Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Proteasom i immunoproteasom w przebiegu starzenia Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Aktywność immunoproteasomu w przebiegu starzenia Udział w indukcji chorób autoimmunizacyjnych? Przyczyna braku skuteczności szczepionek? Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Interakcje T-APC w przebiegu starzenia Sjaloglikoproteiny (endopeptydaza sjaloglikoproteiny, OSGE, przywraca skuteczność aktywacji li T)
2 sygnały w aktywacji limfocytów T Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Aktywacja limfocytów T
Lck w transdukcji sygnału Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Utrata ekspresji CD28 Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004
Skutki utraty ekspresji CD28 CD28- wykazują potencjał autoreaktywny utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+ magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów) aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy KIR) odporne na indukcję apoptozy
Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów CD8+ i zanik CD4+
Starzenie limfocytów T
Limfocyty T i B w przebiegu starzenia Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Paradoks immunologiczny zmniejszona odpowiedź na infekcje przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby autoimmunizacyjne i degeneracyjne główne źródła cytokin prozapalnych: komórki odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności nabytej reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach zaburzenie homeostazy
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Homeostaza limfocytów T podczas starzenia Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350
Inwolucja grasicy i tymopoeza
Hakim F.T.,Curr Op Immunol 2004,16:151-156 Przejawy starzenia grasicy
number of thymocytes x 106 Komórkowość grasicy Young mice 7.00 8.00 a.m. Old mice 120 120 number of hymocytes x 10 6 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 0 Males Females 0 Males Females
% of positive thymocytes 100 90 80 70 60 * young old Zmiany w rozwoju tymocytów związane ze starzeniem 50 40 30 20 10 0 * * * DN DP SP CD4 SP CD8 CD4=Th CD8=Tc
Zmiany w zawartości komórek regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young Old CD8 R2 R2 CD4 CD25 3.82% 6.48% CD4
CD25 81.2% 3.54% Zmiany w rozkładzie Y tymocytów 73.1% 7.89% O % CD4 % CD8 CD4/ CD8 ntreg in total R2 Y 9.19 3.46 2.66 0.32 55.4% 14.0% O 9.82 3.96 2.48 0.44 O O 15.03 5.68 2.65 1.52 CD4
% of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes ntreg w starzeniu 80,00 70,00 60,00 50,00 51,13 59,76 64,06 63,04 58,34 53,08 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Control-young mice Dex 0,025 Dex 25 Control-old mice Dex 0,025 Dex 25
Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space) SSA sex steroid ablation Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy Lynch H.E., Trends Immunol. 2009
Oś HPG Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wpływ starzenia i kastracji na układ odpornościowy Hince M., Cell.Immunol. 2008
Hormony płciowe w tymopoezie Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wybrane strategie odnowy funkcji grasicy Montecino-Rodriguez E. J. Clin. Invest. 2014
Czy można stosować hormony w reaktywacji funkcji grasicy? Grasica organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii, wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni przed indukcją apoptozy) GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja szpiku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy IL-7 blokada androgenów zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje nasilenie hematopoezy i tymopoezy melatonina
Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010 Co jeszcze?
Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).
Zmiany związane z wiekiem: nie tylko inwolucja grasicy Kępka Peyera
Teoria hormonalna starzenia
Współpraca trzech układów w utrzymaniu homeostazy organizmu Układ nerwowy (neuroprzekaźniki, neurohormony) STRES Układ endokrynowy (hormony) Układ odpornościowy (cytokiny)
Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007
Ewolucja współpracy Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Współpraca 3 układów Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie endokrynowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od wieku Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Spirala starzenia Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Hormony w przebiegu starzenia Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000
TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids
TCR affinity Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection apoptoza przeżycie death (subtreshold for selection) Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000 Glucocorticoids
GK: przyczyna zwiększenia odsetka ntreg?
Rytm dzień/noc układu odpornościowego a glukokortykoidy dzień organizm aktywny noc organizm nieaktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony GK GKR ntreg GK GKR ntreg
Naczynia limfatyczne w mózgu (University of Virginia) meninges lymphatic vessels (red) are shown along side the blood vasculature (green)
Wihuri Research Institute and the University of Helsinki Opona twarda Opona twarda Splot Płyn naczyniówkowy mózgowordzeniowy Jama podpajęczy nówkowa A schematic image of the novel lymphatic vessel network in the meningeal linings of the brain, discovered by Aleksanteri Aspelund and collaborators. (A) Previously, lymphatic vessels in the nasal mucosa were known to drain cerebrospinal
Ochronna autoimmunizacja Neuroprotekcyjna aktywność limfocytów T CD4+ wykazujących ekspresję TCR specyficznych dla antygenów CNS; komórki mikrogleju i makrofagi usuwają stare komórki i produkują czynniki ważne w przeżywalności komórek nerwowych. Limfocyty T autoreaktywne kluczowe w reakcji na wewnętrzne czynniki ryzyka. Teoria homeodynamiczna Środowisko wewnętrzne organizmu nie jest stałe, występuje przeciwieństwo homeostazy, i podlega dynamicznej regulacji na wielu poziomach organizacji. Elementy homeodynamicznej maszynerii to różne mechanizmy (odpowiedź stresowa, mechanizmy antyoksydacyjne, usuwanie nieprawidłowych białek.). Starzenie to zaburzenie funkcjonowania sieci homeodynamicznej wskutek akumulacji przypadkowych uszkodzeń.
T-zależna regulacja funkcji mózgu BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
Skutki deficytu odpornościowego Zaburzenie neurogenezy Zahamowanie produkcji czynników wzrostowych Zaburzenie zdolności poznawczych Zaburzenie stabilności umysłowej Upośledzenie funkcji hipokampa (konsolidacja informacji z pamięci krótkotrwałej do pamięci długotrwałej oraz orientacji przestrzennej) Korelacja między liczbą limfocytów T a powstawaniem nowych neuronów Zmniejszenie ekspresji presynaptycznych genów Syt10 i Cplx2 kodujących presynaptyczne białka Odnowa funkcji układu odpornościowego przywraca pamięć przestrzenną
Plastyczność mózgu zależna od układu odpornościowego W warunkach fizjologicznych: produkcja BDNF przez neurony hipokampa jest zależna od liczby i specyficzności TCR limfocytów T; BDNF produkują limfocytyt i komórki glejowe; astrocyty i komórki glejowe są sensorami środowiska i wykazują aktywność APC, produkują cytokiny po aktywacji (IFN-g, IL-4 indukują IGF-1) W warunkach neurodegeneracyjnych: limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1) lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność (zwiększona neurogeneza w SM)
Plastyczność mózgu zależna od układu odpornościowego c.d. W warunkach neurodegeneracyjnych: limfocyty T przywracają homeostazę bezpośrednio lub przez monocyty pochodzące z krwi (produkują BDNF i IGF-1) lokalne stany zapalne w mózgu podtrzymują jego plastyczność (zwiększona neurogeneza w SM) IFN-g w modelu zwierzęcym choroby Alzheimera wzmaga neurogenezę wstrzyknięcie LPS bezpośrednio do hipokampa wywołuje reakcję zapalną skutkującą długotrwałą aktywacją komórek glejowych i w konsekwencji indukcją neurogenezy.
Ciemna strona interakcji układ odpornościowy-mózg nadmierna aktywność limfocytów T i chroniczny stan zapalny skutkują rozwojem chorób autoimmunizacyjnych neurodegeneracyjnych chroniczny stan zapalny w mózgu związany z wydzielaniem cytokin prozapalnych IL-1, IL-6, TNF-a zmianami behawioralnymi akumulacja Treg z wiekiem wprawdzie chroni przed rozwojem chorób autoimmunizacyjnych, ale hamuje również lokalny stan zapalny kluczowy w neurogenezie
Odporność noworodków
Czynniki wpływające na odporność noworodka Niedojrzały układ odpornościowy noworodków Środowisko, infekcje, szczepienia łożysko Układ odpornościowy matki
Charakterystyka poziomu odporności noworodka przeciw chorobie zakaźnej
Zróżnicowana odpowiedź noworodków na szczepionkę
Gruczoły mlekowe w krążeniu limfatycznym Rozpuszczalne TNFR i IL-1RA, IL-10, TGF-b Newburg D.S., Pediatric Res. 2007, 61:2
Rola infekcji na aktywację układu odpornościowego, HPA i zachowanie zwierząt w życiu dorosłym Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012
Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy