Możliwości wykorzystania markerów ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 w diagnostyce raka płuca

NOWOTWORY Journal of Oncology 8 volume 58 Number 3 231 237 Możliwości wykorzystania markerów ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 w diagnostyce raka łuca Ewa Wójcik, Beata Sas-Korczyńska, Jadwiga Taraacz, Urszula Rychlik, Zofia Stasik, Jan Kanty Kula Wrowadzenie. W diagnostyce drobnokomórkowego raka łuca za marker nowotworowy z wyboru uznawana jest NSE. O ile czułość diagnostyczna wyników oznaczeń tego markera waha się w rzedziale -6% u chorych z ograniczoną ostacią nowotworu, to swoistość diagnostyczna jest stosunkowo niska. Z tych względów oszukiwano innych markerów, których wdrożenie do raktyki klinicznej mogłoby rzyczynić się do orawy efektywności diagnostyki. Początkowo uważano, że takim markerem może być etyd uwalniający gastrynę (GRP), który jest rodukowany rzez komórki raka drobnokomórkowego i któremu rzyisywana jest istotna rola autokrynnego czynnika wzrostu. Późniejsze badania wykazały, że jego rekursor fragment (31-48) ProGRP kodowany rzez ten sam gen jest jednak bardziej stabilny w krążeniu i może stać się nowym markerem dla drobnokomórkowego raka łuca. Celem odjętych badań było orównanie użyteczności oznaczeń NSE, ProGRP i CYFRA 21-1 u chorych na raka łuca. Materiał i metody. Badania NSE, ProGRP i CYFRA 21-1 rzerowadzono w trzech gruach: gruie referencyjnej (N = 49), u chorych na niedrobnokomórkowego raka łuca (N = 34) oraz u chorych na drobnokomórkowego raka łuca (N = 83). W y n i k i. W orównaniu do gruy referencyjnej, u chorych na niedrobno-, jak i drobnokomórkowego raka łuca obserwowano istotnie wyższe stężenia badanych markerów nowotworowych. O ile u chorych na drobnokomórkowego raka łuca stężenie NSE i ProGRP było istotnie wyższe, niż u chorych na raka niedrobnokomórkowego, to stężenie CYFRA 21-1 było u nich istotnie niższe. Odsetki odwyższonych wyników u chorych na drobno- i niedrobnokomórkowego raka łuca kształtowały się nastęująco: ProGRP 81,9% vs. 8,8%, NSE 68,7% vs. 11,8% i CYFRA 21-1- 32,5% vs. 81,9%. Pola owierzchni od krzywymi ROC, wykreślonymi dla chorych na raka łuca względem gruy referencyjnej, wynosiły u chorych na drobnokomórkowego raka łuca dla: ProGRP,915, NSE,81, CYFRA 21-1,771, natomiast dla niedrobnokomórkowego raka łuca odowiednio:,572,,723,,964. Istotnie wyższe stężenia badanych markerów nowotworowych obserwowano w gruie chorych z uogólnioną aniżeli ograniczoną do jednej ołowy klatki iersiowej ostacią drobnokomórkowego raka łuca. Istotnie wyższe stężenia NSE obserwowano także u chorych w IV stoniu zaawansowania, w orównaniu do chorych w stoniu IIIB, natomiast stężenia ProGRP i CYFRA 21-1 nie wykazywały istotnych różnic. Pola owierzchni od krzywymi ROC dla SCLC-ED względem SCLC-LD były zbliżone i wynosiły odowiednio: dla ProGRP,641, NSE,685 i CYFRA 21-1,649. Wnioski. W diagnostyce chorych na drobnokomórkowego raka łuca ProGRP wydaje się być bardziej użytecznym markerem, niż NSE, natomiast CYFRA 21-1 jest markerem z wyboru dla niedrobnokomórkowego raka łuca. U chorych na drobnokomórkowego raka łuca żaden z ocenianych markerów nowotworowych nie wydaje się być omocny w ocenie stonia zaawansowania rocesu nowotworowego. ProGRP, NSE and CYFRA 21-1 in lung cancer atients Background. NSE is considered to be the markers of choice for SCLC. Although NSE sensitivity in SCLC-LD was -6%, it had a low level of secificity, and therefore research was carried out to find a more reliable tumor marker for diagnosing atients in the early stages of SCLC. It was shown that Gastrin-releasing etide (GRP) was roduced frequently by SCLC and layed an imortant role in SCLC as an autocrine growth factor. The ProGRP fragment (31-98) a more stable recursor than GRP encoded by the same gene as GRP, is a new tumor marker for SCLC. The aim of this study was to comare the diagnostic utility of NSE, ProGRP and CYFRA 21-1 in lung cancer. Material and methods. Determinations of ProGRP, NSE and CYFRA 21-1 were carried out in 3 grous: a reference grou (N = 49), non-small cell lung cancer atients in stage IIIB and IV(N = 34), and small cell lung cancer atients (N=83). Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie

232 Results. Comared with the reference grou, significantly higher levels of the studied tumor markers were observed in and SCLC atients. While concentrations of ProGRP and NSE were significantly higher in SCLC than in atients, concentrations of CYFRA 21-1 were significantly lower. In the SCLC and grous the ercentages of elevated results for these markers were as follows: ProGRP 81.9% vs. 8.8%, resectively, NSE 68.7% vs. 11.8%, and CYFRA 21-1 32.5% vs. 81.9%. The areas under the ROC curves drawn for lung cancer atients in relation to the reference grou were the following: for ProGRP.953, for NSE.86, for CYFRA 21-1.838 in SCLC and for :.652,.636,.97, resectively. Concentrations of all the studied tumor markers in SCLC-ED were found to be significantly higher than in SCLC-LD. Concentrations of NSE in in stage IV were also significantly higher than in stage IIIB, but CYFRA 21-1 and ProGRP levels only tended to increase. The areas under ROC curves lotted for SCLC-ED versus SCLC-LD were as follows: ProGRP.6, NSE.675, and CYFRA 21-1.636. Conclusions. 1. ProGRP aeared to be a more useful tumor marker than NSE when diagnosing SCLC, and CYFRA 21-1 is a marker of choice in. 2. None of the studied tumor markers could hel us differentiate atients with SCLC-ED from SCLC-LD. Słowa kluczowe: łuco, rak, ProGRP, NSE, CYFRA 21-1, markery Key words: lung cancer, ProGRP, NSE, CYFRA 21-1, markers Wrowadzenie Rozoznanie raka łuc ustalane jest w oarciu o badania kliniczne, różne techniki obrazowania, bronchoskoię oraz badania śródoeracyjne. Markery nowotworowe mogą jedynie dostarczyć informacji dodatkowych, omocnych w rocesie diagnostycznym. Markerami z wyboru dla niedrobnokomórkowego raka łuca () są CYFRA 21-1 oraz CEA, natomiast dla raka drobnokomórkowego (SCLC) za taki marker uznaje się NSE. O ile czułość diagnostyczna wyników oznaczeń NSE kształtuje się w granicach -6% u chorych z ograniczoną ostacią nowotworu (SCLC-LD), to ich swoistość diagnostyczna jest niska. Ta sytuacja stymuluje oszukiwania innych, bardziej wiarygodnych markerów nowotworowych, szczególnie w diagnostyce chorych we wczesnych stadiach zaawansowania drobnokomórkowego raka łuca. W ostatnich kilku latach szczególne zainteresowania badaczy koncentrowały się na bombezynoodobnym etydzie, uwalniającym gastrynę (GRP), którego obecność wykazano w łucach łodu oraz układzie okarmowym, oddechowym i ośrodkowym układzie nerwowym dorosłego człowieka, ale także wytwarzanym i wydzielanym do układu krążenia rzez komórki drobnokomórkowego raka łuca. GRP jest etydowym neurohormonem, wykazującym działanie arakrynne. Przyisywane są mu onadto własności autokrynnego czynnika wzrostu dla drobnokomórkowego raka łuca [1, 2]. Hormon jest syntetyzowany w ostaci biologicznie nieaktywnego etydu, który o rozszczeieniu rzez odobne do karboksyetydazy B, czy trysyny enzymy lub α amino-monooksygenazę tworzy formę biologicznie aktywną [3]. Jednak z owodu krótkiego okresu ółtrwania GRP w układzie krążenia, oznaczenia jego stężenia nie znajdują wykorzystania w raktyce laboratoryjnej. Zastosowanie kliniczne znalazły natomiast oznaczenia oziomu stałego fragmentu (31-98 reszty aminokwasowe) rohormonu (ProGRP) bardziej stabilnego rekursora GRP o sekwencjach aminokwasowych, niehomologicznych z innymi białkami ludzkimi. Miyake i ws. wykazali, że GRP i ProGRP kodowane są rzez ten sam gen w stosunkach równomolarnych. Wykorzystując rekombinowany fragment stały (31-98) ProGRP regionu obecnego w trzech rodzajach cząsteczek ludzkiego ProGRP oracowano test dla oznaczeń stężenia tego markera w surowicy krwi. Wstęne badania wykazały, że ProGRP wydaje się być leszym markerem od NSE u chorych na drobnokomórkowego raka łuca [4]. Celem odjętych badań było orównanie diagnostycznej użyteczności wyników oznaczeń NSE, ProGRP i CYFRA 21-1 u chorych na raka łuca. Materiał i metody Badania rzerowadzono w trzech gruach: gruie referencyjnej, złożonej ze zdrowych osób (n=37) i acjentów z niezłośliwymi chorobami łuc, gruie orzednio nie leczonych acjentów z otwierdzonym histoatologicznie drobnokomórkowym rakiem łuc (n=83) oraz gruie chorych na niedrobnokomórkowego raka łuc w stoniu zaawansowania klinicznego IIIB lub IV (n=34), w tym 7 chorych z rakiem gruczołowym, 25 z rakiem łaskokomórkowym i 2 z rakiem olbrzymiokomórkowym (według klasyfikacji WHO). Próbki krwi do badań obierano u chorych rzed rozoczęciem leczenia, a uzyskane surowice do czasu wykonania oznaczeń rzechowywano zamrożone w temeraturze -25 C. Z dalszej analizy wykluczono róbki ze śladami hemolizy, onieważ interferuje ona w oznaczeniach. Z udziału w niniejszym badaniu wykluczono również chorych z objawami niewydolności nerek, u których stwierdzono nierawidłowy oziom kreatyniny we krwi. Stężenia ProGRP w surowicy krwi oznaczano metodą ELISA rzy omocy zestawów odczynnikowych jaońskiej firmy ALSI. W ocenie stężenia NSE oraz CYFRA 21-1 wykorzystano metodę ECLIA, analizator Elecsys 1 oraz odczynniki firmy Roche Diagnostics. Przy swoistości 95% ustalone w oarciu o badania w gruie referencyjnej wartości odcinające wynosiły odowiednio: 49 μg/l dla ProGRP, 24,7 μg/l dla NSE oraz 3,34 μg/l dla CYFRA 21-1. W celu określenia istotności statystycznej różnic omiędzy badanymi gruami zastosowano niearametryczny test Kruskala-Wallisa. Dla oceny zależności wystęujących omiędzy stężeniami badanych markerów nowotworowych wyliczono wsółczynniki korelacji Pearsona. Dla orównania wydolności markerów nowotworowych w różnicowaniu omiędzy chorymi na drobnokomórkowego raka łuc, a gruami orównawczymi wykreślono krzywe ROC (receiver oerating characteristics). W ocenie istotności różnic omiędzy olami owierzchni od tymi krzywymi ROC korzystano z testu Wilcoxona.

233 Tab. I. Stężenia ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 w gruie referencyjnej oraz u chorych na drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka łuca Markery nowotworowe Grua referencyjna N= 49 N = 34 SCLC N = 83 Grua referencyjna vs. Grua referencyjna vs. SCLC vs. SCLC ProGRP mediana 11,9 19,33 361, [ng/l] zakres, 59, 3,73 86,22 5,92 7555,9 NSE mediana 12,39 15,52 36,5 [μg/l] zakres 6,81 33,33 7,93 57,92 6,56 323,3 CYFRA 21-1 mediana 1,21 5,98 2,65 [μg/l] zakres,27 5,28 1,44 18,,1 21,78,31,,,47,,,,, Wyniki W orównaniu do gruy referencyjnej, zarówno u chorych na, jak i SCLC obserwowano istotnie wyższe stężenia badanych markerów nowotworowych (Tab. I). O ile w gruie chorych na SCLC stężenie NSE i ProGRP było istotnie wyższe, niż w gruie chorych na, to stężenie CYFRA 21-1 było u nich istotnie niższe. Dla obydwu tych gru chorych odnotowano również odobne różnice w odsetkach odwyższonych wyników stężeń markerów (Ryc. 1). Dla charakterystyki użyteczności odsetek odwyższonych wyników 9 8 7 6 5 3 1 81,9 8,8 11,8 68,7 81,9 ProGRP NSE CYFRA 21-1 32,5 SCLC Ryc. 1. Odsetki odwyższonych wyników NSE, ProGRP i CYFRA 21-1 u chorych na drobnokomórkowego oraz niedrobnokomórkowego raka łuca diagnostycznej badanych markerów nowotworowych rzerowadzono analizę krzywych ROC. U chorych na SCLC ole owierzchni od krzywą ROC dla ProGRP było istotnie większe, w orównaniu do NSE i CYFRA 21-1, odczas gdy u chorych na ole owierzchni od krzywą ROC dla CYFRA 21-1 było istotnie większe, niż dla NSE, czy ProGRP (Ryc. 2, 3). Przerowadzono ocenę zależności omiędzy stężeniami markerów nowotworowych w badanych gruach. W gruie chorych z SCLC obserwowano istotnie dodatnie zależności omiędzy NSE i ProGRP (Ryc. 4), jak również omiędzy NSE i CYFRA 21-1 (r =,335, =,2). Korelacje omiędzy NSE vs. ProGRP, czy CYFRA 21-1 stwierdzano u chorych z SCLC-LD (odowiednio: r =,535, =, i r =,344, =,11), natomiast brak ich było w gruie chorych z uogólnioną ostacią drobnokomórkowego raka łuc (SCLC-ED). U chorych z obserwowano istotną korelację wyłącznie omiędzy NSE i CYFRA 21-1, jednak w analizowanej gruie byli tylko chorzy z zaawansowaną ostacią choroby (Ryc. 5). Po odziale gruy chorych z SCLC według stadium zaawansowania choroby stwierdzono, że stężenia wszystkich markerów nowotworowych w odgruie z uogólnioną ostacią choroby były istotnie wyższe, niż u chorych z ostacią ograniczoną. Obserwowano również istotnie 1 1 8 8 6 Pole owierzchni od krzywymi ROC: 6 Pole owierzchni od krzywymi ROC: ProGRP,953 ±,2 =,1 NSE,86 ±,3 CYFRA 21-1,838 ±,3 CYFRA 21-1,97 ±,2 =, ProGRP,652 ±,6 NSE,636 ±,6 6 8 1 Ryc. 2. Krzywe ROC dla ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 u chorych na drobnokomórkowego raka łuca względem gruy referencyjnej 6 8 1 Ryc. 3. Krzywe ROC dla ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 u chorych na niedrobnokomórkowego raka łuca względem gruy referencyjnej

234 15 848,9 1, 3981,1 ProGRP [ng/l] 1, 251,1 63,1 r =,3 =,3 [μg/l] CYFRA 21-1 31,6 1, r =,634 =, 15,8 3,2 4, 4, 1, 25,1 63,1 158,5 398,1 1, NSE [μg/l] Ryc. 4. Zależność omiędzy stężeniem NSE i ProGRP u chorych na drobnokomórkowego raka łuca 1, 6,3 1, 15,8 25,1 39,8 63,1 1, NSE [μg/l] Ryc. 5. Zależność omiędzy stężeniem NSE i CYFRA 21-1 u chorych na niedrobnokomórkowego raka łuca odsetek odwyższonych wyników 9 8 7 6 5 3 1 81,5 82,8 62,9 82,8 25,9 44,8 ProGRP NSE CYFRA 21-1 SCLC-ED SCLC-LD Ryc. 6. Częstość odwyższonych stężeń ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 u chorych na drobnokomórkowego raka łuca w zależności od zaawansowania ( =,2), odczas gdy wśród chorych z SCLC-ED odsetki odwyższonych stężeń ProGRP oraz NSE były identyczne, a rzy tym znacznie wyższe, niż odsetki odwyższonych stężeń CYFRA 21-1 (=,27). Wykazano onadto brak różnic w olach owierzchni od krzywymi ROC, wykreślonymi dla wszystkich markerów nowotworowych, dla chorych na drobnokomórkowego raka łuca z uogólnioną ostacią nowotworu względem chorych ze zlokalizowaną ostacią nowotworu (Ryc. 7). 1 8 wyższe stężenia NSE u chorych z w IV stoniu zaawansowania, w orównaniu z chorymi w stoniu IIIB, odczas gdy różnice w stężeniach CYFRA 21-1 i ProGRP nie miały cech istotności statystycznej (Tab. II). Odsetek odwyższonych wyników stężeń NSE w gruie chorych z SCLC-LD był istotnie niższy, niż w gruie acjentów z SCLC-ED, natomiast nie stwierdzano istotnych różnic w stężeniach ProGRP oraz CYFRA 21-1 omiędzy gruami wyselekcjonowanymi ze względu na stadium zaawansowania choroby (Ryc. 6). Jednak u chorych z SCLC-LD istotnie częściej obserwowano odwyższony oziom ProGRP, niż w odniesieniu do NSE (=,1) i NSE, w orównaniu do CYFRA 21-1 6 Pole owierzchni od krzywymi ROC: NSE,675 ±,6 ProGRP,6 ±,7 CYFRA 21-1,636 ±,7 6 8 1 Ryc. 7. Krzywe ROC dla ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 u chorych na drobnokomórkowego raka łuca z uogólnioną ostacią nowotworu względem chorych z ograniczoną ostacią nowotworu Tab. II. Stężenia markerów nowotworowych u chorych na raka łuca w zależności od zaawansowania rocesu chorobowego Markery nowotworowe SCLC stoień IIIB stoień IV LD ED ProGRP mediana 19,33,36 251,39 728,8,36 [ng/l] zakres 5,52 37,88 3,73 86,22 5,92 328,7 14,15 7555,9 NSE mediana 12,18 17,12,46 3,83 42,76,9 [μg/l] zakres 7,93,46 1,57 57,92 6,56 126,7 9,45 323,3 CYFRA 21-1 mediana 5,72 6,43 2,64 3,8,42 [μg/l] zakres 1,89,22 1,44 18,,1 21,78 1,26 18,17

235 1 8 6 6 8 1 Ocena redykcyjnych wartości odwyższonych stężeń badanych markerów nowotworowych w diagnostyce różnicowej SCLC oraz wykazała, że rzy stężeniu 49 μg/l dodatnia wartość redykcyjna ProGRP dla otwierdzenia obecności drobnokomórkowego raka łuca u chorych na raka tego narządu wynosiła 97,1%, a ujemna wartość redykcyjna tego markera dawała możliwość wykluczenia tej histologicznej odmiany nowotworu w 65,3% rzyadków. Dodatnie wartości redykcyjne wynosiły dla: NSE (wartość odcinająca 24,7 μg/l) 93,4%, CYFRA 21-1 (wartość odcinająca 3,34 μg/l) 49,1%, a ujemne wartości redykcyjne wynosiły odowiednio 46,4% i 9,3%. Przydatność analizowanych markerów nowotworowych w diagnostyce różnicowej znajdowała również swoje otwierdzenie w rzebiegu krzywych ROC, wykreślonych dla gru chorych z SCLC względem oraz w wartościach owierzchni ól od tymi krzywymi (Ryc. 8). Dyskusja Pole owierzchni od krzywymi ROC: ProGRP,93 ±,2 =,4 NSE,823 ±,4 CYFRA 21-1,814 ±,5 Ryc. 8. Krzywe ROC dla ProGRP, NSE i CYFRA 21-1 u chorych na drobnokomórkowego raka łuca względem chorych na niedrobnokomórkowego raka łuca Swoista enolaza neuronowa (NSE) rzez wiele lat była rutynowo wykorzystywanym markerem w badaniach immunohistochemicznych w celu określenia histologicznego tyu nowotworu, a zgodnie z zaleceniami EGTM (Euroejskiej Gruy ds. Markerów Nowotworowych) z 1999 roku oznaczenia jej stężenia w surowicy mogą stanowić informację uzuełniającą dla rozoznania drobnokomórkowego raka łuca, jak również oceny stadium zaawansowania nowotworu. NSE ełni także ważną rolę w kontrolnych badaniach chorych o leczeniu ierwotnym oraz rognozowaniu rokowania chorych. Grua EGTM uważa, że stężenie NSE rzekraczające 25 μg/l sugeruje obecność raka łuca, a stężenia wyższe od 1 μg/l wskazują już na raka drobnokomórkowego. Oznaczenia NSE wydają się być omocne wówczas, gdy niemożliwa jest diagnoza na odstawie oceny rearatu uzyskanego odczas biosji [5]. W ostatnich latach weryfikowana jest kliniczna użyteczność ProGRP. Badania wielu autorów wykazały, że ProGRP jest markerem o wysokiej swoistości w odniesieniu do drobnokomórkowego raka łuca, jego stężenie jest odwyższone u znacznego odsetka chorych z nowotworem o tym tyie histologicznym. Wydaje się on być omocny w diagnostyce różnicowej nie tylko omiędzy chorymi na raka drobnokomórkowego i chorymi z niezłośliwymi zmianami w łucach, ale także chorymi na niedrobnokomórkowego raka łuca. Podobnie jak w badaniach Takada i ws. oraz Molina i ws. w badanej gruie chorych na drobnokomórkowego raka łuca obserwowano stężenia ProGRP istotnie wyższe, niż w gruie referencyjnej, jak również u chorych na. Należy jednak zaznaczyć, że odobne różnice stwierdzano także w odniesieniu do NSE [6, 7]. Istotnie wyższą u chorych na raka drobnokomórkowego użyteczność diagnostyczną wyników oznaczeń ProGRP, w orównaniu z innymi markerami nowotworowymi, otwierdza analiza krzywych ROC. Wyniki rzedstawianych badań wskazują, że ProGRP cechuje się wyższą użytecznością diagnostyczną od NSE, czy CYFRA 21-1 w diagnostyce różnicowej drobnokomórkowego raka nie tylko w stosunku do gruy referencyjnej, ale także do gruy chorych na niedrobnokomórkowego raka łuca [6, 8, 9]. Odmiennie od NSE, stężenia ProGRP wykazywały natomiast słabą zależność od stadium zaawansowania choroby, może to sugerować, że stężenie ProGRP nie zależy od masy guza. Częstość odwyższonych stężeń ProGRP była rawie taka sama u chorych z SCLC-LD, jak i z SCLC-ED. Fakt ten ozwala rzyuszczać, że wyniki oznaczeń ProGRP można wykorzystywać w diagnostyce nawet bardzo wczesnych stadiów zaawansowania drobnokomórkowego raka łuc, co eksonowano również we wcześniejszych badaniach [1, 11]. Analiza ól owierzchni od krzywymi ROC, wykreślonych dla chorych z uogólnioną ostacią nowotworu względem chorych ze zlokalizowaną ostacią, nie otwierdziła natomiast, aby któryś z badanych markerów był leszy w diagnostyce różnicowej chorych na drobnokomórkowego raka łuca, różniących się od względem zaawansowania rocesu chorobowego, jak to sugerowali Lamy i ws. [12]. Wyniki rezentowanych badań wykazały istnienie wyraźnej korelacji omiędzy stężeniami NSE i Pro- GRP dla całej gruy chorych na SCLC, jak również w wyodrębnionej gruie chorych z ograniczoną ostacią nowotworu. Ten fakt ozostaje w ewnej srzeczności z wynikami badań Okusaki i ws., którzy wykazywali, że stężenia ProGRP i NSE u nieleczonych chorych z SCLC wykazują słabą korelację [13]. Rozbieżności te mogą wynikać z różnic w strukturze badanych gru od względem zaawansowania choroby. W badanej gruie SCLC rzeważali chorzy z ograniczoną ostacią choroby. Jak wykazano, zależność stężeń obydwu markerów była dużo silniejsza w gruie chorych z SCLC-LD, niż w całościowo ujętej gruie chorych z SCLC, natomiast brak było takiej zależności w gruie chorych z SCLC-ED. Może to również tłumaczyć słabą korelację omiędzy ProGRP i NSE, obserwowaną rzez Niho i ws. w momencie nawrotów choroby [14].

236 U chorych na SCLC obserwowano onadto zależność omiędzy NSE i CYFRA 21-1, która może być uznana za otwierdzenie sugestii, że oulacje komórek w tego tyu nowotworach są heterogenne. Wcześniejsze badania wskazują na wsółistnienie cytokeratyn i neurofilamentów w tych samych komórkach raka drobnokomórkowego [15]. Testy immunohistochemiczne z zastosowaniem rzeciwciał monoklonalnych, secyficznych względem antygenów komórek nabłonka, neuronów i komórek neuroendokrynnych wskazują na heterogenność komórek w wielu guzach łuc, co stanowi otwierdzenie hiotezy różnicowania się komórek w obrębie jednej linii komórkowej [16]. W rzerowadzonych badaniach obserwowano onadto istotną zależność omiędzy NSE i CYFRA 21-1 w zaawansowanych stadiach niedrobnokomórkowego raka łuca. 11,8% chorych z nieoeracyjnym rzed leczeniem miało odwyższone stężenia NSE co było zgodne z doniesieniami innych badaczy [17, 18]. Rozuszczalny w osoczu fragment cytokeratyny 19 CYFRA 21-1 jest użytecznym markerem różnicowania komórek nabłonka, jednakże odwyższone wyniki stwierdzano również u 17-44% chorych na raka drobnokomórkowego [19-21]. W rzedstawionych badaniach częstość odwyższonych wyników CYFRA 21-1 u chorych na SCLC wynosiła 32,5% i wykazywała tendencję wzrostową, wraz ze wzrostem zaawansowania rocesu chorobowego. Podwyższone stężenie antygenu CYFRA 21-1 u chorych na drobnokomórkowego raka łuca wydaje się być tylko ozorną niezgodnością wyników, jak wykazał Moll i ws.; eksresja cytokeratyn zachodzi we wszystkich komórkach nabłonka, w tym również w komórkach endokrynnych rozroszonego układu neuroendokrynnego [22]. Klasyfikacja histologiczna nowotworów dokonywana jest według dominującego tyu komórek. EGTM zaleca, aby u chorych na drobnokomórkowego raka łuca stężenia NSE i CYFRA 21-1 były oznaczane rzed leczeniem, o zakończeniu teraii oraz w óźniejszym okresie, odczas badań kontrolnych, natomiast rzydatność oznaczeń ProGRP w tym zakresie jest jeszcze ciągle rzedmiotem dyskusji i kontrowersji [5]. Stężenie markerów nowotworowych w surowicy zależy nie tylko od nasilenia ich rodukcji rzez komórki nowotworowe, ale także nasilenia rocesu uwalniania do krwioobiegu [23]. Procesy odowiedzialne za uwalnianie markerów nowotworowych do układu krążenia nie zostały jeszcze do końca wyjaśnione. Sugeruje się, że oza rocesami nekrozy, zaangażowane w te mechanizmy mogą być również zaburzone odziały mitotyczne oraz nierawidłowa aotoza [24]. Wnioski 1. W diagnostyce chorych na drobnokomórkowego raka łuca ProGRP wydaje się być bardziej użytecznym markerem, niż NSE, natomiast CYFRA 21-1 jest markerem z wyboru dla niedrobnokomórkowego raka łuca. 2. U chorych na drobnokomórkowego raka łuca żaden z ocenianych markerów nowotworowych nie wydaje się być omocny w ocenie stadium zaawansowania rocesu nowotworowego. Prof dr hab. Jan Kanty Kula Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie ul. Garncarska 11, 31-115 Kraków e-mail: z5jkula@cyf-kr.edu.l Piśmiennictwo 1. Yamaguchi K, Abe K, Kameya T i ws. Production and molecular size heterogeneity of immunoreactive gastrin-releasing etide in fetal and adult lungs and rimary lung tumors. Cancer Res 1983, 43: 3932-9. 2. Cuttitta F, Fedorko J, Gu J i ws. Gastrin-releasing etide geneassociated etides are exressed in normal human fetal lung and small cell lung cancer: a novel etide family found in man. JCE&M 1988; 67: 576-83. 3. Clark DA, Day R, Seidah N i ws. Protease inhibitors suress in vitro growth of human small cell lung cancer. Petides, 1993, 14: 121-8. 4. Miyake Y, Kodama T, Yamaguchi K. Pro-gastrin-releasing etide (31-98) is a secific tumor marker in atients with small cell lung carcinoma. Cancer Res 1994; 54: 2136-. 5. Stieber P, Aronsson A-C, Bialk P i ws. Tumor markers in lung cancer: EGTM recommendations. Anticancer Res 1999; 19: 2785-8. 6. Takada M, Kusunoki Y, Masuda N i ws. Pro-gastrin-releasing etide (31-98) as a tumor marker of small cell lung cancer comarative evaluation with neuron-secific enolase. Br J Cancer 1996; 73: 1227-32. 7. Molina R, Auge JM, Alicarte J i ws. Pro-gastrin-releasing etide in atients with benign and malignant diseases. Tumor Biol 4; 25: 56-61. 8. Shibayama T, Ueoka H, Nishii K i ws. Comlementary roles of rogastrin-releasing etide (ProGRP) and neuron secific enolase (NSE) in diagnosis and rognosis of small cell lung cancer (SCLC). Lung Cancer 1; 32: 61-9. 9. Stieber P, Dienemann H, Schalhorn A i ws. Pro-gastrin-releasing etide (ProGRP) a useful marker in small cell lung carcinomas. Anticancer Res 1999; 19: 2673-8. 1. Sunaga N, Tsuchiya S, Minato K i ws. Serum ro-gastrin-releasing etide is a useful marker for treatment monitoring and survival in small cell lung cancer. Oncology 1999; 57: 143-8. 11. Yamaguchi K, Aoyagi K, Urakami K i ws. Enzyme immunosorbent assay of rogastrin-releasing etide for small cell lung cancer atients in comarison with neuron-secific enolase measurement. Jn J Cancer Res 1995; 86: 698-75. 12. Lamy PJ, Grenier J, Kramar A i ws. Pro-gastrin releasing etide, neuron secific enolase and chromogranin A as serum markers of small cell lung cancer. Lung Cancer ; 29: 197-3. 13. Okusaka T, Eguchi K, Kasai T i ws. Serum levels of ro-gastrin-releasing etide for follow-u of atients with small cell lung cancer. Clin Cancer Res 1997; 3: 123-7. 14. Niho S, Nishiwaki Y, Goto K i ws. Significance of serum rogastrin-releasing etide as a redictor of relase of small cell lung cancer: comarative evaluation with neuron secific enolase and carcinoembryonic antigen. Lung Cancer ; 27: 159-67. 15. Broers JL, Ramaekers FCS, Klein Rot M i ws. Cytokeratins in different tyes of human lung cancer as monitored by chain-secific monoclonal antibodies. Cancer Res 1988; 48: 3221-9. 16. Weynants P, Humblet Y, Canon JL i ws. Biology of small cell lung cancer: an overview. Eur Resir J 199; 3: 699-714. 17. Kula J, Wójcik E, Reinfuss M i ws. Carcinoembrionic antigen, Squamous cell carcinoma antigen, CYFRA 21-1, and Neuron secific enolase in squamous cell lung cancer atients. Clin Chem 2; 48: 11 (1931-1937). 18. Stieber P, Dienemann H, Hazholzner U i ws. CYFRA 21-1 a new marker in lung cancer. Cancer 1993; 72: 77-13. 19. Pujol JL, Quantin X, Jacot W i ws. Neuroendocrine and cytokeratin serum markers as rognostic determinants of small cell lung cancer. Lung Cancer 3; 39: 131-8.

237. Devine PL, Yarker JY, Fong KM i ws. Serum markers CASA, CEA, CYFRA 21-1, MSA, NSE, TPA and TPS in lung cancer. Int J Oncology 1994; 4: 1129-35. 21. Takada M, Masuda N, Matsuura E i ws. Measurement of cytokeratin 19 fragments as a marker of lung cancer by CYFRA 21-1 enzyme immunoassay. Br J Cancer 1995; 71: 16-5. 22. Moll R, Franke WW, Schiller DL i ws. The catalog of human cytokeratins: atterns of exression in normal eithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982; 31: 11-24. 23. Schilsky RL, Taube SE. Tumor markers as clinical cancer tests are we there yet? Semin Oncol 2; 29: 211-2. 24. Barak V, Goike H, Panaretakis KW i ws. Clinical utility of cytokeratins as tumor markers. Clin Biochem 4, 37: 529-. Otrzymano: 15 listoada 7 r. Przyjęto do druku: 11 grudnia 7 r.