KRZTUSIEC I CO DALEJ? PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ

KRZTUSIEC I CO DALEJ? PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II. CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) DIAGNOSTYKA I LECZENIE SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ W ALERGII NA PYŁEK TRAW PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI KLINICZNEJ OPISY PRZYPADKÓW 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE TAJEMNICY LEKARSKIEJ

4,4 pkt. 6 pkt. ZASADY RECENZOWANIA PRAC 3 Półrocznik dla lekarzy alergologów i immunologów klinicznych RADA NAUKOWA: prof. dr hab. med. Anna Bodzenta-Łukaszyk (Białystok) dr hab. med. Radosław Gawlik (Katowice) prof. dr hab. med. Marek Jutel (Wrocław) dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa) prof. dr hab. med. Bolesław Samoliński (Warszawa) dr med. Ewa Więsik-Szewczyk (Warszawa) REDAKTOR NACZELNA: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk SEKRETARZ REDAKCJI: dr med. Joanna Nizio-Mąsior REDAKTOR JĘZYKOWY: mgr Katarzyna Kocoń REDAKTOR STATYSTYCZNY: dr n. techn. Joanna Lis RECENZENCI: dr hab. med. Grażyna Bochenek (Kraków) dr med. Ewa Bogacka (Wrocław) dr hab. Marcin Czech (Warszawa) dr hab. med. Radosław Gawlik (Katowice) dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa) dr hab. med. Marcin Moniuszko (Białystok) prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa (Warszawa) dr med. Ewa Więsik-Szewczyk (Warszawa) dr med. Krzysztof Zabiegliński (Gdańsk) ADRES W INTERNECIE: www.alergologiawspolczesna.pl Warunki przyjmowania prac do druku w półroczniku Alergologia i Immunologia Współczesna (szczegółowy opis na stronie internetowej pisma) Manuskrypt pracy w dwóch egzemplarzach wraz z wersją elektroniczną należy przesłać do Redaktor Naczelnej: prof. dr hab. med. Kariny Jahnz-Różyk, Zakład Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, krozyk@poczta.onet.pl Wydawca Allergopharma Nexter ul. Graniczna 66, 44-178 Przyszowice www.allergopharma-nexter.pl e-mail: allergopharma-nexter@nexter.pl 1. Po wstępnej ocenie przez Redakcję praca zostaje przesłana do recenzentów. Sekretarz redakcji usuwa z pracy dane autorów i wszelkie szczegóły pozwalające na ich identyfikację lub ośrodka. 2. W tej formie praca zostaje przesłana do dwóch niezależnych recenzentów z prośbą o dokonanie oceny na formularzu dla pracy oryginalnej lub poglądowej. 3. Warunkiem dopuszczenia pracy do druku jest uzyskanie dwóch pozytywnych recenzji. W przypadku gdy recenzent dopuszcza publikację do druku po dokonaniu poprawek, jego uwagi są przekazywane autorom pracy przez sekretarza redakcji bez ujawnienia tożsamości recenzenta. 4. Po naniesieniu poprawek przez autora praca w formie zaślepionej wraz z formularzem oceny ponownie trafia do recenzenta. 5. W przypadku uzyskania jednej lub dwóch negatywnych recenzji praca nie jest kwalifikowana do druku. Autor otrzymuje od sekretarza redakcji szczegółowe wyjaśnienie przyczyn jej odrzucenia. Jeśli przyczyną odmowy nie jest niezgodność tematyczna z profilem pisma, autor po przeredagowaniu (poprawieniu) pracy może ponownie się ubiegać o jej publikację. KONFLIKT INTERESÓW. Jednocześnie ze złożeniem manuskryptu autorzy są zobowiązani do ujawnienia źródeł finansowania pracy badawczej oraz roli potencjalnych sponsorów w planowaniu i opracowaniu wyników badania. POZWOLENIE NA DRUK. Do nadsyłanego artykułu konieczne jest dołączenie oświadczenia podpisanego przez wszystkich autorów, dotyczącego praw autorskich, ewentualnie zgody poprzedniego wydawcy, jeśli materiał był już publikowany. Należy też dołączyć zgodę kierownika instytucji, w której przeprowadzano badanie. PRZYGOTOWANIE ARTYKUŁU. Artykuł należy przygotować w postaci wydruku komputerowego, jednostronnie na białym papierze formatu A4, po około 30 wierszy na stronie, margines min. 3 cm. ZALECANY UKŁAD TEKSTU: 1. Tytuł. 2. Nazwiska autorów (autora) wraz z tytułami akademickimi i adresem instytucji; nazwisko i tytuł kierownika instytucji. 3. Streszczenie w języku polskim i angielskim, maks. 250 słów. 4. Tekst pracy. Prace oryginalne powinny zawierać wstęp, opis materiału i metod, wyniki, omówienie i wnioski. Prace poglądowe mogą mieć układ tekstu stosowny do omawianych treści. Na zakończenie tekstu można umieścić podziękowania. 5. Piśmiennictwo powinno być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku alfabetycznym. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. 6. Ryciny, tabele i fotografie powinny być umieszczone na oddzielnych kartkach, ponumerowane według kolejności omawiania w tekście, opisane również nazwiskiem autora i tytułem artykułu. W wersji elektronicznej należy zapisać je w innych plikach niż tekst artykułu. Wersja drukowana jest wersją pierwotną. tel. 32 257-13-01 faks 32 251-41-13 SKŁAD, REDAKCJA TECHNICZNA: Zbigniew Cieśliński MEDIA DRUK DRUKARNIA: AKART, tel.: 77 437 53 37

4 OD REDAKCJI SPIS TREŚCI 4 OD REDAKCJI K. Jahnz-Różyk 7 KRZTUSIEC I CO DALEJ? P. Grabowska-Krawiec, E. Więsik-Szewczyk, A. Kucharczyk 18 PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ J. Mazurek, E. Więsik-Szewczyk 28 NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II. CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) DIAGNOSTYKA I LECZENIE A. Kucharczyk, E. Więsik-Szewczyk, J. Mazurek 50 SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ W ALERGII NA PYŁEK TRAW J. Nizio-Mąsior 52 PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI KLINICZNEJ OPISY PRZYPADKÓW J. Nizio-Mąsior 55 CZY WIECIE, ŻE J. Nizio-Mąsior 56 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII J. Nizio-Mąsior 58 ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE TAJEMNICY LEKARSKIEJ D. Różyk SZANOWNI PAŃSTWO Oddajemy do Waszych rąk już 35. numer Alergologii i Immunologii Współczesnej. Ważną zmianą w roku 2015 było rozszerzenie tematyki naszego czasopisma o zagadnienia z dziedziny immunologii klinicznej. Sukcesem, który również warto odnotować, jest wzrost punktacji czasopisma (aktualnie sześć punktów) w rankingu czasopism naukowych, prowadzonym przez ministra nauki i szkolnictwa wyższego. Numer ten otwiera artykuł odnoszący się do problemów profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorych zakażonych pałeczką krztuśca. W Europie bowiem uaktywniła się ta zjadliwa bakteria, co może wskazywać na nieskuteczność profilaktyki szczepionkowej oraz konieczność przyjęcia nowej strategii postępowania w terapii tej choroby. Dwie publikacje podejmują tematykę astmy. Pierwsza koncentruje się na definicji choroby, w tym zwłaszcza astmy trudnej, która charakteryzuje się dużą zmiennością cech. Od definicji choroby zależy w dużym stopniu zastosowane leczenie. Drugi artykuł wskazuje na trudności w diagnostyce i terapii zespołu NERD. Kilka interesujących doniesień przygotowała dla Państwa dr J. Nizio-Mąsior. Dotyczą one metaanalizy skuteczności terapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw oraz ciekawych przypadków klinicznych. Nie zabrakło również rubryki Czy wiecie, że oraz sprawozdania z 10. Niemieckiego Kongresu Alergii w Kolonii. Życzę interesującej lektury i zapraszam do publikowania w naszym czasopiśmie. Prof. Karina Jahnz-Różyk Redaktor Naczelna e-mail: krozyk@poczta.onet.pl

KRZTUSIEC I CO DALEJ? WHOOPING COUGH WHAT NEXT? 7 Dr med. Patrycja Grabowska-Krawiec Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk Dr med. Aleksandra Kucharczyk ZAKŁAD IMMUNOLOGII I ALERGOLOGII KLINICZNEJ CSK MON WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk STRESZCZENIE Krztusiec (koklusz) ostra choroba zakaźna układu oddechowego wywoływana przez Bordetella pertussis przed erą szczepień stanowił głównie problem pediatryczny. Wprowadzenie masowych szczepień spowodowało, że obecnie więcej niż połowa przypadków zachorowań dotyczy dorosłych, stanowiąc narastający problem diagnostyczny i terapeutyczny dla internistów, pneumonologów i alergologów. Z tego powodu istotne wydaje się zarówno przypomnienie etiologii, patogenezy, obrazu klinicznego, metod rozpoznawania i leczenia krztuśca, jak i udzielenie odpowiedzi na podstawowe pytania dotyczące diagnostyki i terapii tego schorzenia. Słowa kluczowe: krztusiec, diagnostyka, leczenie, obraz kliniczny SUMMARY Pertussis, also known as whooping cough, is a contagious acute respiratory disease caused by Bordetella pertussis which in the pre-vaccine era was mainly a pediatric problem. Since the introduction of specific vaccines, more than one-half of cases occur in adults and consitute an increasing diagnostic and therapeutic problem for internists, pulmonologists and allergists. For this reason it seems important to both remind ourselves of etiology, pathogenesis, clinical picture, methods of diagnosis and treatment of pertussis as well as to answer the basic clinical questions occurring in relation to the diagnostics and treatment of this disease. Key words: pertussis, diagnosis, treatment, clinical manifestations Grabowska-Krawiec P., Więsik-Szewczyk E., Kucharczyk A.: Krztusiec i co dalej? Al. Imm. Wsp. 2015; 35:7.

8 Krztusiec i co dalej? Krztusiec to ostra, niezwykle zakaźna choroba układu oddechowego, wywoływana przez Bordetella pertussis, przebiegająca zwykle pod postacią zapalenia oskrzeli z ciężkimi napadami kaszlu. Łacińska nazwa krztuśca pertussis oznacza nasilony kaszel. Co ciekawe, tłumaczenie chińskiej nazwy choroby to studniowy kaszel, co również podkreśla kluczową cechę zakażenia, jaką jest długo utrzymujący się, uciążliwy kaszel [1]. CZYNNIK ETIOLOGICZNY Czynnikiem etiologicznym zakażenia jest Gram-ujemna pałeczka Bordetella pertussis, wytwarzająca wiele toksyn i aktywnych biologicznie substancji odpowiedzialnych m.in. za: przyleganie bakterii do urzęsionych komórek nabłonka oddechowego, miejscowe uszkodzenie tkanek oraz objawy ogólne infekcji. Proces destrukcji prowadzący do uszkodzenia ochronnych komórek nabłonka oddechowego odpowiada prawdopodobnie za mikroaspirację i wynikający z niej nasilony kaszel. Analiza histopatologiczna potwierdza obecność organizmów wewnątrzkomórkowych w makrofagach pęcherzykowych i urzęsionych komórkach nabłonka dróg oddechowych [2]. Może to wyjaśniać zjawisko przedłużania się kaszlu. Charakterystycznym odchyleniem w badaniach laboratoryjnych jest limfocytoza. Spowodowana jest działaniem toksyny krztuścowej (pertussin toxin PT), która u dzieci i noworodków może wywoływać również hiperinsulinemię prowadzącą do groźnej, opornej hipoglikemii. Dodatkowo toksyny bakteryjne hamują migrację limfocytów i makrofagów do ognisk zapalnych oraz są przyczyną nadmiernej odpowiedzi na histaminę i serotoninę. Są również aktywne immunologicznie oraz stymulują organizm chorego do wytwarzania przeciwciał. REZERWUAR I DROGA PRZENOSZENIA Jedynym rezerwuarem i źródłem zakażenia jest chory człowiek. Do zakażenia dochodzi w wyniku bezpośredniego kontaktu, głównie drogą kropelkową, kiedy znajdujące się w otoczeniu chorego zdrowe osoby mają kontakt z rozprzestrzenianym w trakcie nasilonego kaszlu aerozolem wydzieliny dróg oddechowych zawierającym bakterie. Zakaźność krztuśca jest bardzo duża wskaźnik podatności na zakażenie wynosi około 80 90%. Oznacza to, że na każde sto osób bez odporności na zachorowanie aż 80 90 po kontakcie z pałeczką krztuśca zachoruje. Często choroba przebiega bezobjawowo, co jest istotnym zagrożeniem, ponieważ osoby chore, nieizolowane od otoczenia, łatwo roznoszą zakażenie [3, 4]. OKRES WYLĘGANIA I ZAKAŹNOŚCI Okres wylęgania wynosi 5 21 dni, ale najczęściej objawy pojawiają się po 7 14 dniach inkubacji. Zakaźność nieleczonego chorego może trwać nawet do 5 tygodni, chociaż największa jest obserwowana przez pierwsze 3 tygodnie choroby. W przypadku zastosowania celowanej antybiotykoterapii okres zakaźności ulega skróceniu do 5 dni od rozpoczęcia leczenia [5]. EPIDEMIOLOGIA Krztusiec w grupie dorosłych i nastolatków nie jest właściwie diagnozowany z powodu częstego braku charakterystycznych objawów. Dopiero badania dodatkowe pozwalają na właściwe rozpoznanie. W jednej z prac oceniano nastolatków i dorosłych, u których kaszel utrzymywał się przez tydzień lub dłużej mimo braku epidemii. Wykazano w niej, że krztusiec był przyczyną występowania objawów u 13 20% chorych [6]. Nierozpoznanie choroby powoduje, że dane osoby stają się źródłem zakażenia. Należy również pamiętać o tym, że szczepienia zapewniają odporność na 5 10 lat. Rzadko utrzymuje się ona dłużej [7]. Istnieje podejrzenie, że obecnie stosowane preparaty acelularne mogą być mniej skuteczne. Zapobiegają wprawdzie jawnemu zakażeniu, ale nie infekcji subklinicznej. Powoduje to, że dzieci chorują bezobjawowo, stanowiąc trudne do ustalenia źródło zakażenia [8]. Jest to jedna z hipotez zwiększania się w ostatnich latach liczby infekcji Bordetella pertussis. OBRAZ KLINICZNY Przebieg choroby jest zróżnicowany i zależy od wielu czynników (wiek zachorowania pacjenta, przeprowadzone szczepienia, stan odporności). Objawy u nastolatków i dorosłych są często mniej nasilone niż u dzieci. Wcześniejsze przechorowanie lub immunizacja również wpływają na obraz kliniczny choroby, powodując, że objawy są mniej charakterystyczne, co utrudnia rozpoznanie. U osoby bez wytworzonej odporności krztusiec przebiega najczęściej w trzech etapach. Pierwszy etap to okres nieżytowy (1 2 tygodnie). Pojawiają się wówczas niespecyficzne objawy grypopodobne: złe samopoczucie, katar, niewielki kaszel, czasem stan podgorączkowy (wysoka gorączka nie jest charakterystyczna). Dość wcześnie występują intensywne łzawienie i przekrwienie spojówek, co może wskazywać na zakażenie Bordetella pertussis. Pod koniec tej fazy dołącza suchy kaszel, na początku pojawiający się tylko w nocy. Drugi etap to okres napadowego duszącego kaszlu (2 6 tygodni), utrzymującego się nawet do kilku minut. Napad często jest zakończony intensywnym wdechem, w czasie którego pojawia się charakterystyczny głośny świst, określany jako pianie lub szczekanie, szczególnie wyraźny u dzieci. Po napadzie nierzadko pojawia się odkrztuszanie gęstej śluzowej wydzieliny, czasem dochodzi do wymiotów. Napadom kaszlu może towarzyszyć bezdech, sinica, utrata przytomności oraz drgawki (zwłaszcza u małych dzieci). Kaszel pojawia się zarówno w dzień, jak i w nocy. Często jest wywoływany przez takie czynności, jak: ziewanie,

rozciąganie, śmiech, krzyk czy wysiłek fizyczny. Pobudzają go również czynniki drażniące: nagła zmiana temperatury, pył, dym, ostre zapachy. Niekiedy w nocy ulega znacznemu nasileniu. U dorosłych jedynym objawem może być przewlekający się kaszel bez żadnych objawów między napadami. Trzeci etap to okres zdrowienia (3 4 miesiące). Stopniowo zmniejsza się nasilenie i częstość napadów kaszlu, ale o czym należy pamiętać zwykle w tym czasie może dochodzić do innych zakażeń dróg oddechowych, szczególnie u dzieci. Toteż kaszel może okresowo się nasilać przez wiele miesięcy, zwłaszcza po wysiłku. POWIKŁANIA Powikłania krztuśca mogą być związane z samą infekcją (zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego) albo być wynikiem nasilonego kaszlu (krwawienia dospojówkowe, przepuklina brzuszna, złamania żeber czy nietrzymanie moczu). Rzadko może dochodzić, na skutek nasilonych napadów kaszlu, do krwawienia śródmózgowego, udaru związanego z rozwarstwieniem tętnicy szyjnej lub kręgowej, encefalopatii lub drgawek (w wyniku hipoksji). ROZPOZNANIE Wczesne rozpoznanie w związku z niecharakterystycznym obrazem klinicznym choroby w grupie nastolatków i dorosłych wymaga dużej czujności ze strony lekarza, a jest o tyle istotne, że zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się zakażenia w środowisku. Właściwe leczenie skraca również okres występowania objawów. Ze względu na zmienny i niecharakterystyczny przebieg choroby do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie badań serologicznych (dostępne są w Polsce i coraz częściej zlecane), mikrobiologicznych lub testów z wykorzystaniem metod molekularnych. Zgodnie z kliniczną definicją proponowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) oraz Centers for Disease Control and Prevention [9, 10] infekcję krztuścową można rozpoznać, jeśli u pacjenta przez minimum 2 tygodnie utrzymuje się kaszel niemający innej wyraźnej przyczyny i towarzyszy mu przynajmniej jeden z następujących objawów: charakterystyczna napadowość kaszlu, głośny świst wdechowy ( pianie ) lub wymioty po kaszlu. Dodatkowo, jeśli wiadomo o epidemii krztuśca na danym terenie lub o bliskim kontakcie z potwierdzonym przypadkiem, do postawienia rozpoznania klinicznego wystarczy stwierdzenie utrzymywania się przez 2 tygodnie lub dłużej kaszlu, nawet jeśli nie występują inne charakterystyczne objawy. Czułość i swoistość tej definicji to odpowiednio 84 i 63% [11]. BADANIA LABORATORYJNE W diagnostyce krztuśca należy uwzględnić czas, który upłynął od pojawienia się kaszlu. Tabela 1. Rozpoznawanie krztuśca Kryteria kliniczne Utrzymujący się przez ponad 2 tygodnie kaszel bez innej, bardziej prawdopodobnej przyczyny i minimum jeden z następujących objawów: napadowy kaszel, głośny świst wdechowy ( pianie ), wymioty po kaszlu, u niemowląt bezdech (z występowaniem lub bez sinicy) Kryteria laboratoryjne Izolacja Bordetella pertussis z próbek Dodatni wynik PCR dla krztuśca Związek epidemiologiczny Kontakt z chorym na potwierdzony laboratoryjnie krztusiec* Klasyfikacja przypadku Potwierdzenie rozpoznania ostry kaszel o dowolnym czasie trwania oraz wyizolowanie B. Pertussis z próbek biologicznych, kryteria kliniczne jak wyżej oraz dodatni wynik PCR dla krztuśca, kryteria kliniczne jak wyżej oraz kontakt z chorym na potwierdzony laboratoryjnie krztusiec* Rozpoznanie możliwe kryteria kliniczne jak wyżej oraz brak potwierdzenia w badaniach laboratoryjnych, a także związku epidemiologicznego, u niemowląt poniżej 1. r.ż. ostry kaszel niezależnie od czasu trwania z minimum jednym z następujących objawów: napady kaszlu, świst wdechowy ( pianie ), wymioty po kaszlu, bezdech (z sinicą lub bez tego objawu) oraz dodatni wynik PCR dla krztuśca lub kontakt z chorym, u którego potwierdzono laboratoryjnie chorobę * Rozpoznanie powinno być traktowane raczej jako prawdopodobne niż potwierdzone, jeśli pacjent miał kontakt z niemowlęciem poniżej 1. r.ż., wynik PCR dla krztuśca jest dodatni oraz występuje przynajmniej jeden objaw, gdy kaszel utrzymywał się krócej niż 14 dni. Źródło: National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS). Pertussis (Whooping Cough) (Bordetella pertussis). 2014 Case Definition. Centers for Disease Control and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/nndss/ conditions/pertussis/case-definition/2014/. October 1, 2014 [12]. Jeśli diagnozuje się pacjentów, u których kaszel trwał krócej niż 2 tygodnie, ale ze względu na objawy kliniczne podejrzewa się infekcję krztuścową, należy wykonać zarówno posiew, jak i badanie PCR. U chorych z dłuższym wywiadem (objawy utrzymywały się 2 4 tygodnie) również są wskazania do wykonania obu badań, ale trzeba pamiętać, że czułość posiewu po 2 tygodniach istotnie się zmniejsza, podczas gdy wynik PCR pozostaje przydatny aż do około 4 tygodni ze względu na możliwość wykrywa- 9

10 Krztusiec i co dalej? Ryc. 1. Ramy czasowe wykonywania badań w kierunku Bordetella pertussis POJAWIENIE SIĘ KASZLU 0 2 4 6 8 10 12 tygodni nia nieżywych organizmów. W tym okresie badania serologiczne mogą być alternatywą, po upływie zaś 4 tygodni znaczenie mają wyłącznie one. Materiałem do badania (posiewy, PCR) mogą być wymazy lub aspiraty pobierane z urzęsionego nabłonka dróg oddechowych tylnej ściany nosogardła. Wymazówki powinny zawierać alginian wapnia lub dakron. W bawełnianych i jedwabnych są natomiast kwasy tłuszczowe toksyczne dla Bordetella pertussis. Posiew POSIEW PCR Posiew i hodowla stanowią złoty standard diagnostyczny ze swoistością sięgającą 100%, niestety ze znacznie mniejszą czułością badania, wynoszącą zaledwie od 30 do 60% [13]. Czynniki wpływające na zmniejszenie czułości to przede wszystkim nieprawidłowa technika pobierania wymazów, trudne warunki hodowli, stosowanie antybiotyków, zbyt długi czas od pobrania do dostarczenia próbki do laboratorium, a także późny okres pobrania wymazu (po 2 tygodniach od wystąpienia pierwszych objawów). Pobrany wymaz musi być umieszczony na specjalnych mediach transportowych (agar Regan-Lowe lub agar Borget-Genou), zapobiegających rozwojowi pozostałej flory nosogardła. Wzrost na pożywce hodowlanej trwa zwykle od 7 do 10 dni. Reakcja łańcuchowa polimerazy PCR W Polsce badanie jest praktycznie niedostępne [14]. Będąc bardziej czułe niż posiew, pozwala na wykrywanie nawet pojedynczych bakterii, w tym również nieżywych pałeczek. Na wynik badania nie ma wpływu stosowana antybiotykoterapia i jest on dostępny po 1 2 dniach. Wady badania to relatywnie wysoki koszt, brak powszechnej dostępności, a także możliwość uzyskania wyników fałszywie dodatnich [15]. Centers for Disease Control (CDC) zaleca wykonywanie badania łącznie z posiewem jako uzupełniającego. Badania serologiczne (ELISA) BADANIA SEROLOGICZNE Źródło: Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis (Whooping Cough). http://www.cdc.gov/pertussis/clinical/diagnostic-testing/diagnosis-confirmation.html/. W przebiegu zakażenia B. pertussis obserwuje się wytwarzanie przeciwciał klasy IgA, IgG i IgM skierowanych przeciwko różnym antygenom, przy czym pierwotna immunizacja obejmuje głównie przeciwciała IgG i IgM. Badania serologiczne polegają na porównywaniu stężenia przeciwciał przeciwkrztuścowych (IgA lub IgG) przeciwko toksynie krztuścowej (PT), włókienkowej hemaglutyninie (FHA), pertaktynie (PRN), fimbriom lub całym organizmom poddanym działaniu ultradźwięków w fazie ostrej i w fazie zdrowienia (powyżej 4 tygodni od pobrania pierwszej próbki surowicy). Interpretacja badań serologicznych Przeciwciała IgG. U starszych dzieci i dorosłych wzrost miana IgG może być wynikiem przebytego wcześniej zakażenia lub szczepienia. Dlatego dopiero potwierdzenie serokonwersji, czyli istotnego zwiększenia miana przeciwciał (zazwyczaj wzrost dwukrotny lub większy) wskazuje na zakażenie. Najbardziej swoiste dla krztuśca są przeciwciała przeciw PT. Pozostałe są wytwarzane w odpowiedzi na inne zakażenia bakteryjne (np.: FHA, PRN, przeciwko całym organizmom poddanym działaniu ultradźwięków). Nie zawsze udaje się wykonać badanie w fazie ostrej. Niekiedy pierwsza próbka jest pobierana już w okresie zdrowienia. Trudno wówczas zaobserwować narastanie miana przeciwciał. Dlatego panuje przekonanie, że stwierdzenie już w pojedynczej próbce miana przekraczającego określony próg albo zmniejszenia stężenia przeciwciał w fazie zdrowienia powinno być traktowane jako diagnostyczny wskaźnik [16]. Jeśli w okresie poprzedzających dwóch miesięcy pacjent nie był szczepiony przeciwko krztuścowi, to już zwiększone stężenie IgG przeciwko toksynie krztuścowej sugeruje świeże zakażenie. Przeciwciała IgA. Ponieważ nie utrzymują się po szczepieniu, ich obecność potwierdza świeże zakażenie (nie ma konieczności potwierdzenia serokonwersji). Po zakażeniu utrzymują się we krwi do kilku miesięcy. Przeciwciała IgM. Są miarodajnym wskaźnikiem w przypadku pacjentów nigdy nieszczepionych lub szczepionych w odległym czasie. Oznaczanie ich, dzięki możliwości badania IgG i IgA, uważane jest obecnie za niecelowe. Podobnie jak w przypadku IgG, dodatni wynik ma znaczenie wyłącznie przy potwierdzaniu serokonwersji. W sytuacji typowych objawów klinicznych oraz kontaktu pacjenta z chorym na krztusiec potwierdzony laboratoryjnie rozpoznanie jest pewne, nie jest zatem konieczne wykonywanie badań laboratoryjnych.

Tabela 2. Antybiotyki zalecane w leczeniu i profilaktyce poekspozycyjnej krztuśca według grup wiekowych 11 Grupa Lek pierwszego wyboru Lek alternatywny wiekowa azytromycyna erytromycyna klarytromycyna trimetoprim-sulfametoksazol (TMP SMX) Niemowlęta poniżej miesiąca lek zalecany, 10 mg/kg mc/dzień w pojedynczej dawce stosowanej przez 5 dni niepreferowana, leczenie wiąże się z wystąpieniem dziecięcego przerostowego zwężenia odźwiernika; wskazana jest wówczas, gdy nie ma dostępu do azytromycyny; 40 mg/kg/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni niezalecana (brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania) przeciwwskazany u niemowląt poniżej 2. miesiąca życia (ryzyko kernicterus) Niemowlęta w wieku od 1 do 5 miesięcy 10 mg/kg mc/dzień w pojedynczych dawkach stosowanych przez 5 dni 40 mg/kg mc/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni 15 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 7 dni przeciwwskazany u niemowląt poniżej 2. miesiąca; u niemowląt powyżej 2. miesiąca: TMP 8 mg/kg mc/dzień, SMX 40 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni Niemowlęta powyżej 6 miesięcy i dzieci 1. dnia 10 mg/kg mc w pojedynczej dawce (maks. 500 mg), następnie 5 mg/kg mc/dzień (maks. 250 mg) stosowanych do 5 dni 40 mg/kg mc/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni (dawka maksymalna 2 g/dzień) 15 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 7 dni (dawka maksymalna 1 g/dzień) TMP: 8 mg/kg mc/dzień, SMX: 40 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni Dorośli 1. dnia 500 mg, następnie 250 mg/dzień stosowanych do 5 dni 2 g/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 7 14 dni 1 g/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 7 dni TMP: 320 mg/dzień, SMX: 1600 mg/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni Decydując się na badania serologiczne, należy pamiętać, że przeciwciała przeciwkrztuścowe zaczynają się pojawiać w surowicy krwi dopiero w 3. 4. tygodniu trwania choroby. Największe ich stężenie obserwuje sie po 7 8 tygodniach od zachorowania. Morfologia W badaniach tych można stwierdzić leukocytozę (20 000 30 000/ µl z przewagą limfocytów). U dorosłych jednak liczba leukocytów często jest prawidłowa. LECZENIE Zaobserwowano, że nawet bez zastosowania leczenia przyczynowego u większości pacjentów w ciągu 6 tygodni dochodzi do wyzdrowienia [17]. Wprowadzenie antybiotykoterapii w fazie nieżytowej zmniejsza wprawdzie czas utrzymywania się i nasilenia kaszlu, ale do rozpoznania w tym okresie u dorosłych i nastolatków dochodzi bardzo rzadko. Późniejsze włączenie leczenia nie ma już wpływu na objawy, ale przez skrócenie czasu zakaźności ogranicza rozprzestrzenianie się infekcji w środowisku. W związku z tym antybiotykoterapia przy objawach trwających krócej niż 2 tygodnie powinna być zawsze stosowana. Należy ją natomiast rozważyć w przypadku objawów utrzymujących się do 4 tygodni. W odniesieniu do pracowników ochrony zdrowia [18], kobiet w ciąży i osób pracujących z dziećmi zaleca się włączenie antybiotyku nawet do 8 tygodni od momentu pojawienia się kaszlu. Z wyboru są stosowane antybiotyki makrolidowe (tab. 2). Niektórzy chorzy, zwłaszcza ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, mogą wymagać hospitalizacji, tlenoterapii, a nawet mechanicznej wentylacji z powodu ciężkiego przebiegu choroby i ryzyka powikłań.

12 Krztusiec i co dalej? Tabela 3. Kalendarz szczepień przeciwkrztuścowych obowiązkowych i zalecanych Wiek Szczepienie przeciw Uwagi 1. rok życia 2. rok życia Okres przedszkolny 2. miesiąc życia 3. 4. miesiąc życia (po 6 8 tygodniach od poprzedniego szczepienia) 5. 6. miesiąc życia (po 6 8 tygodniach od poprzedniego szczepienia) 16. 18. miesiąc życia 6. rok życia Młodzieży zamiast dawką przypominającą szczepienia szczepionką tężcowobłoniczą (Td) Osobom powyżej 19. roku życia Osobom w podeszłym wieku, które ze względu na wykonywane zajęcia są narażone na zakażenie Ze wskazań epidemiologicznych osobom zatrudnionym na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych SZCZEPIENIA OBOWIĄZKOWE błonicy, tężcowi, krztuścowi pierwsza dawka błonicy, tężcowi, krztuścowi druga dawka błonicy, tężcowi, krztuścowi trzecia dawka błonicy, tężcowi, krztuścowi czwarta dawka błonicy, tężcowi, krztuścowi pierwsza dawka przypominająca błonicy, tężcowi, krztuścowi trzy dawki szczepienia podstawowego przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP) są podawane w odstępach 6 8 tygodniowych; u dzieci z przeciwwskazaniami do szczepienia przeciw krztuścowi szczepionką pełnokomórkową oraz u dzieci urodzonych przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową poniżej 2500 g należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcowo-krztuścową z bezkomórkowym komponentem krztuśca (DTaP) według wskazań producenta szczepionki; w przypadku orzeczenia przeciwwskazania do szczepienia przeciw krztuścowi należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcową (DT) jw. jw. jw. SZCZEPIENIA ZALECANE szczepionką przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi zawierającą bezkomórkowy komponent krztuśca (DTaP); należy zachować odstęp między dawkami przypominającymi szczepionki zgodnie ze wskazaniem jej producenta, jednak nie krótszy niż 5 lat szczepienie przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową ze zmniejszoną zawartością komponentu krztuścowego (dtap lub dtap/ipv) zaleca się: u dzieci po ukończeniu 7. roku życia, które nie otrzymały dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowo-krztuścowej (DTaP) w 6. roku życia; u młodzieży w wieku 14. i 19. lat zamiast dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej (Td); wszystkim osobom dorosłym pojedynczą dawką przypominającą co 10 lat zamiast dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej (Td)

13 Poza leczeniem infekcji istotne jest postępowanie łagodzące kaszel, który wynika głównie z uszkodzenia urzęsionego nabłonka dróg oddechowych i mikroaspiracji wydzieliny z górnych dróg oddechowych do krtani. Ustąpienie kaszlu możliwe jest dopiero po odbudowaniu uszkodzonych komórek. Nie potwierdzono dotychczas skuteczności żadnej terapii objawowej w łagodzeniu tych dolegliwości. Nie ma także dowodów na wpływ leków przeciwhistaminowych, beta2-mimetyków czy immunoglobulin przeciwkrztuścowych. ZAPOBIEGANIE Szczepienie jest podstawową metodą profilaktyki [19]. Jednak ani szczepienie, ani przebycie krztuśca nie zapewniają trwałej odporności. Może dochodzić do wielu zakażeń i zachorowań w ciągu życia, jednak kolejne mają łagodniejszy przebieg. Dostępne są dwie formy szczepionki przeciwkrztuścowej: z zabitych bakterii (wchodzi w skład szczepionki DTP obok toksoidów błonicy i tężca) oraz acelularna (DTaP). Obie są uważane za skuteczne w 70 90% przypadków zapobiegają wystąpieniu ciężkich infekcji. Jednak szczepionka acelularna niesie za sobą mniejsze ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Wydaje się, że szczepionka z zabitych komórek zapewnia dłuższy okres utrzymywania się odporności [20]. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szczepienia przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z 31 października 2014 roku; Komunikat głównego inspektora sanitarnego z 30 października 2014 roku w sprawie programu szczepień ochronnych na rok 2015): szczepienia podstawowe przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi są wykonywane szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP lub DTaP) trzykrotnie, w odstępach 6 8 tygodni*, w 1. roku życia (szczepienie pierwotne) oraz raz w 2. roku życia (szczepienie uzupełniające). Pierwsza dawka szczepionki jest podawana w 2. miesiącu życia, po 6 8 tygodniach* od szczepienia przeciw gruźlicy i WZW typu B, jednocześnie z drugą dawką szczepionki przeciw WZW typu B. Druga dawka na przełomie 3. i 4. miesiąca życia (po 6 8 tygodniach* od szczepienia poprzedniego), jednocześnie ze szczepionką przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Trzecia dawka w 5. miesiącu życia (po 6 8 tygodniach* od szczepienia poprzedniego), jednocześnie z drugą dawką szczepionki przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Dawka czwarta w 16. 18. miesiącu życia, jednocześnie ze szczepionką inaktywowaną przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV); u dzieci z trwałymi przeciwwskazaniami do szczepienia przeciw krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową z pełnokomórkowym komponentem krztuśca oraz u dzieci urodzonych przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową poniżej 2500 g w szczepieniach podstawowych należy zastosować szczepionkę błoniczo- -tężcowo-krztuścową z bezkomórkowym komponentem krztuścowym (DTaP) trzykrotnie w 1. roku życia i raz w 2. roku życia, według cyklu podanego wyżej. Natomiast w przypadku orzeczenia trwałego przeciwwskazania do szczepienia przeciw krztuścowi należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcową (DT) dwukrotnie w 1. roku życia i raz w 2. roku życia*. Wówczas w 2. miesiącu życia trzeba podać szczepionkę przeciw WZW typu B, a po 6 8 tygodniach* zaszczepić jednocześnie pierwszą dawką szczepionki błoniczo-tężcowej (DT) i pierwszą dawką szczepionki przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Po następnych 6 8 tygodniach* trzeba podać: drugą dawkę szczepionki błoniczo-tężcowej (DT) i jednocześnie drugą dawkę szczepionki przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV); * W zależności od wskazań producenta szczepionki.

14 Krztusiec i co dalej? szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi ze zmniejszoną zawartością toksoidu błoniczego i komponentu krztuścowego (dtap) można stosować u dzieci po ukończeniu 7. roku życia, które nie otrzymały dawki przypominającej szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (DtaP) w 6. roku życia. W niektórych grupach zaleca się podawanie dawek przypominających. Dotyczy to przede wszystkim: dzieci do 8. roku życia, które nie zostały objęte pełnym obowiązkowym cyklem szczepienia; młodzieży w wieku 14 19 lat (jedna dodatkowa dawka); dorosłych spełniających następujące warunki: - obecny lub planowany bliski kontakt z niemowlętami (przyszli rodzice, dziadkowie); - personel medyczny opiekujący się noworodkami, niemowlętami i dziećmi; - personel żłobków, przedszkoli, szkół, domów dziecka i innych placówek zajmujących się długotrwałą opieką nad dziećmi, jak również osobami dorosłymi; - kobiety w ciąży, optymalnie w III trymestrze; dawkę przypominającą powinny otrzymać wszystkie pacjentki, które nie były szczepione w ciągu ostatnich 10 lat; - dorośli, którzy chcą zmniejszyć ryzyko zachorowania na krztusiec. PROFILAKTYKA POEKSPOZYCYJNA KRZTUŚCA Zalecana jest w związku z bliskim kontaktem z chorym na krztusiec. Bliski kontakt definiuje się jako przebywanie w pozycji twarzą w twarz w odległości około metra od osoby chorej, a także w tym samym zamkniętym pomieszczeniu w małej odległości od objawowego chorego przez co najmniej godzinę. Również osoby mające bezpośredni kontakt z wydzieliną z układu oddechowego, z nosa i jamy ustnej są uważane za osoby mające bliski kontakt. W pewnych grupach pacjentów rozważa się nawet chemioprofilaktykę. Dotyczy to chorych o dużym ryzyku zachorowania i śmiertelności, w tym niemowląt oraz pacjentów z przewlekłymi schorzeniami układu oddechowego i zaburzeniami odporności. Antybiotykoterapia profilaktyczna nie różni się od stosowanej w leczeniu krztuśca, a włączenie jej w ciągu 3 tygodni od pojawienia się kaszlu u chorego (po kontakcie) potencjalnie zapobiega objawowej infekcji [21]. Uwaga! Klarytromycyna jest bezwzględnie przeciwwskazana u kobiet w ciąży. Niezależnie od chemioprofilaktyki pacjenci eksponowani na pałeczki krztuśca, którzy nie byli objęci pełnym szczepieniem, powinni być ściśle kontrolowani pod kątem objawów rozpoczynającego się zakażenia. Immunizacja po ekspozycji, zarówno bierna z użyciem immunoglobulin, jak i aktywna (szczepienie przeciw krztuścowi), nie zapobiega rozwojowi objawowego zakażenia [22]. * W zależności od wskazań producenta szczepionki. Izolacja chorych Wskazana jest przez 3 tygodnie od wystąpienia napadowego kaszlu. Zastosowanie antybiotykoterapii skraca okres zakaźności, a tym samym wskazań do izolacji pacjenta do 5 dni od włączenia leczenia. PROBLEMY I CIEKAWE PRZYPADKI KLINICZNE Profilaktyka Ewentualne problemy rozpoczynają się już na etapie szczepień profilaktycznych w okresie dzieciństwa. Coraz aktywniejsze ruchy antyszczepionkowe powodują, że nieświadomi zagrożenia rodzice rezygnują z tej najskuteczniejszej formy profilaktyki, narażając nie tylko własne dzieci na potencjalnie śmiertelne zagrożenie, lecz przyczyniając się także do rozprzestrzeniania się zakażenia w środowisku. Oto kilka zasadniczych pytań, które nasuwają się w związku z profilaktyką krztuśca. Czy chorego, który przechorował krztusiec, należy szczepić preparatem Tdap? Szczepionka Tdap to preparat trójskładnikowy zawierający inaktywowaną toksynę tężca (T), inaktywowaną toksynę błonicy (d) oraz antygeny pałeczki krztuśca, czyli bezkomórkowy komponent krztuścowy w zmniejszonej dawce (ap). W przypadku pacjenta, który przebył bezobjawową infekcję, nie ma wskazań do szczepienia. Podobnie jak po immunizacji czynnej szczepionką przez kilka lat będzie się utrzymywać odporność na zakażenie. Jeśli istotne jest uzyskanie odporności na tężec lub błonicę (np. w związku z planowanymi podróżami), można wybrać inne szczepionki: poliwalentną przeciwtężcową (T) lub przeciwtężcowo-przeciwbłoniczą (Td). W sytuacji gdy chory chce się uchronić przed ponownym zachorowaniem, należy zalecić szczepienia przypominające. Pierwsze powinno się wykonać 10 lat od potwierdzonego zachorowania, a kolejne co 10 lat jedną dawką przypominającą szczepionki Tdap. Czy chorego, który miał bliski kontakt z osobą chorą na krztusiec, należy profilaktycznie zaszczepić szczepionką Tdap? Zarówno bierna (immunoglobuliny), jak i aktywna (szczepienie) immunizacja po zakażeniu nie zapobiega rozwojowi aktywnej infekcji. Jedynym skutecznym i zalecanym postępowaniem jest zastosowanie antybiotykoterapii. Powinna ona jednak w przypadku bezobjawowego pacjenta być zastosowana nie później niż w okresie 3 tygodni od momentu pojawienia się kaszlu po kontakcie z chorującym na krztusiec. Nie ma natomiast znaczenia, czy u osoby, która miała kontakt z zakażonym, wystąpią objawy (np. w fazie nieżytowej), czy też nie.

Ryc. 2. Miano przeciwciał klasy IgG i IgA od pojawienia się pierwszych objawów do całkowitego wygaśnięcia infekcji. Oprócz średniej przedstawiono górne i dolne kwartyle. 15 350 Średnia IgG IU/ml Q25 IgG Q75 IgG 300 250 200 150 100 50 0 70 60 Średnia IgA IU/ml Q25 IgA Q75 IgA 50 40 30 20 10 0 1 32 60 91 121 152 182 213 Dni od pojawienia się objawów Sytuacja kliniczna 1. 55-letnia ogólnie zdrowa kobieta zgłosiła się na wizytę z następującym problemem: koleżanka, z którą pracuje w jednym gabinecie, od 2 tygodni miała nasilony, napadowy kaszel, a obecnie jest na zwolnieniu, ponieważ rozpoznano u niej zakażenie krztuścem. Pacjentka popołudniami opiekuje się trzymiesięcznym wnukiem. Wprawdzie czuje się dobrze, ale ma wątpliwości dotyczące możliwości zakażenia się chorobą (kiedy powinny pojawić się pierwsze objawy?), jak również opieki nad wnukiem (możliwość zarażenia dziecka). Chciałaby również potwierdzić obecność zakażenia (wykonać badania). Zgodnie z sugestią Tiwari i wsp. [5] decyzję o wdrożeniu profilaktyki poekspozycyjnej podejmuje się po rozważeniu zakaźności chorego oraz intensywności ekspozycji, potencjalnych następstw krztuśca o ciężkim przebiegu u osoby narażonej oraz możliwości wtórnej ekspozycji kolejnych osób z grupy zwiększonego ryzyka (np. niemowląt). W opisywanym przypadku chora koleżanka miała intensywny kaszel i znajdowała się w początkowej, najbardziej zakaźnej fazie choroby. Kontakt był bliski. Dodatkowo była prawdopodobna wtórna ekspozycja niemowlęcia. Zastosowanie profilaktyki poekspozycyjnej u bezobjawowego pacjenta w ciągu 3 tygodni od pojawienia się kaszlu u pierwszej osoby po bliskim kontakcie, u którego rozpoznano krztusiec, może zapobiec objawowemu zakażeniu. Zalecenia te wyraźnie wskazują na potrzebę zastosowania chemioprofilaktyki u omawianej pacjentki. Z wyboru będzie to azytromycyna (o ile chora nie ma przeciwwskazań do przyjmowania tego leku). Ponieważ okres inkubacji B.pertussis trwa od 7 do 21 dni, chora może już być zakażona i mimo braku objawów stanowić zagrożenie dla swojego trzymiesięcznego wnuczka. Dopiero po pełnych 5 dniach antybiotykoterapii będzie mogła ponownie bezpiecznie opiekować się niemowlęciem. Z tego samego powodu przez pierwszych 5 dni powinna unikać kontaktu z otoczeniem (zwolnienie z pracy). Ze względu na to, że w tym okresie badania serologiczne nie potwierdzą rozpoznania (narastanie miana przeciwciał obserwowane jest od 3. lub 4. tygodnia od zakażenia), na wyniki posiewu wymazu z nosogardła trzeba czekać ponad 7 dni, a badanie metodą PCR jest niedostępne w codziennej praktyce, wykonywanie badań diagnostycznych nie ma zatem znaczenia dla ustalenia postępowania. Niemowlę powinno być obserwowane (nie można wykluczyć zakażenia). W przypadku pojawienia się objawów rozpoczynającej się infekcji (faza nieżytowa) rozpoznanie krztuśca należy uznać za prawdopodobne i włączyć odpowiednie leczenie (z wyboru azytromycyna). Sytuacja kliniczna 2. 57-letnia kobieta zgłosiła się na wizytę, ponieważ kolega z pracy, u którego rozpoznano krztusiec, zgodnie z zaleceniem lekarza powiedział współpracownikom o możliwości zakażenia i doradził zgłoszenie się na badania. Kaszel utrzymywał się u niego przez około 18 dni. Chora od wielu lat pali papierosy, a od około roku rozpoznano u niej łagodne POChP. Od pół roku praktycznie stale występuje poranny kaszel z wykrztuszaniem białej lub

16 Krztusiec i co dalej? szarawej wydzieliny. W ostatnim czasie kaszel nie zmienił intensywności i charakteru, nie pojawiły się również żadne inne objawy sugerujące rozpoczynającą się infekcję. W badaniu przedmiotowym nie pojawiły się nowe zmiany podobnie jak poprzednio stwierdzono ustępujące po kaszlu pojedyncze furczenia. Podobnie jak w przypadku opisanej wcześniej pacjentki, i w tym należy uznać, że chora miała bliski kontakt z osobą chorującą na krztusiec. Przy czym ekspozycja trwała około 3 tygodni. Nie ma więc wątpliwości, że u pacjentki należy wdrożyć chemioprofilaktykę i zalecić unikanie kontaktu z innymi osobami przez 5 dni od włączenia leczenia. W diagnostyce należy uwzględnić wykonanie pierwszego pobrania krwi na badania serologiczne (przeciwciała klasy IgG i IgA). Kolejne można zaplanować za minimum 4 tygodnie. Osoby z bliskiego kontaktu pacjentki (np. domownicy) powinni być obserwowani pod kątem pojawienia się niepokojących objawów, które mogłyby wskazywać na fazę nieżytową zakażenia B.pertussis. Sytuacja kliniczna 3. 40-letni pacjent zgłosił się z powodu trwającego od ponad 3 miesięcy suchego kaszlu. W wywiadzie internistycznym nie stwierdzono żadnych obciążeń. Nie przyjmuje przewlekle żadnych leków. Kaszel pojawił się w trakcie infekcji gorączkowej, z powodu której zażywał amoksycylinę z kwasem klawulanowym (2x1/7 dni). Po leczeniu ustąpiła gorączka, ale utrzymuje się kaszel, obecnie mniej nasilony niż na początku, ale utrudniający codzienne funkcjonowanie, przede wszystkim wybudzający pacjenta w nocy. Przed 3 miesiącami zlecono badania w kierunku zakażenia B. pertussis: wynik badania na przeciwciała IgG był dodatni, IgA ujemny. Nie zalecono powtórzenia badania. Nie włączono również antybiotykoterapii celowanej na zakażenie krztuścem. Zgłosił się z zamiarem wykonania testów skórnych, ponieważ przypuszczał, że przyczyną dolegliwości może być alergia. Powyżej opisano, w jaki sposób interpretować wyniki badań serologicznych u pacjentów z podejrzeniem zakażenia B. pertussis. Warto przypomnieć, że jeśli w okresie poprzedzających 2 miesięcy pacjent nie był szczepiony przeciwko krztuścowi, to już stwierdzenie zwiększonego stężenia IgG przeciwko toksynie krztuścowej sugeruje świeże zakażenie. Na rycinie 2 zobrazowano, jak zachowuje się stężenie przeciwciał IgG i IgA od momentu pojawienia się pierwszych objawów. Śledząc wykresy oznaczone kolorem czerwonym, można zauważyć, że występują przedziały czasowe, w których stężenie przeciwciał IgA jest już (albo ponownie) prawidłowe przy istotnie zwiększonym mianie przeciwciał IgG. W opisanym przypadku pacjent powinien być leczony w kierunku zakażenia B. pertussis. Należało także zaplanować wykonanie kontrolnych badań serologicznych po minimum 4 tygodniach. Mimo że w badaniach nie wykazano skuteczności wielu preparatów, praktyka kliniczna wskazuje na umiarkowaną skuteczność podawania dużych dawek wziewnych glikokortykosteroidów. Powinny one być podawane przez kilka kilkanaście tygodni aż do całkowitego ustąpienia kaszlu. Na pewno warto też zwrócić uwagę na inne schorzenia, które mogą prowadzić do zaostrzenia dolegliwości, w tym przede wszystkim na chorobę refluksową przełyku. Dołączająca się mikroaspiracja treści pokarmowej może istotnie przedłużać występujące objawy. Dużą poprawę można często uzyskać dzięki zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej. Jeśli w czasie miesięcznej obserwacji nie nastąpi istotna poprawa, należy szukać innych przyczyn kaszlu, w tym przede wszystkim należy wykonać rtg. klatki piersiowej (z oceną PA+bok). Można również rozważyć przeprowadzenie badań serologicznych w kierunku zakażenia Mycoplasma i Chlamydia pneumoniae. U chorego nie ma obecnie wskazań do rozpoczęcia diagnostyki alergologicznej. PODSUMOWANIE W codziennej praktyce coraz częściej jest rozpoznawany krztusiec. Zazwyczaj, niestety, chorzy zgłaszają się po pomoc za późno, kiedy niepotrzebne jest już leczenie, a jedynym, niepokojącym objawem jest suchy, męczący kaszel. Do późnego rozpoznania dochodzi często z winy pacjenta. Nietypowy przebieg choroby powoduje, że objawy nie są alarmujące kaszel nie jest tak nasilony jak u dzieci, rzadko występuje gorączka. Powoduje to, że często w momencie rozpoznania nie ma już sensu włączanie antybiotykoterapii, a pacjent w najbardziej zakaźnym okresie mógł przenieść infekcję na dużą grupę osób. Problemem jest niekiedy także błędna interpretacja przez lekarzy wyników zleconych badań. Poza tym często nie wskazują pacjentowi, by poinformował otoczenie o konieczności, jeśli już nie natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, to przynajmniej obserwowania objawów. Należy również pamiętać o potrzebie zgłaszania każdego nowego rozpoznania zakażenia krztuścem do powiato-

wych i wojewódzkich stacji sanitarno-epidemiologicznych oraz Państwowego Zakładu Higieny. Ważne informacje Stacje sanitarno-epidemiologiczne mają zwykle możliwość oceny zakażenia krztuścem! W Warszawie stacja taka mieści się przy ul. Żelaznej 79, tel. 22 654 78 59, 22 620 90 01 (06). Może zgłosić się do niej każdy chory z podejrzeniem krztuśca. Jeśli jest to faza kataralna choroby (pierwsze 2 tygodnie od zakażenia), to wskazane jest pobranie wymazu z gardła i ocena bakteriologiczna (zwykle badanie, po ocenie lekarza epidemiologa na miejscu w stacji sanitarno-epidemiologicznej, jest bezpłatne). Jeśli upłynęły 2 tygodnie od zakażenia (faza kaszlowa), wskazane jest pobranie krwi do oznaczenia przeciwciał [IgA, IgG, IgM (?)]. Konieczne są dwukrotne badania, tym razem odpłatne (około 45 zł kosztuje jedno oznaczenie). Chorych można kierować do stacji sanitarno-epidemiologicznych na wymienione badania. Odpowiednie wzory skierowań znajdują się na stronach internetowych tych instytucji. Pacjenci mogą zgłaszać się także bez skierowania, jednak wówczas są one odpłatne. Czas oczekiwania na wyniki wynosi około 2 tygodni. Oznaczenia są wykonywane zwykle raz w tygodniu (w Warszawie przy ul. Żelaznej w każdy czwartek). PIŚMIENNICTWO 1. Paisley R.D., Blaylock J., Hartzell J.D.: Krztusiec u osób dorosłych przypomnienie o powracającej chorobie. Am. J. Med. 2012; 125: 141-143. Szczepienia. Med. Prakt. 2012; 04. 2. Paddock C.D., Sanden G.N., Cherry J.D. et al.: Pathology and pathogenesis of fatal Bordetella pertussis infection in infants. Clin Infect Dis 2008; 47:328. 3. Althouse B.M., Scarpino S.V.: Asymptomatic transmission and the resurgence of Bordetella pertussis. BMC Med. 2015; 13:146. 4. Mattoo S., Cherry J.D.: Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 8: 326-382. 5. Tiwari T., Murphy T.V., Moran J.: National Immunization Program, CDC. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC Guidelines. MMWR Recom. Rep. 2005; 54:1. 6. Cherry J.D.: The epidemiology of pertussis: a comparison of the epidemiology of the disease pertussis with the epidemiology of Bordetella pertussis infection. Pediatrics 2005; 115:1422. 7. Jenkinson D.: Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 year community study. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1988; 296:612. 8. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J.: Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2014; 111:787. 9. World Health Organization. WHO-recommended surveillance standard of pertussis. http://www.who.int/immunization_monitoring/diseases/pertussis_surveillance/en/index.html/. 10. Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis (Whooping Cough). Surveillance & Reporting. http://www.cdc.gov/pertussis/surv-reporting.html/. 11. Patriarca P.A., Biellik R.J., Sanden G. et al.: Sensitivity and specificity of clinical case definitions for pertussis. Am. J. Public Health 1988; 78:833. 12. National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS). Pertussis (Whooping Cough) (Bordetella pertussis): 2014 Case Definition. Centers for Disease Control and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/pertussis/case-definition/2014/. October 1, 2014. 13. Young S., Anderson G., Mitchell P.: Laboratory observations during an outbreak of pertussis. Clin. Microbiol. Newsletter 1987; 9:176. 14. Paradowska-Stankiewicz I., Rudowska J.: Krztusiec w Polsce w 2010 roku. Przegl. Epidemiol., 2012; 2: 211. 15. Fry N.K., Tzivra O., Li Y.T. et al.: Laboratory diagnosis of pertussis infections: the role of PCR and serology. J. Med. Microbiol. 2004; 53:519. 16. Simondon F., Iteman I., Preziosi M.P. et al.: Evaluation of an immunoglobulin G enzyme-linked immunosorbent assay for pertussis toxin and filamentous hemagglutinin in diagnosis of pertussis in Senegal. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998; 5:130. 17. Kwantes W., Joynson D.H., Williams W.O.: Bordetella pertussis isolation in general practice: 1977-79 whooping cough epidemic in West Glamorgan. J. Hyg. (Lond) 1983; 90:149. 18. Kuchar E., Nitsch-Osuch A., Szenborn L.: Krztusiec jako choroba zakaźna pracowników ochrony zdrowia przypadek kliniczny z komentarzem. Med. Pracy 2013; 64(5): 731-739. 19. Zalecenia Polskiej Grupy Ekspertów ds. szczepień przeciwko krztuścowi dotyczące wskazań do stosowania skojarzonych szczepionek przeciwkrztuścowych (dtpa) u starszych dzieci, młodzieży i dorosłych. (marzec 2010). 2010, 1. 20. Centers for Disease Control and Prevention. Vaccines and Immunizations. Pertussis. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book: Course Textbooks, 12th ed, 2011. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pert.html/. 21. Halperin S.A., Smith B., Russell M. et al.: An adult formulation of a five-component acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids is safe and immunogenic in adolescents and adults. Vaccine 2000; 18:1312. 22. Pertussis, Parapertussis (Whooping cough). In: Control of Communicable Diseases Manual, 17th ed., Chin J. (ed.), American Public Health Association, Washington, DC 2000. P.34. Data nadesłania pracy: 10.12.2015 r. Data dopuszczenia pracy do druku: 15.12.2015 r. 17

18 PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ PROBLEMS WITH DEFINITION OF SEVERE AND DIFFICULT ASTHMA Dr med. Joanna Mazurek Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk ZAKŁAD IMMUNOLOGII I ALERGOLOGII KLINICZNEJ CSK MON WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk STRESZCZENIE Mimo że astma ciężka dotyczy tylko niewielkiego odsetka (około 5 10%) populacji wszystkich chorych na astmę, stanowi poważny problem zdrowotny. W konsekwencji złej kontroli choroby, wynikającej z niewłaściwego leczenia lub oporności na terapię, może ona odpowiadać za zwiększoną zachorowalność oraz przedwczesne zgony. Sprawia to, że ten typ astmy jest jednym z najbardziej kosztochłonnych schorzeń przewlekłych, absorbujących ogromne środki systemów opieki zdrowotnej. Ponadto jest on wciąż słabo poznany i często trudny do leczenia. Brak jednolitej i powszechnie obowiązującej definicji ciężkiej astmy stwarza trudności w prowadzeniu badań klinicznych oraz w szacowaniu skali problemu. Subpopulacja tych chorych jest heterogenna. Powoduje to problemy z dokładnym jej zdefiniowaniem. Od wielu lat grono ekspertów pracuje nad definicją ciężkiej astmy, jednak nie zajęto dotychczas jednoznacznego stanowiska. Zwykle choroba ta jest określana na podstawie poziomu kontroli, stopnia leczenia i oporności na terapię oraz potencjalnego ryzyka niekorzystnego przebiegu lub działań niepożądanych związanych z postępowaniem terapeutycznym. Termin astma ciężka obejmuje co najmniej trzy niejednorodne grupy pacjentów, z których każda stanowi odrębne wyzwanie kliniczne, to jest chorych na astmę ciężką nieleczonych, na astmę ciężka trudną do leczenia oraz na astmę oporną na leczenie. Wśród nich są też chorzy na astmę niedostatecznie leczoną albo trudną do zdiagnozowania lub kontroli. Dlatego też wydaje się istotne rozróżnienie astmy problematycznej i trudnej czy astmy problematycznej i opornej na terapię. Zastosowanie odpowiedniego algorytmu postępowania, wyodrębniającego chorych na astmę ciężką oporną, pozwoli na dokładniejsze zbadanie tego fenotypu choroby i ułatwi zastosowanie nowoczesnych terapii celowanych. Słowa kluczowe: astma ciężka, astma trudna, astma oporna na leczenie, definicje SUMMARY Although severe asthma affects only a small percentage (about 5 10%) of the asthma population, these patients pose major health problem. As the consequence of poor control of the disease due to inadequate treatment or resistance to therapy, severe asthma can cause considerable morbidity and premature death. It makes that these type of the disease is one of the most costly chronic conditions, absorbing substantial founds in healthcare systems. Moreover this asthma phenotype remains poorly understood and frequently difficult to treat. The lack of a unified and universally applicable definition of severe asthma creates some difficulties in research of the disease and estimating the scale of the problem. Subpopulation of patients with severe asthma is very heterogeneous. Thus there are some obstacles with precise definition of this issue. A wide circle of experts has been working on the definition of severe asthma for many years but the clear position has not been available yet. Generally severe asthma is defined by level of current clinical control, level of treatment and the treatment resistance and potential risk due to adverse course of the disease or events related to the therapy. The term severe asthma includes at least three inhomogeneous groups of patients, each carrying different clinical challenges: patients with untreated severe asthma, patients with difficult-to-treat severe asthma and patients with treatment resistant severe asthma. Among them there are also patients with inadequate treated asthma or difficult-to-diagnose asthma, or difficult-to- -control asthma. It seems to be essential the differentiation between problematic and difficult asthma or problematic and severe refractory asthma. A systematic algorithmic approach to the evaluation of patients presenting symptoms of severe refractory asthma may help to investigate this asthma phenotype and facilitates the application of novel, targeted therapies. Key words: severe asthma, difficult asthma, refractory asthma, definitions

19 Mazurek J., Więsik-Szewczyk E.: Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej. Al. Imm. Wsp. 2015; 35:18. Precyzyjne zdefiniowanie astmy jako jednostki chorobowej stanowi problem od wielu dziesięcioleci. Jej definicja ulegała wielokrotnym modyfikacjom, ale żadna z wersji nie oddawała w pełni charakteru schorzenia o wieloczynnikowej patogenezie i różnorodnym obrazie klinicznym. Temat ten dyskutowano na spotkaniach ekspertów i w piśmiennictwie. Doczekał się nawet humorystycznej wersji, w której ukazano problem w następujący sposób: astma jest jak miłość wszyscy wiedzą, co to jest, ale nikt nie potrafi jej zdefiniować (Asthma is like love everybody knows what it is but nobody can define it.) [1]. Większość badaczy oraz specjalistów zajmujących się na co dzień badaniem zjawisk związanych z astmą zgodziłaby się zapewne z tym stwierdzeniem. Takie ujęcie zagadnienia nie rozwiązuje jednak problemu konieczne jest precyzyjne zdefiniowanie choroby. Tabela 1. Definicja astmy według raportu GINA (Global Initiative for Asthma) z 2014 roku [2] Najnowsza wersja definicji astmy raport GINA, aktualizacja z 2014 roku Astma jest heterogenną chorobą, zwykle charakteryzującą się przewlekłym zapaleniem występującym w drogach oddechowych. Definiuje ją zespół objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: świszczący oddech, duszność, uczucie ucisku w klatce piersiowej i kaszel o zmiennej częstości i nasileniu, związanych z różnego stopnia ograniczeniem przepływu powietrza wydechowego przez drogi oddechowe. NOWA DEFINICJA ASTMY GINA 2014 INNOWACJA PRZEZ UPROSZCZENIE? W obowiązującym do 2014 roku raporcie GINA (Global Initiative for Asthma) przedstawiono rozbudowaną definicję zawierającą odniesienia do patogenezy, a także klinicznego charakteru choroby. Zastosowanie tej definicji zarówno do celów epidemiologicznych, jak i w praktyce klinicznej było niemożliwe ze względu na jej złożoność. Aktualny raport GINA z 2014 roku zawiera znacznie skróconą definicję, bez szczegółowych odwołań do elementów patomorfologicznych zapalenia alergicznego, jednocześnie uwypuklając heterogenny charakter choroby, co wskazuje na uznanie poszczególnych fenotypów za podstawę do określonego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Według najnowszej definicji zaakceptowanej przez GINA (tab. 1) astma to heterogenna choroba, zwykle charakteryzująca się przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych, z określonym zespołem objawów klinicznych ze strony układu oddechowego, takich jak świsty, duszności, ucisk w klatce piersiowej i kaszel, o zmiennej częstości i nasileniu, z towarzyszącym ograniczeniem przepływu powietrza różnego stopnia przez drogi oddechowe. Ta modyfikacja definicji astmy jest jednym z elementów aktualizacji raportu GINA, mającej na celu uczynienie z niego narzędzia bardziej przydatnego w codziennej praktyce klinicznej [2]. STOPIEŃ CIĘŻKOŚCI I STOPIEŃ KONTROLI CHOROBY ZNACZENIE W DEFINIOWANIU ASTMY Biorąc pod uwagę praktyczne aspekty, autorzy najnowszego raportu GINA zdecydowali po wielu latach o zmianie nie tylko ogólnej definicji astmy, lecz podjęli także próbę określenia, czym jest astma ciężka, trudna do leczenia i oporna na terapię.

20 Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej Tabela 2. Definicja stopni kontroli astmy według GINA 2014 z uwzględnieniem czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu choroby Ocena kontroli astmy według GINA 2014 (u chorych powyżej 6. roku życia) Ocena kontroli objawów Stopień kontroli astmy W okresie ostatnich 4 tygodni kontrolowana częściowo niekontrolowana kontrolowana Objawy astmy występujące w ciągu dnia częściej brak niż dwa razy w tygodniu 1 2 3 4 spośród spośród wymienionych wymienionych Przebudzenia nocne spowodowane objawami astmy Potrzeba przyjmowania leku doraźnego częściej niż dwa razy w tygodniu * Ograniczenie aktywności życiowej Intubacja z powodu zaostrzenia astmy Objawy astmy niekontrolowanej Do końca lat 90. ubiegłego wieku astmę ciężką charakteryzowano według zaleceń GINA, uwzględniając liczbę i stopień nasilenia objawów klinicznych, w tym liczbę nocnych wybudzeń z jej powodu, zużycie leków doraźnych oraz określone kryteria spirometryczne: dobową zmienność PEF (peak ekspiratory flow) powyżej 30%, a także zmniejszenie wartości FEV 1 (forced expiratory volume in one second natężona objętość pierwszosekundowa) poniżej 60% wartości należnej. Wartości tych wskaźników należało określać u chorych przed włączeniem leczenia, co z praktycznego punktu widzenia rzadko się udawało. O ile odpowiednio szczegółowe wywiady były pomocne w retrospektywnym ustaleniu danych klinicznych, o tyle niemożliwe było zazwyczaj odtworzenie wyników pomiarów spirometrycznych z tego okresu. Oparta na tych założeniach definicja brak brak brak Ocena czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu choroby Czynniki ryzyka zaostrzenia astmy Jedno lub więcej zaostrzeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy Mała wartość FEV 1 (mierzona na początku leczenia, po 3 6 miesiącach od stabilizacji stanu klinicznego i okresowo w dowolnym momencie) Nieprawidłowa technika inhalacji leków i (lub) zła współpraca w trakcie leczenia Palenie tytoniu Otyłość Ciąża Eozynofilia we krwi obwodowej Czynniki ryzyka utrwalonej obturacji Brak leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami Palenie tytoniu Zawodowa ekspozycja na alergeny Hipersekrecja śluzu Eozynofilia krwi obwodowej Czynniki ryzyka polekowych działań niepożądanych Częste lub ciągłe leczenie glikokortykosteroidami systemowymi Wysokie dawki wgks Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów P450 * Z wyjątkiem zażywania SABA (krótko działający beta2-mimetyk) przed planowanym wysiłkiem [2]. astmy ciężkiej nie uwzględniała odpowiedzi pacjenta na leczenie, pomijając problem astmy trudnej do leczenia i opornej na klasyczne sposoby terapii. Dodatkowo, stosując wymienione kryteria, błędnie można było uznać za astmę ciężką lżejsze postacie choroby w okresie zaostrzenia [3]. W aktualizacji GINA z 2007 roku zwrócono uwagę na ograniczone zastosowanie w praktyce klinicznej dotychczasowego podziału na stopnie ciężkości astmy, opisującego sytuacje czysto hipotetyczne. Zalecono, aby w postępowaniu terapeutycznym kierować się raczej stopniem kontroli choroby, który określały wskaźniki kliniczne (liczba objawów pojawiających się w ciągu dnia, występowanie przebudzeń nocnych, częstość stosowania doraźnego leku, ograniczenie aktywności życiowej, obecność zaostrzeń oraz wartości parametrów spirometrycznych w odniesieniu do normy) [3].