RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1799690 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.10.2005 05792037.3 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 16.04.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/16 EP 1799690 B1 (51) Int. Cl. C07D513/04 C07D417/06 C07D277/82 A61K31/429 A61P35/00 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Tiazolilo-dihydro-indazol (30) Pierwszeństwo: DE200410048877 DE200510005813 EP20050107230 07.10.2004 09.02.2005 05.08.2005 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.06.2007 Europejski Biuletyn Patentowy 2007/26 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.09.2008 Wiadomości Urzędu Patentowego 09/2008 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1799690 T3 BETZEMEIER Bodo, Wien, AT BRANDL Trixi, Basel, CH BREITFELDER Steffen, Assmannshardt, DE BRUECKNER Ralph, Wien, AT GERSTBERGER Thomas, Wien, AT GMACHL Michael, Wien, AT GRAUERT Matthias, Biberach, DE HILBERG Frank, Wien, AT HOENKE Christoph, Ingelheim, DE HOFFMANN Matthias, Mittelbiberach, DE IMPAGNATIELLO Maria, Wien, AT (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Łazewski Marek 00-950 Warszawa skr. poczt. 100 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Z- 5084/08 EP 1 799 690 B1 5 Tiazolilo-dihydro-indazol 10 Przedstawiony wynalazek dotyczy nowych tiazolilo-dihydro-indazoli o ogólnym wzorze (1) gdzie reszty R 1 do R 3 mają znaczenia podane w zastrzeżeniach i opisie, ich izomerów, sposobów przygotowania tych tiazolilo-dihydro-indazoli jak i ich zastosowania jako 15 leków. Tło wynalazku Fosforylacja białek i lipidów jest ważnym komórkowym mechanizmem regulacji, który odgrywa rolę w wielu procesach biologicznych jak na przykład proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza, metabolizm, zapalenie, reakcje odpornościowe i 20 angiogeneza. W genomie ludzkim kodowanych jest ponad 500 kinaz. Tyrozynowe kinazy białkowe są na ogół stymulowane przez czynniki wzrostowe lub inne sygnały mitogenne i fosforylują białka, które inicjują szybkie przekazywanie sygnału. Kinazy
2 białkowe serynowo/treoninowe fosforylują na ogół białka, które usieciowują i amplifikują sygnały wewnątrzkomórkowe. Kinazy lipidowe są także ważnymi miejscami łączenia wewnątrzkomórkowych szlaków sygnału, które łączą różne procesy biologiczne. 5 Szereg kinaz białkowych okazało się już odpowiednimi celami cząsteczkowymi dla interwencji terapeutycznych przy różnych wskazaniach np. rak, choroby zapalne i autoimmunizacyjne. Jako że wysoki procent dotychczas zidentyfikowanych genów biorących udział w powstawaniu nowotworów koduje kinazy, enzymy te stanowią atrakcyjne cząsteczki docelowe, szczególnie dla terapii nowotworów. 10 Kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (kinazy PI3) są podrodziną kinaz lipidowych, które katalizują przeniesienie reszty fosforu na pozycję 3 pierścienia inozytolowego fozfoinozytoli. Odgrywają ważną rolę przy licznych procesach komórkowych jak na przykład wzrost i różnicowanie komórek, sterowanie zmianami cytoszkieletu i regulacji procesów transportu wewnątrzkomórkowego. Ze względu na ich 15 specyficzność in vitro względem określonych substratów fosfoinozytolowych, kinazy PI3 można podzielić na różne klasy. Z członków kinaz PI3 klasy I, kinazy PI3 α, ß i δ (klasa IA) są głównie aktywowane przez receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) lub rozpuszczalne kinazy tyrozynowe. Kinaza PI3 γ (klasa IB) jest przeciwnie aktywowana przede wszystkim 20 przez zanieczyszczenia Gßγ, które są uwalniane z heterotrimerycznych białek G po aktywacji heptahelikalnych receptorów. Z tych różnych sprzężeń do receptorów na powierzchni komórki w kombinacji z mniej lub bardziej restrykcyjną ekspresją wynikają z konieczności bardzo różne zadania i funkcje 4 kinaz PI3 klasy I w nienaruszonym organizmie. 25 Wiele niezależnych wyników świadczy o udziale kinaz PI3 klasy IA w niekontrolowanych procesach wzrostu i różnicowania komórek. W ten sposób
3 pierwsza wykazana aktywność kinazy PI3 była zasocjowana z transformującą aktywnością wirusowego onkogenu, jak na przykład antygenu T średniego wirusów polioma, kinaz tyrozynowych Src lub aktywujących czynników wzrostowych (Workman, Biochem Soc Trans. 2004; 32 (Pt2):393-6). W wielu guzach 5 nowotworowych, jak na przykład rak sutka, jajnika jak i też trzustki stwierdza się nadaktywność Akt/PKB, która jest aktywowana bezpośrednio przez produkty lipidowe kinaz PI3 klasy I i w ten sposób dalej przekazuje sygnały w komórce. Ponadto niedawno stwierdzono, że gen PIK3CA, który koduje podjednostkę p110 PI3Kα wykazuje wysoką częstość mutacji w różnych rodzajach guzów nowotworowych, jak 10 na przykład raki jelita grubego, sutka lub płuc, z których niektóre mogą być scharakteryzowane jako aktywujące mutacje (Samuels i wsp., Science 2004; 304 (5670):554). Inhibitory kinaz PI3 były już opisane w WO0303618 i US 2002/151544. Szczegółowy opis wynalazku 15 Obecnie zadziwiająco stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze (1), gdzie reszty R 1 do R 3 mają dalej podane znaczenia, działają jako inhibitory specyficznych kinaz cyklu komórkowego. W ten sposób związki według wynalazku mogą być stosowane na przykład do leczenia chorób, które są związane z aktywnością specyficznych kinaz cyklu komórkowego i są charakteryzowane przez nadmierną lub nienormalną 20 proliferację komórek. Przedstawiony wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze (1) gdzie oznaczenia są;
4 R 1 wybrany z grupy złożonej z -NHR c, -NHC(O)R c, -NHC(O)OR c, - NHC(O)NR c R c i -NHC(O)SR c ; R 2 reszta ewentualnie podstawiona jednym lub więcej R 4 wybranym z grupy złożonej z C 1-6 alkilu, C 3-8 cykloalkilu, 3-8 członowego heterocykloalkilu, C 6-10 arylu, i 5 5-10 członowego heteroarylu; R 3 reszta ewentualnie podstawiona jednym lub więcej R c i/lub R f wybrana z grupy złożonej z C 6-10 arylu, i 5-10 członowego heteroarylu; R 4 reszta wybrana z grupy złożonej z R a, R b i R a podstawionego jednym lub więcej takich samych lub różnych R c i/lub R b ; 10 Każdy R a niezależnie od innych wybrany z grupy złożonej z C 1-6 alkilu, C 3-8 cykloalkilu, C 4-11 cykloalkiloalkilu, C 6-10 arylu, C 7-16 aryloalkilu, 2-6 członowego heteroalkilu, 3-8 członowego heterocykloalkilu, 4-14 członowego heterocykloalkiloalkilu, 5-10 członowego heteroarylu i 6-16 członowego heteroaryloalkilu; 15 Każdy R b jest odpowiednią resztą i odpowiednio niezależnie od innych wybraną z grupy złożonej z =O, -OR c. C 1-3 haloalkoksy, -OCF 3, =S, -SR c, =NR c, =NOR c, =NR c R c, chlorowca, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2, =N 2, -N 3, -S(O)R c, - S(O) 2 R c, -S(O) 2 OR c, -S(O)NR c R c, -S(O) 2 NR c R c, -OS(O)R c, -OS(O) 2 R c, -OS(O) 2 OR c, - OS(O) 2 NR c R c, -C(O)R c, -C(O)OR c, -C(O)NR c R c, -C(O)N(R g )NR c R c, -C(O)N(R g )OR c, 20 -CN(R g )OR c R c, -OC(O)R c, -OC(O)OR c, -OC(O)NR c R c, -OCN(R g )NR c R c, - N(R g )C(O)R c, -N(R g )C(O)R c, -N(R g )C(S)R c, -N(R g )S(O) 2 Rc, -N(R g )S(O) 2 NR c R c, - N[S(O) 2 ] 2 R c, -N(R g )C(O)OR c, -N(R g )C(O)NR c R c i -N(R g )CN(R g )NR c R c ; Każdy R c niezależnie od siebie jest wodorem lub ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma takimi samymi lub różnymi resztami podstawionymi R d i/lub R c wybrany 25 z grupy złożonej z C 1-6 alkilu, C 3-8 cykloalkilu, C 4-11 cykloalkiloalkilu, C 6-10 arylu, C 7-16 aryloalkilu, 2-6 członowego heteroalkilu, 3-8 członowego heterocykloalkilu, 4-14
5 członowego heterocykloalkiloalkilu, 5-10 członowego heteroarylu i 6-16 członowego heteroaryloalkilu; Każdy R d niezależnie od siebie jest wodorem lub ewentualnie pdstawiony jednym lub więcej takich samych lub różnych R e i/lub R f podstawionej reszty wybrany z grupy 5 złożonej z C 1-6 alkilu, C 3-8 cykloalkilu, C 4-11 cykloalkiloalkilu, C 6-10 arylu, C 7-16aryloalkilu, 2-6 członowego heteroalkilu, 3-8 członowego heterocykloalkilu, 4-14 członowego heterocykloalkilu, 4-14 członowego heterocykloalkiloalkilu, 5-10 członowego heteroarylu i 6-16 członowego heteroaryloalkilu. Każdy R e jest odpowiednią resztą i odpowiednio niezależnie od siebie wybraną z 10 grupy złożonej z =O, -OR f, C 1-3 chlorowcoalkoksy, -OCF 3, =S, -SR f, =NR f, =NOR f, - NR f R f, chlorowiec, -CF 3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2, =N 2, -N 3, -S(O)R f, - S(O) 2 R f, -S(O) 2 OR f, -S(O)NR f R f, -S(O) 2 NR f R f, -OS(O)R f, -OS(O) 2 R f, -OS(O) 2 OR f, - OS(O) 2 NR f R f, -COR f, -C(O)OR f, C(O)NR f R f, -CN(R g )NR f R f, -OC(O)R f, -OC(O)OR f, -OC(O)NR f R f, OCN(R g )NR f R f, -N(R g )C(O)R f, -N(R g )C(S)R f, -N(R g )S(O) 2 R f, - 15 N(R g )C(O)OR f, -N(R g )C(O)NR f R f i -N(R g )CN(R g )NR f R f ; Każdy R f niezależnie jest wodorem lub ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma takimi samymi lub różnymi resztami R g wybranymi z grupy złożonej z C 1-6 alkilu, C 3-8 cykloalkilu, C 4-11 cykloalkiloalkilu, C 6-10 arylu, C 7-16 aryloalkilu, 2-6 członowego heteroalkilu, 3-8 członowego heterocykloalkilu, 4-14 członowego 20 heterocykloalkiloalkilu, 5-10 członowego heteroarylu i 6-16 członowego heteroaryloalkilu; Każdy R g niezależnie jest wodorem, C 1-6 alkilem, C 3-8 cykloalkilem, C 4-11 cykloalkiloalkilem, C 6-10 arylem, C 7-16 aryloalkilem, 2-6 członowym heteroalkilem, 3-8 członowym heterocykloalkilem, 4-14 członowym heterocykloalkiloalkilem, 5-10 25 członowym heteroarylem i 6-16 członowym heteroaryloalkilem;
6 ewentualnie w postaci ich tautomerów, ich racematów, ich enancjomerów, ich diastereomerów i ich mieszanin, jak i ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli kwaśnych. Aspektem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), gdzie R 3 oznacza resztę 5 wybraną a grupy złożonej z fenylu, furylu, pirydylu, pirymidylu i pirazynylu, ewentualnie podstawionym jednym lub więcej R 4. Aspektem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), gdzie R 3 oznacza pirydyl. Dalszym aspektem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), gdzie R 1 oznacza NHC(O)R c. 10 Dalszym aspektem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (1), gdzie R 1 oznacza NHC(O)CH 3. Aspektem wynalazku są związki o wzorze (A) 15 gdzie X oznacza CH 3, -OR 4 lub -SR 4 i Y fenyl, 5-10 członowy heteroaryl lub grupę -C(O)O i R y wodór, -NO 2 lub C 1-6 alkil a R 4 jest zdefiniowany tak jak uprzednio. Dalszym aspektem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (A), gdzie R 4 oznacza 20 C 1-6 alkil. Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (A) jako pośredników syntezy.
7 Aspektem wynalazku są związki o wzorze (1) lub ich farmaceutycznie skuteczne sole jako leki. Aspektem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze (1) lub ich farmaceutycznie skutecznych soli do przygotowania leku z działaniem 5 antyproliferacyjnym. Aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający jako substancję czynną jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze (1), lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, ewentualnie w kombinacji ze zwyczajowo stosowanymi środkami pomocniczymi. 10 Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze (1) do przygotowania leku do leczenia i/lub zapobiegania rakowi. Aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny obejmujący związek o ogólnym wzorze (1) i przynajmniej jeden dalszy związek cytostatyczny lub cytotoksyczny, o substancji czynnej innej niż wzór (1) ewentualnie w postaci swoich tautomerów, ich 15 racematów, ich enancjomerów, ich diastereoizomerów i ich mieszanin, jak i ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych. Definicje Tak jak jest to tu stosowane, odpowiednie są następujące definicje, o ile nie jest opisane inaczej. 20 Jako podstawniki alkilowe należy rozumieć odpowiednio nasycone, nienasycone, prostołańcuchowe lub rozgałęzione alifatyczne reszty węglowodorowe (reszty alkilowe) i obejmuje to zarówno nasycone reszty alkilowe jak i nienasycone reszty alkenylo- jak i alkinylowe. Podstawniki alkenyli są odpowiednio prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi nienasyconymi resztami alkilowymi, które wykazują przynajmniej 25 jedno wiązanie podwójne. Pod podstawnikami alkinylowymi rozumie się odpowiednio
8 prostołańcuchowe lub rozgałęzione nienasycone reszty alkilu, które wykazują przynajmniej jedno wiązanie potrójne. Heteroalkil reprezentuje proste lub rozgałęzione alifatyczne łańcuchy węglowodorów, gdzie każdy z dostępnych atomów węgla i wodoru w łańcuchu 5 heteroarylowym ewentualnie może odpowiednio niezależnie od siebie być 10 podstawiony i heteroatomy odpowiednio są niezależnie od siebie wybrane z grupy złożonej z O, N i S (n.p. dimetyloaminometyl, dimetyloaminoetyl, dietyloaminopropyl, dimetyloaminometyl, dietyloaminoetyl, dietyloaminopropyl, 2- diizopropyloaminoetyl, bis-2-metoksyetyloamino, [2-(dimetyloamino-etylo)-etyloamino]-metyl, 3-[2-(dimetyloamino-etylo)-etylo-amino]-propyl, hydroksymetyl, 2- hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, metoksy, etoksy, propoksy, metoksymetyl, 2- metoksyetyl). Chlorowcoalkil dotyczy reszt alkilowych, w których jeden lub więcej atomów wodoru zastąpiono atomami chlorowca. Chlorowcoalkil obejmuje zarówno nasycone 15 reszty alkilu jak i nienasycone reszty alkenylo i alkinylo, jak na przykład CF 3, -CHF 2, -CH 2 F, -CF 2 CF 3, -CHFCF 3, -CHF 2 CF 3, -CF 2 CH 3, -CHFCH 3, -CF 2 CF 2 CF 3, - CF 2 CH 2 CH 3, -CF=CF 2, -CBr-CH 2, -CCl=CH 2, -CJ=CH 2, -C=CF 3, -CHFCH 2 CH 3 i - CHFCH 2 CF 3. Chlorowiec dotyczy atomów fluoru, chloru, bromu i/lub jodu. 20 Jako cykloalkil rozumie się mono- lub bicykliczny pierścień, przy czym system pierścienia może być pierścieniem nasyconym ale także nienasyconym niearomatycznym pierścieniem, który może ewentualnie zawierać wiązania podwójne, jak na przykład cyklopropyl, cykloprenyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, norbornyl i norbornenyl.
9 Cykloalkiloalkil obejmuje niecykliczną grupę alkilową, w której jeden atom wodoru związany z atomem węgla zazwyczaj na końcowym atomie C jest zastąpiony przez grupę cykloalkilową. Aryl dotyczy monocyklicznych lub bicyklicznych pierścieni z 6-12 atomami węgla 5 jak na przykład fenyl i naftyl. Aryloalkil obejmuje niecykliczną grupę alkilową, w której w której jeden atom wodoru związany z atomem węgla zazwyczaj na końcowym atomie C jest zastąpiony przez grupę arylową. Jako heteroaryl rozumie się pierścienie mono- lub bicykliczne, które zamiast 10 jednego lub więcej atomów wodoru zawierają jeden lub więcej takich samych lub różnych heteroatomów, jak na przykład atomów azotu, siarki lub tlenu. Na przykład wymienić można furyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirydyl, pirymidyl, piridazynyl, pirazynyl i triazynyl. Przykładami bicyklicznych reszt heteroarylowych są 15 indolil, izoindolil, benzofuryl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizokazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, indazolil, izochininyl, chinolinyl, chinoksalinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl i benzotriazynyl, indolizynyl, oksazolopirydyl, imidazopirydyl, naftyridynyl, indolinyl, izochromanyl, chromanyl, tetrahydroizochinolinyl, izoindolinyl, izobenzotetrahydrofuryl, 20 izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoksazolyl, pirydopirydyl, benzotetrahydrofuryl, benzotetrahydrotienyl, purynyl, benzodioksolyl, triazynyl, fenoksazynyl, fenotiazynyl, pteridynyl, benzotiazolil, imidazopirydyl, imidazotiazolil, dihydrobenzizoksazynyl, benzizoksazynyl, benzoksazynyl, dihydrobenzizotiazynyl, benzopiranyl, benztiopyranyl, kumarynyl, izokumarynyl, chromonyl, chromanonyl, 25 tetrahydrochinolinyl N-tlenku pirydylu, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroizochinolinonyl, dihydrokumarynyl, dihydroizokumarynyl, izoindolinonyl,
10 benzodioksanyl, benzoksazolinonyl, N-tlenek pirrolilu, N-tlenek pirymidynylu, N- tlenek pirydazynylu, N-tlenek pirazynylu, N-tlenek chinolinylu, N-tlenek indolilu, N- tlenek indolinylu, N-tlenek izochinolilu, N-tlenek chinazolinylu. chinoksalinylu, N- tlenek ftalazynylu, N-tlenek imidazolilu, N-tlenek izoksazolilu, N-tlenek oksazolilu, 5 N-tlenek tiazolilu, N-tlenek indolizynylu, N-tlenek indazolilu, N-tlenek benzotiazolilu, N-tlenek benzimidazolilu, N-tlenek pirrolilu, N-tlenek oksadiazolilu, N-tlenek tiadiazolilu, N-tlenek triazolilu, N-tlenek tetrazolilu, S-tlenek benzotiopiranylu i ditlenek S,S-benzotiopiranylu. Heteroaryloalkil obejmuje niecykliczną grupę alkilową, w której jeden atom 10 wodoru związany z atomem węgla zazwyczaj na końcowym atomie C jest zastąpiony przez grupę heteroarylową. Heterocykliczny dotyczy 3-12 atomów węgla obejmujące nasycone lub nienasycone, nie aromatyczne mono-, bicykliczne lub pierścienie bicykliczne z pomostem, które zamiast jednego lub więcej atomów wodoru mają heteroatomy takie 15 jak azot, tlen lub siarka. Przykładami takich reszt heterocykloalkilowych są tetrahydrofuryl, pirrolidynyl, pirolinyl, imizadolidynyl, imidazolinyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, piperidynyl, piperazynyl, indolinyl, isoindolinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, homomorfolinyl, homopiperydynyl, homopiperazynyl, homotiomorfolinyl, S-tlenek tiomorfolinylu, S,S-ditlenek tiomorfolinylu, 20 tetrahydropiranyl, tetrahydrotienyl, S,S-ditlenek homotiomorfolinylu, 25 oksazolidynonyl, dihydropirazolil, dihydropirolil, dihydropirazynyl, dihydropirydyl, dihydropiryminidyl, dihydrofuryl, dihydropiranyl, S-tlenek tetrahydrotienylu, S,Sditlenek tetrahydrotienylu, S-tlenek homotiomorfolinylu, 2-oksy-5-azabicyklo[2.2.1]heptan, 8-oksy-3-aza-bicyklo[3.2.1]oktan, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan, 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]heptan, 3,8-diaza-bicyklo[3.2.1]oktan, 3,9-diaza-bicyklo[4.2.1]nonan i 2,6-diaza-bicyklo[3.2.2]nonan.
11 Heterocykloalkil dotyczy niecyklicznej grupy alkilowej, w której jeden atom wodoru związany z atomem węgla zazwyczaj na końcowym atomie C jest zastąpiony przez grupę heterocykloalkilową. Następujące przykłady ilustrują przedstawiony wynalazek bez jednak ograniczania 5 jego zasięgu. Synteza odczynników R-1) cis-1-metyloamino-4-(pirolidyn-1-ylo)-cykloheksan 10 R-1a) ester tert-butylowy kwasu cis-4-(pirolidyn-1-ylo)-cykloheksananokarbamidowego Do roztworu estru tert-butylowego kwasu cis-4- aminocykloheksanokarbamidowego (10 g, 46 mmoli) i 1,4 dibromobutanu (12,1 g, 56 mmoli) w 400 ml DMF dodano 25 g wodorowęglanu potasu i mieszano 24 godziny w 15 temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, podniesiono w eterze dietylowym i przepłukano wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią. Wydajność: 12 g R1b) ester tert-butylowy kwasu N-metylo-cis-4-(pirrolidyn-1-ylo)- cykloheksanokarbamidowego. 20
12 R-1a (5 g, 18 mmoli) rozpuszczono w 20 ml N,N-dimetyloacetamidu i dodano do zawiesiny wodorotlenku sodu (60% w oleju parafinowym, 0,8 g, 20 mmoli) w 20 ml N,N-dimetyloacetamidu w 37 o C, tak by nie została przekroczona temperatura 48 o C. Po zakończeniu wytwarzania piany dodano jodek metylu (2,9 g, 20 mmoli) i mieszano 5 10 min w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i przepłukano wodą. Następnie do fazy organicznej dodano kwas szczawiowy i przepłukano octanem etylu. Następnie zalkalizowano za pomocą wodorowęglanu potasu i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne zatężono i stosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 1,4 g. 10 R-1b (1,4 g, 5 mmoli) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu, dodano 25 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pożądany produkt strącono kwasem solnym (1N w eterze dietylowym) jako dichlorowodorek. Wydajność: 1 g R-2) trans-1-amino-4-(8-oksy-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-cykloheksan 15 Do roztworu 2,5-bis(p-tozyloksymetylo)tetrahydrofuranu (44 g, 0,1 mola) w 440 ml toluenu kolejno dodano trietyloaminę (21 g, 0,21 mola), ester benzylowy kwasu trans-4-aminocykloheksylokarbamidowego (24,8 g, 0,1 mola) jak i katalityczną ilość DMAP. Mieszaninę reakcyjną podgrzewano 6 dni pod chłodnicą zwrotną. Po 20 schłodzeniu fazę organiczną zdekantowano z nierozpuszczalnej żywicy i pozostałość oczyszczono chromatograficznie. Tak uzyskany produkt pośredni zawieszono w autoklawie w 300 ml metanolu i dodano do niego 37 ml kwasu solnego (6 N w izopropanolu) jak i 6 g palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano
13 przez 15 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (50 bar). Po przesączeniu przez Celite przesącz zatężono, podniesiono w gorącym octanie etylu i dodano do niego 37 ml kwasu solnego (6 N w izopropanolu). Przy chłodzeniu pożądany produkt wytrąca się jako sól chlorowodorkowa, którą się sączy i suszy. 5 R-3) 1-amino-4-(metylopropyloamino)cykloheksan R-3a) ester tert-butylowy kwasu cis-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)- cykloheksanokarbamidowego 10 Roztwór estru tert-butylowego kwasu cis-4-amino-cykloheksanokarbamidowego (22,1 g, 103 mmoli) i metylotrifluorooctanu (11 ml, 110 mmoli) w 110 ml metanolu mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 0 o C osad przesączono, przepłukano dietyloeterem i wysuszono. Wydajność: 17,6 g. R-3b) ester tert-butylowy kwasu cis-4-metylo-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)- 15 cykloheksanokarbamidowego Do zawiesiny R-3a (8,3 g, 27 mmoli) w 100 ml N,N-dimetyloacetamidu w temperaturze pokojowej pod atmosferą azotu dodano wodorek sodu (60% w oleju
14 parafinowym, 1,3 g, 32 mmole). Po 20 minutach dodano jodek metylu (4,5 g, 32 mmole) i mieszano 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po hydrolizie 800 ml lodowatej wody osad odsączono i przepłukano wodą jak i eterem naftowym. Pozostałość krystalizowano z 200 ml eteru diizopropylowego z dodatkiem 10 ml 5 acetonitrylu. Wydajność: 11 g R-3c) ester tert-butylowy kwasu cis-4-metyloamino-cykloheksanokarbamidowego W celu odszczepienia grupy trifluoorooctanowej do R-3b (39,7 g, 123 mmole) w 536 ml metanolu z 117 ml dodano 117 ml ługu sodowego (2N) i mieszano 5 10 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono, wytrząśnięto z wodą i octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono, odsączono i zatężono pod próżnią. Wydajność: 28,4 g. R-3d) ester tert-butylowy kwasu cis-4-(metylopropyloamino)- cykloheksanokarbamidowego 15 Do roztworu R-3c (2 g, 8,8 mmola) w 5 ml acetonitrylu dodano trietyloaminę (0,98 g, 9,7 mmola) i bromek n-propylu (1,2 g, 9,7 mmola) i mieszano 3 godziny w rurze tłocznej w 60 o C. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i wytrząśnięto z wodą 20 i octanem etylu. Wydajność: 1 g.
15 Odcięcie grupy ochronnej BOC zachodzi analogicznie jak przedstawiono dla R-1 przy zastosowaniu R-3d (1 g, 3,7 mmola), 20 ml kwasu trifluorooctowego i 20 ml dichlorometanu. Wydajność: 0,6 g. R-4) Cyklopropylo-piperydyn-4-ylo-amina 5 Roztwór 1-tert-butoksykarbonylo-piperydyn-4-onu (1 g, 5 mmoli) i cyklopropyloaminy (352 µl) w 15 ml 1,2-dichloroetanu mieszano 20 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodano trisacetoksyborowodorek sodu (1,6 g, 7 mmoli) i 0,3 ml kwasu octowego. Po 15 godz. mieszania w temperaturze pokojowej 10 mieszaninę reakcyjną hydrolizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne płukano nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość podniesiono w 4 ml eteru dietylowego i dodano 8 ml kwasu solnego (4 N w dioksanie). Po 15 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej osad przesączono i 15 przepłukano eterem dietylowym. Uzyskuje się pożądany produkt jako chlorowodorek. Wydajność : 0,96 g. R-5) Kwas 1-cyklopentenylo-piperydyno-4-karboksylowy Do roztworu estru etylowego kwasu piperydyno-4-karboksylowego (22,9 g, 20 145 mmoli) i cyklopentanonu (13,5 g, 160 mmoli) w 400 ml THF dodano katalityczne ilości kwasu p-toluenosulfonowego (750 mg) i 12,5 ml lodowatego
16 kwasu octowego. Po 30 min mieszania w temperaturze pokojowej dodano acetoksyborowodorek sodu (42 g, 190 mmoli) porcjami. Mieszaninę reakcyjną mieszano 15 godz. w temperaturze pokojowej i po zatężeniu wytrząśnięto z roztworem węglanu sodu i dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i 5 zatężono. Wydajność: 32 g estru etylowego kwasu 1-cyklopentenylo-piperydyno-4- karboksylowego. Następnie związek pośredni (1 g, 4,4 mmola) zmydlano w 10 ml EtOH z 10 ml NaOH (5 N) 15 godz. w 80 o C. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną zakwaszono i odsączono powstały osad. R-6) kwas cis-4-(pirolidyn-1-ylo)cykloheksakarboksylowy 10 Do roztworu chlorowodorku estru metylowego kwasu cis-4- aminocykloheksanokarboksylowego (4 g, 21 mmoli) w 32 ml DMF dodano 1,4- dichlorobutan (2,3 ml, 21 mmoli), węglan potasu (12,6 g, 91 mmoli) i jodek potasu (400 mg), i mieszano 6 godz. w 100 o C i następnie 3 godz. w temperaturze pokojowej. 15 Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml wody, zobojętniono lodowatym kwasem octowym, nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono. Wydajność: 3,8 g estru metylowego kwasu cis-4-(pirolidyn-1-ylo)cykloheksanokarboksylowego. Następnie produkt pośredni mieszano w 10 ml metanolu z 25 ml ługu sodowego (1 N) przez 15 godz. w 20 temperaturze pokojowej. Po usunięciu metanolu pod próżnią, mieszaninę reakcyjną doprowadzono kwasem solnym do ph 6 i dalej zatężono. Pozostałość podniesiono w metanolu i oczyszczono przez sączenie przez żel krzemionkowy. Wydajność: 3,5 g.
R-7) 3-morfolin-4-ylo-cyklobutyloamina 17 R-7a) ester 3-tert-butoksykarbonyloamino-cyklobutylowy kwasu tolueno-4- sulfonowego 5 Roztwór 3-tert-butoksykarbonyloaminocyklobutanolu (18,6 g, 0,1 mola) i trietyloaminy (12,1 g, 0,12 mmola) w 500 ml chloroformu wkroplono z roztworem chlorku kwasu tolueno-4-sulfonowego (20,5 g, 0,105 ) w 150 ml chloroformu i następnie podgrzano do temperatury pokojowej. Fazę organiczną płukano kolejno 10 wodą, rozcieńczonym kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wodą, po czym osuszono, przesączono i zatężono. R-7b) 1-morfolin-1-ylo-3-tert-butoksykarbonyloamino-cyklobutan R-7a (34 g, 0,1 mola) rozpuszczono w 750 ml morfoliny, dodano katalityczną 15 ilość DMAP i mieszano pod atmosferą argonu 3 godz. w 100 o C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, odparowano wraz ze 100 ml toluenu i podniesiono w 500 ml octanu etylu. Fazę organiczną przepłukano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i zatężono, przy czym uzyskano pożądany związek, który stosowano bez dalszego oczyszczania. Do R-7b (25,6 g, 0,1 mola) dodano 260
18 ml kwasu solnego (2N) i mieszano 2 godz. przy 40 o C. Po pełnym zajściu reakcji mieszaninę reakcyjną zalkalizowano za pomocą metanolowego roztworu amoniaku, przesączono i zatężono. Pozostałość następnie wykrystalizowano z etanolu, przy czym otrzymuje się R-7. 5 H-1) ester metylowy kwasu 4-hydrazyno-3-metylo-benzoesowego Do benzoesanu metylo-4-amino-3-metylu (10 g, 61 mmoli) dodano 50 ml stężonego kwasu solnego i schłodzono do -15 o C. Wkroplono roztwór azotynu sodu (6,3 g, 91 mmoli) w 50 ml wody tak, by temperatura nie przekroczyła -5 o C. Po 4 10 godz. mieszania w -10 o C do roztworu dodano chlorodiwodzian cyny(ii) w 50 ml stężonego kwasu solnego, tak, by temperatura nie przekroczyła -5 o C. Gęstą płynną zawiesinę mieszano 15 godz. w temperaturze pokojowej a następnie doprowadzono do ph 14 200 ml ługu sodowego (10 N). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez żel krzemionkowy i Extrelut (60 g) i przepłukano 2 L chloroformu. Uzyskaną fazę 15 organiczną przepłukano wodą (2 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość wymieszano z 120 ml eteru naftowego i przesączono. Wydajność: 6,3 g. H-2) Ester metylowy kwasu 4-hydrazyno-3-fluoro-benzoesowego
19 Analogicznie do uzyskania H-1 otrzymano pożądany związek wychodząc z metylo-4-amino-3-fluoro-benzoesanu (3,9 g, 23 mmole), azotynu sodu (2,4 g, 34 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (20,8 g, 92 mmoli). Wydajność: 3,4 g. H-3) 3-jodo-fenylohydrazyna 5 Analogicznie do uzyskania H-1 otrzymano pożądany związek wychodząc z 3- jodoaniliny (2,75 g, 22,8 mmoli), azotynu sodu (1,58 g, 22,8 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (15,4 g, 68,5 mmoli). Wydajność: 3,55 g H-4) kwas 3-hydrazyno-fenylooctowy 10 Analogicznie do uzyskania H-1 otrzymano pożądany związek wychodząc z kwasu 3-aminofenylooctowego (2 g, 13,2 mmoli), azotynu sodu (0,91 g, 13,2 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (6,1 g, 26,4 mmoli). H-5) Piperydyn-4-ylo hydrazyna 15
5 20 4-Oksy-piperydyno-1-tert-butoksykarbonyl (500 mg, 2,5 mmoli) rozpuszczono pod atmosferą argonu w heksanie i dodano tert-butylokarbazam (332 mg, 2,5 mmola). Po 20 min. ogrzewania pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną schłodzono i przesączono powstały osad. Do 4-(tert-butoksykarbonylohydrazono)-piperydyn-1-tertbutoksykarbonylu (707 mg, 2,3 mmola) dodano kompleks boran-thf (1 M w THF, 2,2 ml) i mieszano 1 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie pożądany produkt przepłukano 6 ml kwasu solnego (4 N w dioksanie), strącono jako chlorowodorek i przesączono. H-6) ester etylowy kwasu 4-hydrazyno-cykloheksanokarboksylowego 10 Analogicznie do uzyskania H-5 otrzymano pożądany produkt wychodząc z estru etylowego kwasu 4-oksy-cykloheksanokarboksylowego (4,5 g, 26,4 mmoli), tertbutylo-karbazamu (3,5 g, 26,4 mmoli), kompleksu boran-thf (1 M w THF; 26,5 ml) jako mieszaninę cis/trans, który stosowano bez dalszego oczyszczania lub oddzielano 15 chromatograficznie na żelu krzemionkowym z 0-33% octanem etylu w cykloheksanie Wydajność: cis 2,2 g trans: 2,6 g H-7) 2-chloro-4-hydroksymetylofenylohydrazyna
21 Do roztworu estru metylowego kwasu 3-chloro-4-hydrazyno-benzoesowego (9,5 g, 47 mmoli) w 1 L toluenu wkroplono pod atmosferą azotu w -73 o C wodorek diizobutyloglinu (1 M w toluenie, 190 ml) tak, że temperatura nie przekraczała -70 o C. 5 Mieszaninę reakcyjną mieszano 30 min. w - 73 o C i następnie ogrzano do -5 o C. Po hydrolizie 500 ml wody osad przesączono i przepłukano octanem etylu (5 x 500 ml). Fazę organiczna zatężono, pozostałość podniesiono w niewielkiej ilości octanu etylu i strącono eterem naftowym/eterem dietylowym i przesączono. Tak uzyskane ciało stałe oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z cykloheksanem/octanem 10 etylu. Wydajność: 2,9 g. H-8) Ester etylowy kwasu 3-hydrazynometylobenzoesowego Roztwór 3 g estru metylowego kwasu 3-bromometylobenzoesowego (13 mmoli), 2,6 g tert-butoksykarbonylohydrazyny (19 mmoli) i 3,1 g węglanu potasu (23 15 mmoli) w 30 ml DMF mieszano przez 24 godz. w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i zatężono i pozostałość oczyszczono chromatograficznie. Następnie grupę ochronną BOC odcięto 30 ml kwasu solnego (4 M w dioksanie). Wydajność: 1,25 g. 20 H-9) (4-trifluorometylo-pirydyn-3-ylo)-hydrazyna
22 Analogicznie do przygotowania H-1 wychodząc z 3-amino-4- trifluorometylopirydyny (5,1 g, 31 mmoli), azotynu sodu (2,2 g, 31 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (21,6 g, 94 mmoli) uzyskano pożądany związek. 5 Wydajność: 3,8 g. H-10) N-(4-hydrazynofenylo)-N-metyloacetamid Analogicznie do przygotowania H-1 wychodząc z N-(4-aminofenylo)-Nmetyloacetamidu (0,4 g, 2,4 mmoli), azotynu sodu (0,2 g, 2,7 mmoli) i 10 chlorodiwodzianu cyny(ii) (1,6 g, 7,3 mmoli) uzyskano pożądany związek. Wydajność: 0,2 g. H-11) (4-morfolin-4-ylometylo-fenylo)-hydrazyna 15 Analogicznie do przygotowania H-1 wychodząc z 4-morfolin-4-ylometylofenyloaminy (1,1 g, 5 mmoli), azotynu sodu (0,3 g, 5 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (5,8 g, 25 mmoli) uzyskano pożądany związek. Wydajność: 0,3 g. H-12) pirolidyn-3-ylo-hydrazyna
23 Analogicznie do przygotowania H-5 otrzymano pożądany związek jako chlorowodorek wychodząc z estru tert-butylowego kwasu 3-oksy-pirolidynokarboksylowego. 5 H-13) [3-(2-metylopropano-1-sulfonylo)-fenylo]-hydrazyna Analogicznie do otrzymania H-1 wychodząc z 3-(2-metylopropano-1- sulfonylo)-fenyloaminy (1,5 g, 7 mmola), otrzymano pożądany związek jako chlorowodorek, który daje się uzyskać według literatury (A. Courtin, Helv. Chim. 10 Acta 1981, 64, 1849), azotynu sodu (0,5 g, 7 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (4,9 g, 21 mmoli). Wydajność: 1,8 g H-14) 4-hydrazynofenyloacetonitryl Analogicznie do otrzymania H-1 wychodząc z 4-aminofenyloacetonitrylu (5 g, 15 37,8 mmoli), azotynu sodu (2,6 g, 37,4 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (25,8 g, 112 mmoli) uzyskano pożądany związek jako chlorowodorek. Wydajność: 5,4 g H-15) (1-metylo-1H-indazol-5-ylo)-hydrazyna
24 yloaminy (0,9 g, 6 mmoli), azotynu sodu (0,44 g, 6,4 mmoli) i chlorodiwodzianu cyny(ii) (2,8 g, 12,6 mmoli) uzyskano pożądany związek jako chlorowodorek. 5 Wydajność: 1,2 g Synteza związków pośrednich Z-1) Analogicznie do otrzymania H-1 wychodząc z 1-metylo-1H-indazol-5- N-[7-oksy-6-(pirymidyn-5-karbonylo)-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol-2-ylo]- acetamid 10 Roztwór 10 g (48 mmoli) Z-6 w 1 L THF schłodzono do -40 o C i wkroplono 143 ml (143 mmole) Li-HDMS (1 N w THF) tak, by nie przekroczyć temperatury - 20 o C. Po 3,5 godz. w -40 do -20 o C dodano do zawiesiny chlorowodorek pirymidyno- 5-karbonylochlorku (10,2 g, 57 mmoli) i mieszano przez 16 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie do przezroczystej mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml kwasu 15 solnego (1 N w Et 2 O) przy czym tworzy się osad. Do zawiesiny dodano 300 ml buforu fosforanowego i po oddzieleniu fazy organicznej ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do wysuszenia. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 13,2 g. Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania do dalszych syntez.
Z-3) 25 N-[7-oksy-6-(pirazylo-2-karbonylo)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylo]- acetamid Do zawiesiny 8,1 g (143 mmoli) metylanu sodu w 100 ml DMF dodano 5 partiami 10 g (48 mmoli) Z-6, tak by temperatura nie przekroczyła 30 o C. Po 1 godz. mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną podgrzano do 55 o C i dodano roztwór 10 g (732 mmoli) 2-karboksylanu metylopirazyny w 40 ml benzolu. Roztwór mieszano kolejne 3 godz. w 55 o C i 15 godz. w temperaturze pokojowej, przed doprowadzeniem go kwasem solnym (4 N w dioksanie) do ph 3. Po hydrolizie 10 buforem fosforanowym mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przekrystalizowano z eteru/eteru naftowego. Wydajność: 8,7 g Z-4) N-[6-(3-nitrobenzoilo)-7-oksy-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylo]-acetamid 15 Analogicznie do uzyskania związku pośredniego Z-1 z 2,5 g (12 mmoli) Z-6, 4,2 g (22 moli) chlorku 3-nitrobenzoilu, 36 ml (36 mmoli) Li-HDMS (1 N w THF) uzyskano 5,2 g Z-4. Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania do dalszych syntez. Z-5) N-[6-(4-nitrobenzoilo)-7-oksy-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylo]-acetamid 20
26 Analogicznie do uzyskania związku pośredniego Z-1 z 1 g (4,8 mmoli) Z-6, 1,2 g (6,2 moli) chlorku 4-nitrobenzoilu, 14,6 ml (14,66 mmoli) Li-HDMS (1 N w THF) uzyskano 2,2 g Z-5. Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania do dalszych syntez. 5 Z-6) N-(7-oksy-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylo]-acetamid a) 112 g (1 mol) 1,3-cykloheksandionu zawieszono w 700 ml lodowatej wody i wkroplono 51,6 ml (1 mol) bromu w 0 C w ciągu 45 min. Zawiesinę dalej mieszano 3,5 godz. przy co najwyżej 10 o C. Następnie odessano i ciało stałe wymieszano w 800 10 ml wody, odessano, przepłukano 3 L wody i wysuszono. Uzyskane ciało stałe rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 37 g (Z-6a). b) 15,5 g (0,2 mole) tiomocznika zawieszono w temperaturze pokojowej w 200 ml etanolu. Do tej zawiesiny dodano partiami 37,1 g (0,2 mola) Z-6a, następnie przepłukano 60 ml etanolu. Powoli powstający roztwór mieszano dwie godziny pod 15 próżnią i następnie odparowano. Pozostałość ekstrahowano wodą i eterem dietylowym, fazę wodną zalkalizowano roztworem węglanu sodu. W ten sposób powstałe ciało stałe odessano, przepłukano wodą, a następnie wymieszano z metanolem i odparowano do sucha. Wydajność: 22 g (Z-6b). c) 230 ml (2,4 mola) bezwodnika kwasu octowego umieszczono w 20 temperaturze pokojowej, dodano 22 g (0,13 mola) Z-6b i mieszano 3 godz. pod chłodnicą zwrotną. Zawiesina przy tym częściowo się rozpuszcza. Po schłodzeniu za pomocą łaźni lód/sól kuchenna odessano ciało stałe, zagotowano dwukrotnie w po 150 ml acetonu, odessano i wysuszono. Wydajność: 25 g (T.topn.: 268-272 o C). Z-7) N-(6-formyl-7-oksy-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol-2-ylo]-acetamid
27 20 g (0,37 moli) metylanu sodu zawieszono w 50 ml dimetyloformamidu, wkroplono zawiesinę z 21 g (0,1 mola) Z-6 w 100 ml DMF. Dalej mieszano przez 15 minut a następnie schłodzono do 0 o C. Wkroplono mieszaninę z 29,9 ml (0,37 mola) 5 estru etylowego kwasu mrówkowego i 60 ml benzenu i mieszaninę rozcieńczono dalszymi 100 ml benzenu. Stopniowo wypada osad i mieszano go w 0 o C przez 3,5 godz. Zawiesinę hydrolizowano 370 ml 1 molarnego kwasu solnego i wytrącone przy tym ciało stałe odessano. Rozdzielono dwie fazy roztworu macierzystego, fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Powstałą z tego fazę organiczną wysuszono i 10 odparowano do sucha. Ciało stałe i pozostałość z ekstrakcji wykrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 20 g Z-8) N-[6-(furano-2-karbonylo)-7-oksy-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol-2-ylo]- acetamid 15 Analogicznie do przygotowania Z-7 z 2 g (10 mmoli) Z-6, 1,6 g (30 moli) chlorku metylanu sodu i 3,8 g (30 mmoli) estru metylowego kwasu 2-furanowego uzyskano 1,7 g Z-8. (T. topn. 255-256 o C). Z-10) ester metylowy kwasu (2-acetyloamino-7-oksy-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol- 2-ylo]-oksy-octowego 20
28 Analogicznie do przygotowania Z-7 z 40 g (190 mmoli) Z-6, 38 g (0,7 moli) chlorku metylanu sodu i 84 g (0,7 mola) dimetyloszczawianu uzyskano 52 g Z-10. Z-11) N-(6-benzoilo-7-oksy-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol-2-ylo)-acetamid 5 Analogicznie do przygotowania Z-7 z 10 g (50 mmoli) związku pośredniego 1, 7,8 g (140 mmoli) chlorku metylanu sodu i 17,9 g (30 mmoli) estru metylowego kwasu benzoesowego uzyskano 3,6 g Z-11. Z-12) N-[-7-oksy-6-(pirydyno-3-karbonylo)-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol-2-ylo]- acetamid 10 15 Analogicznie do przygotowania Z-7 z 4 g (19 mmoli) Z-6, 3,9 g (57 moli) chlorku metylanu sodu i 7,9 g (30 mmoli) estru metylowego kwasu nikotynowego uzyskano 3,1 g produktu Z-12. Z-13) ester metylowy kwasu N-[7-oksy-6-pirydyno-3-karbonylo)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-ylo] karbamidowego a) 2-amino-5,6-dihydro-4H-benztiazol-7-on Zawiesinę 23 g Z-6 (109 moli) mieszano w mieszaninie z 300 ml kwasu solnego (4 M w dioksanie) i 30 ml wody przez 15 godz. w 60 o C. Po schłodzeniu do 20 0 o C mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 8 N ługiem sodowym (ph 10). Osad odsączono, przepłukano eterem dietylowym i stosowano dalej bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 22,4 g.
29 b) ester metylowy kwasu (7-oksy-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-2-ylo)- karbamidowego Do roztworu 500 mg 2-amino-5,6-dihydro-4H-benztiazol-7-onu (2,4 mmoli) w 5 ml pirydyny dodano 572 µl metylochloromrówczanu (7,3 mmoli). Mieszaninę 5 reakcyjną mieszano 15 godz. w 50 o C a następnie rozcieńczono octanem etylu, wytrząśnięto dwa razy z wodą i zimnym 1 N kwasem solnym. Fazę organiczną wysuszono i zatężono. Wydajność: 290 mg. c) Analogicznie do przygotowania Z-1 z 340 mg estru metylowego kwasu 7-oksy- 4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-2-ylo)-karbamidowego (1,5 mmola), 4,7 ml Li- 10 HDMS (1 N w THF) i 520 mg imidazol-1-ylo-pirydyn-3-ylo-metanonu (3 mmole) w 30 ml THF uzyskano pożądany związek. Wydajność: 480 mg. Z-14) ester etylowy kwasu [7-oksy-6-(pirydyno-3-karbonylo)-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-2-ylo]-tiokarbamidowego 15 a) ester etylowy kwasu [7-oksy-4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-2-ylo]- tiokarbamidowego Analogicznie do przygotowania Z-13 b wychodząc z 101 g 2-amino-5,6- dihydro-4h-benztiazol-7-onu (620 mmoli) w 3,4 L pirydyny, 75 g etylochlorotiomrówczanu (602 mmoli) uzyskano pożądany tiokarbaminian. 20 Wydajność: 84 mg. b) Analogicznie do przygotowania Z-1 z 17 g mg estru etylowego kwasu 7-oksy- 4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-2-ylo)-tiokarbamidowego (67 mmoli), 200 ml Li-HDMS (1 N w THF) i 23 g imidazol-1-ylo-pirydyn-3-ylo-metanonu (133 mmole) w 400 ml THF uzyskano pożądany związek. Wydajność: 18 g.
30 Z-15) ester etylowy kwasu [7-oksy-6-(pirymidyn-5-karbonylo)-4,5,6,7-tetrahydrobenztiazol-2-ylo]-tiokarbamidowego Analogicznie do przygotowania Z-1 z 12 g estru etylowego kwasu (7-oksy- 5 4,5,6,7-tetrahydro-benztiazol-2-ylo)-tiokarbamidowego (Z-14a, 46 mmoli), 140 ml Li-HDMS (1 N w THF) i 12 g imidazol-1-ylo-pirydyn-3-ylo-metanonu (56 mmole) w 300 ml THF uzyskano pożądany związek. Wydajność: 13 g. I-1) kwas 4-(7-acetyloamino-4,5-dihydro-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-1-ylo)- 3-chlorobenzoesowy 10 Zawiesinę Z-13 (480 mg, 1,5 mmola) i chlorowodorku 2- chlorofenylohydrazyny (267 mg, 1,5 mmola) w 10 ml lodowatego kwasu octowego mieszano 4 godz. w 100 o C. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml wody i osad odsączono. Wydajność: 116 mg. 15 I-3) N-[1-(2-chloro-pirydyn-4-ylo)-3-furan-2-ylo-4,5-dihydro-1H-pirazolo [3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-1-ylo]-acetamid
5 31 Analogicznie do przygotowania I-1 wychodząc z Z-8 (1,5 g, 5 mmoli), chlorowodorku 2-chloropirydyn-4-ylo-hydrazyny w 25 ml lodowatego kwasu octowego uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 1,6 g. I-4) kwas 4-(7-acetyloamino-3-furan-2-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-1-ylo)-3-chloro-benzoesowy Analogicznie do przygotowania I-1 wychodząc z Z-8 (12 g, 35 mmoli), estru metylowego kwasu 3-chloro-4-hydrazynobenzoesowego (8,5 g, 35 mmoli) w 80 ml lodowatego kwasu octowego mieszano 4 dni w temperaturze pokojowej. Ester 10 metylowy (1,1 g) uzyskany po wytrąceniu w lodowatej wodzie następnie zmydlono wodorotlenkiem litu (178 mg w 15 ml dioksanu). Przez zakwaszenie 2 N kwasem solnym uzyskano pożądany produkt jako ciało stałe. Wydajność: 0,8 g. I-6) kwas 7-acetyloamino-4,5-dihydro-1H-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazolo)-3- karboksylowy 15 Analogicznie do przygotowania I-1 z 30 g (0,1 mola) Z-10 i 10,3 ml (0,1 mola) fenylohydrazyny uzyskano 27 g produktu (T. topn.: 298 300 o C). Z tego zawieszono 0,1 g (0,3 mmola) w 12 ml metanolu/wody (1:1) i dodano 0,4 ml 10% roztworu wodorotlenku potasu. Po 1,5 godz. mieszaninę reakcyjną zatężono i roztwór
32 zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Powstały osad krystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 0,1 g (T. topn.: > 300 o C). I-8) 4-(7-acetyloamino-3-fenylo-4,5-dihydro-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazolo)-3- chlorobenzonitryl 5 10 d]tiazol-1-ylo)-3-chlorobenzoesowy Analogicznie do przygotowania I-4 wychodząc z Z-11 (2,3 g; 7,1 mmoli) i estru metylowego kwasu 3-chloro-4-hydrazynobenzoesowego (1,8 g, 8,5 mmoli) uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 0,36 g. 15 I-10) Analogicznie do przygotowania I-1 wychodząc z Z-11 (10 g; 12,7 mmoli), 3- chloro-4-hydrazynobenzonitrylu (4,5 g, 26,8 mmoli) w 50 ml lodowatego kwasu octowego uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 1,6 g. I-9) kwas 4-(7-acetyloamino-3-fenylo-4,5-dihydro-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2- N-[1-(2-chloro-4-nitro-fenylo)-3-fenylo-4,5-dihydro-1H- pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo]-acetamid
33 Analogicznie do przygotowania I-1 wychodząc z Z-11 (7,5 g; 13,1 mmoli), 3- chloro-4-hydrazynonitrobenzolu (3,2 g, 14,4 mmoli) w 100 ml lodowatego kwasu octowego uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 1,1 g. I-11) 5 N-(1-piperydyn-4-ylo-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo)-acetamid Analogicznie do przygotowania I-1 wychodząc z Z-12 (2,5 g, 7,9 mmoli), H-5 (1,2 g, 7,9 mmoli) w 50 ml lodowatego kwasu octowego mieszano 15 godz. w 60 o C. Mieszaninę wylano na lodowatą wodę i zalkalizowano 1 N wodorotlenkiem sodu (ph 10 12). Powstały osad odsączono, przepłukano wodą i wysuszono w próżni w 40 o C. Wydajność: 2 g. I-12) kwas acetyloamino-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2- d]tiazol-7-ylo)-cykloheksanokarboksylowy 15 Analogicznie do przygotowania I-4 wychodząc z Z-12 (1,9 g, 5,8 mmoli) i H-6 (1,3 g, 5,8 mmoli) uzyskano pożądany związek. Wydajność: 0,78 g. Przez zastosowanie czystego izomeru cish-6 albo odpowiednio trans H-6 uzyskano odpowiednie związki cis- albo trans-. Dalsze związki pośrednie, które syntetyzowano analogicznie do opisanych powyżej 20 syntez.
Nr Produkt Struktura Nr Produkt Struktura 34
35
36
37 II-1 N-[1-(4-amino-2-chlorofenylo)-3-furan-2-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo]-acetamid 5 Do roztworu I-4 (2,1 g, 4,6 mmoli) w 20 ml DMF dodano azydek estru difenylowego kwasu fosforowego (1,1 ml, 5 mmol) i 0,7 ml trietyloaminy i mieszano 6 godz. w 50 o C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas p- toluenosulfonowy (1,5 g, 9,1 mmoli) i 3 ml wody i mieszano 39 godz. w 50 o C.
5 38 Następnie próbę wylano na 300 ml lodowatej wody i odsączono powstały osad. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z dichlorometanem: metanolem: amoniakiem 98:2:0,2, Wydajność: 0,6 g. II-3 N-[1-(4-amino-2-chlorofenylo)-3-fenylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo)-acetamid Do roztworu I-10 (1,1 g, 2 mmole) w 20 ml lodowatego kwasu octowego dodano proszek żelaza (0,77 g, 13,8 mmola) i mieszano 4 godz. w 70 o C. Po przesączeniu przez żel krzemionkowy usunięto rozpuszczalnik w próżni i pozostałość 10 oczyszczono na żelu krzemionkowym z dichlorometanem:metanolem 99:1. Wydajność: 0,8 g. II-4) N-[1-(3-aminofenylo)-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo)-acetamid 15 Analogicznie do przygotowania II-2 wychodząc z I-16 (0,2 g, 0,5 mmoli) uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 0,14 g. II-5) N-[1-(3-aminofenylo)-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo)-acetamid
39 W 250 ml urządzeniu do wodorowania zawieszono I-17 (1,2 g, 2,8 mmola) w 150 ml metanolu. Do zawiesiny dodano pallad (5% na węglu aktywnym, 120 mg) i mieszano w temperaturze pokojowej i ciśnieniu wodoru 50 psi. Po 18 i po 40 godz. odpowiednio 5 dodawano tę samą ilość katalizatora. Po 15 kolejnych godzinach katalizator odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Wydajność: 0,89 g. II-6 N-[1-(4-amino-2-chlorofenylo)-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo]-acetamid 10 Analogicznie do przygotowania II-3 wychodząc z I-18 (10 g, 21 mmoli) uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 8,4 g. II-9) ester etylowy kwasu [4-(7N-acetyloamino-3-fenylo-4,5-dihydropirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo)-3-chlorofenylo]-tiokarbamidowego 15 Do roztworu II-6 (3 g, 5,8 mmola) w 75 ml pirydyny wkroplono chloromrówczan etylu (0,7 ml) i mieszano 4 godz. w temperaturze pokojowej. Po usunięciu pirydyny na wyparce rotacyjnej pozostałość podniesiono w wodzie i osad
40 przesączono. Uzyskano ciało stałe, które suszono przez 15 godz. w 60 o C pod próżnią. Wydajność: 3g. II-10) 5 Do roztworu I-8 (1,5 g, 3,3 mmole) w 150 ml amoniakalnego metanolu dodano 20 mg niklu Raneya i mieszano 15 godz. pod atmosferą wodoru (3,5 bar) w temperaturze pokojowej. Próbkę podniesiono w dichlorometanie i przesączono przez żel krzemionkowy. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość 10 krystalizowano z eteru dietylowego/eteru naftowego. Wydajność: 1,1 g. II-11) Do roztworu I-29 (0,5 g, 1,1 mmola) w 25 ml acetonu dodano 2 g ditlenku 15 manganu i trzymano pod chłodnicą zwrotną 3 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Wydajność: 0,25 g. II-12) N-[1-(4-aminometylo-2-chlorofenylo)-3-fenylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo]-acetamid N-[1-(2-chloro-4-formylo-fenylo)-3-pirazyn-2-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo]-acetamid N-[1-(3-aminometylo)-3-fenylo-4,5-dihydro-1H-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2- d]tiazol-7-ylo]-acetamid
41 Analogicznie do otrzymania II-10 wychodząc z I-38 (2,3 g, 5,6 mmoli) uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 1,4 g. II-13) 5 Analogicznie do otrzymania II-3 wychodząc z I-39 (1 g, 2,2 mmoli) uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 1 g. II-14) N-[1-(4-amino-2-fluorofenylo)-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-ylo]-acetamid 4-(7-amino-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1H-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-10 d]tiazol-7-ylo]-n,n-dimetylo-benzamid Do roztworu I-20 (6,3 g, 14,5 mmoli) w 150 ml dioksanu dostano 10 ml stężonego kwasu solnego i 100 ml wody i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną 6 godz. Klarowny roztwór mieszano dalsze 16 godz. w 50 o C i następnie zatężono do suchości 15 pod próżnią. Produkt deacetylacji (6,6 g, 14 mmoli) rozpuszczono w 150 ml DMF i dodano TBTU (5,1 g, 15 mmoli) i 10 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano 30 min. W temperaturze pokojowej, dodano chlorowodorek dimetyloaminy
42 (1,25 g, 15 mmoli) i dalej mieszano 6 godz. w temperaturze pokojowej. Po hydrolizie 1 L wody powstały osad przesączono i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 5,5 g, II-15) dichlorowodorek 4-(7-amino-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydropirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-1-ylo)-3-chloro-N,N-dimetylobenzamidu 5 Do roztworu z przykładu 2.180 (500 mg, 1 mmoli) dodano 5,5 ml kwasu solnego (4 M w dioksanie) i 5,5 ml wody i grzano 2,5 godz. w 80 o C. Klarowny roztwór dalej mieszano przez 15 godz. w 70 o C i następnie zatężono pod próżnią do suchości. Wydajność: 580 mg. 10 ylo)-3-fluoro-n,n-dimetylobenzamid Do roztworu z przykładu 2.182 (1,37 g, 2,9 mmoli) dodano 30 ml kwasu solnego (37%) i 35 ml wody i grzano 12 godz. w 50 o C. Po zatężeniu pod próżnią 15 pozostałość podniesiono w wodzie i dodano do niej 4 N ług sodowy. Powstały osad przesączono i wysuszono. Wydajność: 1,1 g. II-17) II-16) 4-(7-amino-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-1-1-(2-chlorofenylo)-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1Hpirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol-7-yloamina
43 Analogicznie do otrzymania II-10 wychodząc z I-46 (10,3 g, 24 mmole), 280 ml kwasu solnego (37%) w 330 ml wody uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 7,6 g. 5 II-18) 1-fenylo-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-1H-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2-d]tiazol- 7-yloamina Analogicznie do otrzymania II-16 wychodząc z przykładu I.13 (7,7 g, 20 mmoli), 50 ml kwasu solnego (37%) w 30 ml wody uzyskano pożądany produkt. 10 Wydajność: 6,8 g. II-19) kwas 4 (-7-amino-3-pirydyn-3-ylo-4,5-dihydro-pirazolo[3,4 :3,4]benz[1,2- d]tiazol-1-ylo)3-chlorobenzoesowy Analogicznie do otrzymania związku pośredniego II-16 wychodząc przykładu 15 I.21 (2,9 g, 5 mmoli), 2 ml kwasu solnego (32%) w mieszaninie z 10 ml wody i 20 ml dioksanu uzyskano pożądany produkt. Wydajność: 2,7 g. Metody analityczne Metoda AM1: