Zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe w migotaniu przedsionków i profilaktyka udaru mózgu u kobiet

PRACE POGLĄDOWE Anetta Undas Zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe w migotaniu przedsionków i profilaktyka udaru mózgu u kobiet Increased thromboembolic risk in atrial fibrillation and stroke prevention in women Instytut Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego i Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II w Krakowie Dyrektor: Prof. dr hab. med. Jerzy Sadowski Dodatkowe słowa kluczowe: antykoagulacja kobiety migotanie przedsionkow Additional key words: anticoagulation atrial fibrillation women Płeć żeńska jest uznanym czynnikiem ryzyka migotania przedsionków (atrial fibrillation - AF) i udaru niedokrwiennego mózgu w przebiegu AF, co jest częściowo związane z większą częstością występowania chorób współistniejących takich jak cukrzyca i niewydolność serca. W ostatnich latach odsetek kobiet z AF otrzymujących leki przeciwkrzepliwe jest podobny do tego u mężczyzn. U kobiet otrzymujących antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists - VKA) częściej obserwuje się niestabilną antykoagulację i występowanie udaru mózgu w czasie takiej profilaktyki, szczególnie w wieku 75 lat. Nowe doustne antykoagulanty niedawno zatwierdzone do użytku w prewencji udaru u chorych z niezastawkowym AF są co najmniej równie skuteczne jak warfaryna w dawce dostosowanej zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, a ryzyko krwawień jest także podobne u obu płci. Ten artykuł poglądowy podsumowuje epidemiologiczne i patofizjologiczne dane na temat ryzyka incydentów zakrzepowozatorowych u kobiet z AF oraz terapeutycznych problemów w prewencji udaru u kobiet. Female sex is a recognized risk factor for atrial fibrillation (AF) and ischemic stroke associated with AF, which is in part related to higher prevalence of comorbidities such as diabetes and heart failure. In recent years the proportion of anticoagulated women with AF is similar to that for men. Women receiving vitamin K antagonists (VKA) are more prone to have unstable anticoagulation and experience stroke during such prevention, in particular in individuals aged 75 years. New oral anticoagulants recently approved for prevention of stroke in patients with nonvalvular AF are at least as efficacious as dose-adjusted warfarin in both women and men. The risk of bleeding on these new drugs is also similar in both sexes. The current review summarizes the epidemiological and pathophysiological data on the risk of thromboembolic events in women with AF and therapeutic challenges of stroke prevention in women. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Anetta Undas Instytut Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego i Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II w Krakowie Ul. Prądnicka 80, 31-202 Kraków tel.: +48-12-6143004; fax: +48-12-4233900; e-mail: mmundas@cyf-kr.edu.pl Częstość występowania migotania przedsionków (atrial fibrillation AF) w populacji ogólnej szacuje się na około 1%, a u osób powyżej 85. roku życia sięga nawet 20%. AF wiąże się z 5 razy większym ryzykiem udaru mózgu, dwa razy większym ryzykiem otępienia, 3 razy większym ryzykiem niewydolności serca oraz o 40-90% większą ogólną śmiertelnością [1]. AF jest powszechnie uważane za najczęstszą przyczynę udaru niedokrwiennego mózgu, której można zapobiec. Roczne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u osób nie stosujących leków przeciwkrzepliwych wynosi w przybliżeniu 4,5%, a może wynosić około 20% w grupach największego ryzyka, w zależności od występowania dobrze znanych czynników ryzyka. Udary związane z AF które stanowią 15-20% of wszystkich udarów mózgu cechują sie większą śmiertelnością i chorobowością w porównaniu z innymi rodzajami takich incydentów. Ocenia się, że ryzyko zgonu u chorych po takim udarze wynosi 20-25% w ciągu pierwszych 30 dni, a około 40% chorych, którzy go przeżyją ma znaczne deficyty neurologiczne, co sprawia, że ten rodzaj udaru jest uważany za najgorzej rokujący. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u osób z AF bez względu na jego typ może być zmniejszone o ok. 65% w przypadku podawania doustnych antagonistów witaminy K (vitamin K antagonist VKA), choć stosuje je tylko co drugi chory ze wskazaniami do takiej profilaktyki, i o ok. 20% w czasie stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) [2]. Tak wyglądają dane uzyskane dla ogólnej populacji chorych z udokumentowanym AF. Czy ryzyko i korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w AF zależą od płci? Do jakiego stopnia ewentualne różnice wynikają z odmiennej patofizjologii zaburzeń rytmu i hemostazy, a w jakim stopnia wynikają po prostu z suboptymalnego leczenia przeciwzakrzepowego? Wiele danych od dawna dostarczyło dowodów na to, że płeć ma znaczenie dla przebiegu AF i występowania jego najgroźniejszego powikłania, jakim jest udar niedokrwienny mózgu. Ten artykuł poglądowy podsumowuje aktualne dane na 164 A. Undas

temat ryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych u kobiet z AF oraz terapeutycznych problemów w prewencji udaru u kobiet. Charakterystyka AF u kobiet Szacuje się w europejskich populacjach, że ok. 55% chorych na AF stanowią mężczyźni, co sprawia, że kobiety stanowią nieco mniejszy odsetek chorych z rozpoznanym AF, dając zachorowalność ok. 4 przypadki na 1000 pacjentolat u kobiet [3]. Z danych uzyskanych w badaniu Framingham Heart Study wyliczono, że u osób, które w wieku 40 lat nie miały udokumentowanego epizodu AF, ryzyko wystąpienia tej arytmii lub trzepotania przedsionków w ciągu życia wynosi u kobiet 23% i jest o 3% mniejsze niż u mężczyzn [4]. Ryzyko to wynosiło u obu płci 16%, jeśli nie uwzględniono osób, u których wcześniej lub w czasie wystąpienia AF nie stwierdzono zawału ani zastoinowej niewydolności serca [4]. Czynniki ryzyka pojawienia się AF są w większości wspólne dla mężczyzn i kobiet. Trwająca prawie 10 lat obserwacja ponad 90 tysięcy kobiet w wieku pomenaupazalnym potwierdziła, że w tej grupie nadciśnienie tętnicze (odpowiadające aż za 28% ryzyka AF), cukrzyca, podeszły wiek, zawał serca i niewydolność serca są niezależnymi predykatorami przyszłego AF [5]. Wiele informacji o specyfice ryzyka AF u kobiet dostarczyło badanie Women s Health Study przeprowadzone u ponad 2 tysiącach Amerykanek wyjściowo bez objawów choroby sercowo-naczyniowej ani AF, które obserwowano od 1993 roku. Występowanie AF dokumentowano za pomocą dokumentacji lekarskiej w czasie przynajmniej 12-letniej obserwacji. W przypadku nadciśnienia tętniczego, u kobiet zaobserwowano, że ciśnienie skurczowe jest lepszym predyktorem AF w przyszłości niż ciśnienie rozkurczowe, a ryzyko to jest ponad 2,5 raza większe u kobiet z ciśnieniem skurczowym 160 mm Hg w porównaniu z kobietami z ciśnieniem prawidłowym (hazard względny [hazard ratio HR] 2,74; 95% przedział ufności [confidence interval, CI] 1,77 4,22) [6]. W przypadku cukrzycy typu 2 zależność między tą chorobą a AF wykazuje prawie dwukrotny wzrost ryzyka u kobiet po uwzględnieniu ich wieku (HR 1,95; 95% CI 1,49 2,56). Jednak po uwzględnieniu innych czynników ryzyka zależność między cukrzycą a AF u kobiet nie była istotna statystycznie [7]. Nie obserwowano u kobiet zależności między występowaniem AF a szacunkowym przesączaniem kłębuszkowym (egfr), ale w porównaniu z kobietami z egfr 60 ml/ min/1,73 m 2, te u których egfr nie przekraczał 60 ml/min/1,73 m 2 obserwowano ponad 30% większe ryzyko AF (HR 1,39; 95% CI 1,04 1,86) [8]. Wskaźnik masy ciała (body mass index - BMI) wykazywał liniową zależność z ryzykiem AF u kobiet ze wzrostem średnio o 5% ryzyka na każdy kg/m 2, a wzrost ryzyka AF dotyczy krótkotrwałego wzrostu masy ciała [9]. Co ważniejsze, w wielkim badaniu kohortowym przeprowadzonym u ponad 270 tysięcy młodych Dunek w wieku rozrodczym wykazano, że AF występuje u około 7 kobiet na 100 000 osobolat przy prawidłowej masie ciała definiowanej jako BMI w przedziale 18,5-24,9 [10]. Wskaźnik ten rośnie do 8,5 w przypadku nadwagi (BMI: 25-29,9), 16 u otyłych kobiet z BMI wynoszącym 30-35 i aż do 27 u bardzo otyłych kobiet, których BMI przekracza 35 kg/m 2 [10]. Po uwzględnieniu wieku, nadczynności tarczycy i stosowania betaadrenolityków oszacowano ryzyko AF na około 2 u otyłych młodych kobiet i 3,5 u bardzo otyłych kobiet w porównaniu z kobiet o prawidłowej masie ciała [10]. Obserwacja wskazująca na wyraźny wzrost ryzyka AF u otyłych kobiet bez względu na wiek ma szczególnie ważne znaczenie w prewencji AF wobec powszechnie zwiększającego się odsetka osób otyłych na świecie. Palenie tytoniu także zwiększa ryzyko zakrzepowo-zatorowe w AF u kobiet w stopniu większym niż to obserwuje się u mężczyzn, czego dowodzą najlepiej wyniki dużej analizy kohorty duńskiej [11]. Po uwzględnieniu czynników zakłócających, stwierdzono wyraźnie większe ryzyko udaru mózgu lub zgonu u kobiet palących duże ilości papierosów, definiowane jako >25 sztuk/d (HR 3,64; 95% CI 1,88-7,07) w porównaniu z mężczyznami (HR 2,17; 95% CI 1,59-2,95) [11]. Obserwacja ta na szczególne znaczenie w prewencji udaru mózgu u kobiet z AF, chociaż ryzyko wynikające z palenia tytoniu może być istotnie niedoszacowane jeśli nawet u chorych z zaawansowaną miażdżycą deklarowane zaprzestanie palenia papierosów często nie znajduje potwierdzenia obiektywnych badaniach krwi wykazujących obecność metabolitów nikotyny u osób pozornie już niepalących [12]. Nowy czynnik ryzyka AF, któremu poświęca się wiele uwagi to obturacyjny bezdech senny, występujący u 9% kobiet między 30 a 60. rokiem życia, czyli 3 razy rzadziej u kobiet niż u mężczyzn [13]. Zapobieganie temu zespołowi poprzez m.in. zmniejszenie masy ciała, tak jak jego leczenie inwazyjnymi metodami może pośrednio również zmniejszać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w AF, choć dane obserwacyjne na ten temat są skąpe. Opublikowane w 2013 roku wyniki rocznej obserwacji 303 polskich pacjentów z noworozpoznanym AF włączonych do międzynarodowego rejestru pacjentów z AF (RecordAF) wykazały, że pacjenci obu płci, u których zastosowano strategię utrzymywania rytmu zatokowego rzadziej otrzymywali profilaktykę przeciwzakrzepową udaru mózgu w porównaniu z pacjentami, u których zastosowano strategię kontroli częstotliwości rytmu serca [14]. Zdarzenia sercowo-naczyniowe występowały u ok. 20% polskich chorych na AF obu płci mimo że niemal wszyscy pacjenci otrzymali profilaktykę przeciwzakrzepową, choć jakość antykoagulacji nie była oceniana [14]. Ryzyko zakrzepowo-zatorowe u kobiet z AF Wiele badań wskazuje, że istnieją odmienności w profilu ryzyka zakrzepowo-zatorowego związanego z AF między płciami, a kobiety charakteryzują się większym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym [15]. Kluczowe znaczenie w ocenie ryzyka zakrzepowo-zatorowego u kobiet ma fakt, że sama płeć żeńska jest uważana za czynnik ryzyka udaru mózgu i zatorowości obwodowej zarówno w skali Framingham jak i w zalecanej w Europie od 2010 roku skali CHA2DS2VASc, choć w 6-punktowej skali CHADS2 zalecanej dotąd w USA nie uwzględniono tego czynnika. Szacuje się, że tylko 8% chorych z AF ma wynik w skali CHA2DS2VASc = 0 i ich roczne ryzyko wystąpienia udaru mózgu wynosi 0,5% [16,17]. U chorych z wynikiem CHA2DS2VASc = 1 ryzyko udaru wynosi ok. 2% w ciągu roku co uważa się za wskazaniem klasy IIa do antykoagulacji przewlekłej. Jednak jeśli wynik w skali CHA2DS2VASc = 1 wynika jedynie z płci żeńskiej, większość danych pokazuje mniejsze ryzyko ok.1% na rok i wtedy można rozważyć podawanie tylko ASA w małej dawce jako profilaktyki incydentów zakrzepowo-zatorowych. Pacjenci z wynikiem w skali CHA2DS2VASc = 2 lub więcej maja silne wskazanie (klasa 1A) do przewlekłej antykoagulacji bez względu na płeć. Analiza duńskich pacjentów hospitalizowanych między 1997 a 2000 z powodu niezastawkowego AF wykazała, że 3 nowe czynniki ryzyka dodane do skali CHADS2 tj. choroba naczyń, wiek 65 74 lat oraz właśnie płeć żeńska poprawiają predykcję udaru [16]. Jednak płeć żeńska nie była niezależnym predyktorem udaru w analizie wieloczynnikowej. Dane z tego badania są uważane za najpoważniejszy argument poddający w wątpliwość istotne znaczenie płci w przewidywaniu incydentów zatorowych w AF przynajmniej w pewnych populacjach [18]. Ryzyko zgonu w AF w ciągu 40 lat obserwacji stwierdzono u kobiet w badaniu Framingham (HR 1,9; 95% CI 1,5-2,2 u kobiet vs HR 1,5; 95%CI 1,2-1,8 u mężczyzn) [19]. Również większą częstość udaru w AF w ciągu 2 lat obserwacji wśród kobiet w badaniu Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) [20]. Ryzyko udaru bez antykoagulacji oceniono na dwukrotnie większe u kobiet (3,5%) niż u mężczyzn (1,8%; RR1,6; 95%CI 1,3-1,9) w badaniu the Anticoagulation and Risk factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) [21]. Ryzyko udaru było także znacznie bo 3 razy większe u kobiet (HR 7,8% vs 1,7% u mężczyzn, RRI 4,6) w ciągu obserwacji 4,7-rocznej w badaniu The Copenhagen City Heart Study [22]. Większość badań obserwacyjnych spójnie wykazała większą zapadalność na udar niedokrwienny mózgu związanym z AF wśród kobiet niż wśród mężczyzn. Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest większe u kobiet z AF i małym ryzykiem udaru, jak wykazano w czasie 57±36 miesięcy obserwacji [23]. Oszacowano, że ryzyko udaru u kobiet =1 wynosiło u kobiet 4,4% w przypadku występowania AF i tylko 0,7% jeśli ta arytmia nie występowała (HR 7,7; 95%CI 3,97-15,1), a u mężczyzn z wynikiem 0 pkt w skali CHADS2VASC ryzyko udaru wynosiło 1,6% zarówno w obecności AF jak i bez tej arytmii [23]. W największej dotąd opublikowanej kohorcie szwedzkich pacjentów z AF obejmującej ponad 100 tysięcy osób ocenianych w latach 2005-2008 potwierdzono większe ryzyko udaru u kobiet niż u mężczyzn (HR Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 3 165

1,18; 95% CI 1,12-1,24) [24]. Największa różnica w ryzyku udaru w AF między płciami dotyczy najstarszych chorych [24]. Analiza wykazała bowiem, że u kobiet <65 lat HR wynosi 1,09 (95% CI 0,86-1,39) i było podobne do ryzyka w kolejnej kategorii wiekowej tj. 65-74 lata z HR 1,04 (95% CI 0,91-1,20) [24]. Jednak u kobiet w wieku 75 lat lub więcej obserwowano większe ryzyko udaru mózgu (HR, 1,24; 95% CI 1,18-1,30) [24]. Co ważne, większe ryzyko udaru w AF stwierdzono u kobiet w każdej kategorii ryzyka tej kohorty od 0 do 6 punktów w skali CHADS2 [24]. Zidentyfikowane istotne różnice między płciami w ryzyku udaru w AF są częściowo uzależnione od chorób współistniejących [24]. Przyczyny zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego wśród kobiet z AF Mechanizmy łączące zwiększone ryzyko udaru w przebiegu AF z płcią żeńską są niejasne [25]. Najważniejsze postulowane w piśmiennictwie przyczyny większego ryzyka udaru u kobiet z AF obejmują: 1. Rzadsze stosowanie antykoagulacji [26], ale wiele analiz publikowanych w ostatnich latach pokazało podobną częstość stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej i podobny stopień przestrzegania zaleceń u obu płci [27,28], co zmniejsza znaczenie tego czynnika. 2. Częstsze występowanie innych stanów zwiększających ryzyko udaru, co uważa się obecnie za kluczowe zjawisko leżące u podłoża różnic między płciami w tym aspekcie. Ta obserwacja obejmuje też częściowo różnice w jakości leczenia chorób sprzyjających AF i powikłaniom udarowych, a zwłaszcza leczeniu niewydolności serca, która wg wielu danych jest gorsza u kobiet [29]. Istotne odmienności między płciami w profilu czynników ryzyka udaru i chorobach współistniejących [27], które przedstawiono w tabeli I, zwiększają ryzyko udaru związanego z AF u kobiet zwłaszcza w starszym wieku. U kobiet poniżej 50 roku życia i w okresie okołomenopauzalnym zwiększone ryzyko tętniczych i żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych może wiązać się z prozakrzepowym działaniem estrogenów (naturalnych i egzogennych stosowanych w ramach terapii zastępczej) na czynność płytek i powstawanie/degradację fibryny, w tym takimi mechanizmami jak wzrost stężenia fibrynogenu, czynnika von Willebranda (vwf) krążącego w kompleksie z czynnikiem FVIII, inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) oraz spadek naturalnego kofaktora antykoagulacyjnego układu białka C, czyli białka S. Co ważne, także u kobiet po menopauzie obserwowano znamienną liniową zależność między poziomem vwf, markerem uszkodzenia i dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, i występowaniem AF po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających (OR 1,17; 95% CI, 1,02 1,34 na każde 10% wzrostu vwf), a u mężczyzn nie było takiego związku [30]. Jednak mimo że vwf tak jak poziom selektyny P, jako markera czynności płytek krwi, oraz fibrynogen wiążą się niezależnie z występowaniem wszystkich rodzajów AF, to nie obserwowano różnic między płciami w ich poziomach [31]. Podobnie upośledzona fibrynoliza związana m.in. ze zwiększonym poziomem PAI-1 była obserwowana u chorych AF powikłanym udarem mózgu bez różnic między płciami [32]. Zatem nie jest Tabela I Różnice miedzy płciami w charakterystyce chorych z migotaniem przedsionków (AF) na podstawie wyników badania EuroSurvey w latach 2003-2004. Dane przedstawiono w liczbach bezwzględnych (odsetek). Differences between sexes in characteristics of patients with atrial fibrillation (AF) based in the results of the Euros- Survey study in 2003-2004. Absolute values are given (proportions in brackets). Zmienna Kobiety (n=2249) Mężczyźni (n=3048) Niewydolność serca 35% 33% NS Dysfunkcja skurczowa EF<45% 48% 79% <0,001 Nadciśnienie tętnicze 69% 60% <0,001 Wiek (lata) 70±12 64±13 <0,001 Choroba wieńcowa 30% 36% <0,001 Cukrzyca 21% 16% <0,001 Udar/TIA 13% 10% <0,01 Stenoza mitralna lub sztuczna zastawka serca 15% 7% <0,001 Nadczynność tarczycy 7% 4% <0,001 Idiopatyczne AF 7% 13% <0,001 Pacjenci z największym ryzykiem udaru (wg kryteriów z 2001) 28% 18% <0,001 Bezobjawowe AF 10% 15% <0,001 Kołatania serca 54% 47% <0,001 Duszność 35% 28% <0,01 Skróty. EF, frakcja wyrzutowa lewej komory; TIA, przejściowy napad niedokrwienia mózgu; NS, nieznamienna statystycznie różnica. p dotąd jasne jakie mechanizmy prozakrzepowe krwi mogą wiązać się z większym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet z AF. Należy podkreślić, że u kobiet z napadowym, przetrwałym lub przewlekłym AF nie powinno się zlecać hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ nawet niedawne zalecenia wyraźnie odradzają stosowanie u kobiet takich preparatów nawet o niewielkiej zawartości estrogenów w profilaktyce chorób przewlekłych wobec stale zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo zatorowych w czasie takiej terapii [33]. VKA u kobiet z AF Niekorzystny wpływ płci żeńskiej na ryzyko zakrzepowo-zatorowe wydaje się utrzymywać także w czasie profilaktyki za pomocą VKA. Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu i zatorowości w AF jest większe u kobiet leczonych VKA niż u mężczyzn w podobnym wieku [34]. Antykoagulacja za pomocą VKA częściej jest niezadawalająca u kobiet z AF, a INR był niższy u kobiet przy przyjęciu do szpitala z powodu udaru jak przekonywująco pokazano w badaniu AFFIRM, w którym wzięło udział ponad 4 tysiące pacjentów [35]. Poprawa stabilności antykoagulacji, co odzwierciedla zwiększenie czasu, w którym INR znajduje się w przedziale terapeutycznym 2-3 (time in therapeutic range, TTR) w tym samym badaniu zmniejszała ryzyko udaru u kobiet, ale nawet przy zadawalającym TTR ( 66%) jest ono większe niż u mężczyzn [35]. Wykazano także, że płeć żeńska wraz z niskim TTR <46%, wiekiem i przebytym udarem wiążą się z ryzykiem kolejnego udaru w AF [35]. Szacuje się, że stosowanie VKA u chorych z AF wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnego krwawienia waha się między 0,4 a 7,2% w ciągu roku, a ryzyko drobnych krwawień jest znacznie większe i wynosi 15-20% w ciągu roku [36]. Dane z badań obserwacyjnych i randomizowanych nad antykoagulantami w AF potwierdzają, że ryzyko poważnych krwawień w czasie antykoagulacji za pomocą VKA jest podobne u obu płci i wynosi ok. 3% na rok [37]. O ryzyku krwawienia u obu płci decyduje przede wszystkim charakterystyka chorych, docelowy zakres terapeutyczny, czas leczenia oraz stosowanie przewlekle lub krótkotrwałe innych interferujących z hemostazą leków [38]. Płeć żeńska wiąże się z większym ryzykiem występowania drobnych niezagrażających życiu powikłań krwotocznych czasie stosowania VKA [39]. Płeć żeńska nie jest uważana za czynnik ryzyka krwawienia w AF i nie pojawia się w skali HAS-BLED [40]. Jednak niedawno zaproponowano nową skalę oceny prawdopodobieństwa stabilnej antykoagulacji w czasie leczenia VKA (skala SAMe-TT2R2), której uznano płeć żeńską za ważny czynnik ryzyka przyczyniający się do wahań wartości INR [41,42]. Skala obejmuje: S - płeć żeńska 1 A - wiek < 60 r.ż. 1 Me - wywiad chorobowy* 1 T - leki interferujące np. amiodaron 1 T - palenie tytonie (ost. 2 lata) 2 R - rasa (niekaukaska) 2 * 2 z chorób: nadciśnienie, cukrzyca, 166 A. Undas

niewydolność serca, MI, PAD, przebyty udar, choroba wątroby, nerek lub płuc. Wynik 0-1 oznacza duże prawdopodobieństwo stabilnej antykoagulacji za pomocą VKA [41]. Rzadko kobiety w wieku przedmenopauzalnym wymagają antykoagulacji za pomocą VKA. W tym aspekcie należy jednak pamiętać, że stosowanie VKA zwiększa u kobiet ryzyko niepoważnych krwawień, w tym zwiększenie o około 1 dzień czasu trwania krwawień miesiączkowych oraz częstości występowania obfitych miesiączek do 70% i wiąże się ze wzrostem odsetka kobiet leczących się z tego powodu do ponad 20% [43]. To powikłanie obniża znacznie jakość życia kobiet leczonych VKA i może być przyczyną odstawienia profilaktyki mimo ryzyka udaru z jego nieodwracalnymi konsekwencjami Nowe doustne antykoagulanty u kobiet z AF Nowe antykoagulanty, tj. inhibitor trombiny, dabigatran, oraz inhibitory aktywnego czynnika X (FXa), riwaroksaban i apiksaban, są coraz częściej stosowane w niezastawkowym AF, a najnowsze wytyczne ESC z 2012 roku zalecają je jako leki pierwszego wyboru u obu płci bez względu na wiek [40]. Nowe antykoagulanty mają wiele zalet w porównaniu z VKA [44-46]. Korzyści ze stosowania nowych doustnych antykoagulantów w niezastawkowym AF oraz ryzyko wystąpienia krwawień były podobne u kobiet i mężczyzn w 3 dużych badaniach III fazy tj. w badaniu RE-LY z dabigatranem (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), ROCKET-AF z riwaroksabanem (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), oraz w ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [44-46]. Nie ma wątpliwości, że nowe antykoagulanty mogą być skutecznie i bezpiecznie stosowane u kobiet. Zaleca się także identyczną strategię postępowania u kobiet i mężczyzn przyjmujących nowe doustne antykoagulanty w sytuacjach szczególnych takich jak ostry zespół wieńcowy, świeży udar niedokrwienny lub krwotoczny, współistnienie nowotworu złośliwego, odstawianie antykoagulacji przed zabiegami inwazyjnymi itp. [47-50] Warto jednak zaznaczyć, że niedawno opublikowana łączna analiza porównawcza powikłań krwotocznych u obu płci u chorych stosujących nowe doustne antykoagulanty z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wykazała, że mężczyźni cechują się mniejszym zagrożeniem takimi incydentami w porównaniu z kobietami (RR 0,79, 95% CI 0,66-0,97) i jest prawdopodobne, iż podobna tendencja występuje także u osób z migotaniem przedsionków [51]. Jednak ta tendencja nie wiązała się z mniejszą skutecznością profilaktyki przeciwzakrzepowej lub większym ryzykiem zgonu [51]. Analiza czynników ryzyka poważnego krwawienia w badaniu ROCKET-AF wykazała, że płeć żeńska, podobnie jak przebycie wcześniej incydentu niedokrwienia mózgu stanowią czynnik zmniejszający ryzyko tego powikłania [52]. Należy przypomnieć, że obfite krwawienia miesiączkowe nie stanowią przeciwwskazania do antykoagulacji zarówno starymi jak i nowymi antykoagulantami, ale zawsze ich włączenie w takich przypadkach powinno odbyć się po konsultacji ginekologicznej i wykluczeniu wrodzonych skaz krwotocznych jako potencjalnych przyczyn tendencji do krwawień zwłaszcza występujących od dawna. Ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania nowych antykoagulantów, ale można leczyć nimi kobiety stosujące antykoncepcję. Podsumowanie Migotanie przedsionków występuje nieco rzadziej u kobiet niż u mężczyzn, jednak wiąże się z większym ryzykiem udaru niedokrwiennego mózgu i zatorowości obwodowej, co wyraża uznanie płci żeńskiej za czynnik ryzyka w skali CHA2DS2VASc. Zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe u kobiet zwłaszcza w starszym wieku uwarunkowane jest głównie przez częstsze występowanie innych chorób predysponujących do AF i udaru mózgu takich jak niewydolność serca, cukrzyca, stenoza mitralna i nadczynność tarczycy. Profilaktyka przeciwzakrzepowa w AF jest równie skuteczna u kobiet jak i mężczyzn w odniesieniu do VKA i nowych doustnych antykoagulantów. Właściwe stosowanie antykoagulantów w AF u kobiet jest najlepszą metodą zmniejszenia chorobowości i umieralności z powodu AF wśród kobiet. Piśmiennictwo 1.Benjamin EJ, Chen PS, Bild DE, Mascette AM, Albert CM. et al: Prevention of atrial fibrillation: report from a national heart, lung, and blood institute workshop. Circulation 2009; 119: 606-618. 2.Ferro JM: Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol. 2003; 2: 177-188. 3. Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F. et al: Incidence and prevalence of atrial fibrillation: an analysis based on 8.3 million patients. Europace 2013; 15: 486-493. 4. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, Larson MG, Levy D. et al: Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042-1046. 5. Perez MV, Wang PJ, Larson JC, Soliman EZ, Limacher M. et al: Risk factors for atrial fibrillation and their population burden in postmenopausal women: the Women s Health Initiative Observational Study. Heart 2013; 99: 1173-1178. 6. Conen D, Tedrow UB, Koplan BA, Glynn RJ, Buring JE, Albert CM: Influence of systolic and diastolic blood pressure on the risk of incident atrial fibrillation in women. Circulation 2009; 119: 2146-2152. 7. Schoen T, Pradhan AD, Albert CM, Conen D: Type 2 diabetes mellitus and risk of incident atrial fibrillation in women. J Am Coll Cardiol. 2012; 60: 1421-1428. 8. Sandhu RK, Kurth T, Conen D, Cook NR, Ridker PM, Albert CM: Relation of renal function to risk for incident atrial fibrillation in women. Am J Cardiol. 2012; 109: 538-542. 9. Tedrow UB, Conen D, Ridker PM, Cook NR, Koplan BA. et al: The long- and short-term impact of elevated body mass index on the risk of new atrial fibrillation the WHS (women s health study). J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2319-2327. 10. Karasoy D, Bo Jensen T, Hansen ML, Schmiegelow M, Lamberts M. et al: Obesity is a risk factor for atrial fibrillation among fertile young women: a nationwide cohort study. Europace 2013; 15: 781-786. 11. Albertsen IE, Rasmussen LH, Lane DA, Overvad TF, Skjøth F. et al: The impact of smoking on thromboembolism and mortality in patients with incident atrial fibrillation: insights from the Danish Diet, Cancer and Health study. Chest. 2013 (w druku). doi: 10.1378/chest.13-1740. 12. Szpak D, Grochowalski A, Chrząszcz R, Florek E, Jawień W, Undas A: Tobacco smoke exposure and endothelial dysfunction in patients with advanced coronary artery disease. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 474-481. 13. Szymański FM, Puchalski B, Filipiak KJ: Obstructive sleep apnea, atrial fibrillation, and erectile dysfunction: are they only coexisting conditions or a new clinical syndrome? The concept of the OSAFED syndrome. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 701-707. 14. Opolski G, Kosior DA, Kurzelewski M, Breithardt G: Polish RecordAF Investigators. Oneyear followup of the Polish subset of the RecordAF registry of patients with newly diagnosed atrial fibrillation. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 238-245. 15. Ball J, Carrington MJ, Wood KA, Stewart S, SAFETY Investigators: Women versus men with chronic atrial fibrillation: insights from the Standard versus Atrial Fibrillation specific management study (SAFETY). PLoS One. 2013; 8: e65795. 16. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS. et al: Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011; 342: d124. 17. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, Lane DA, Lip GY: A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79,884 atrial fibrillation patients in general practice. J Thromb Haemost. 2011; 9: 39-48. 18. Lane DA, Lip GY: Female gender is a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost. 2009; 101: 802-805. 19. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA. et al: A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA 2003; 290: 1049-1056. 20. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW: Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke 1999; 30: 1223-1229. 21. Fang MC, Singer DE, Chang Y, Hylek EM, Henault LE. et al: Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2005; 112: 1687-1691. 22. Friberg J, Scharling H, Gadsbøll N, Truelsen T, Jensen GB: Copenhagen City Heart Study. Comparison of the impact of atrial fibrillation on the risk of stroke and cardiovascular death in women versus men (The Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol. 2004; 94: 889-894. 23. Chao TF, Liu CJ, Chen SJ, Wang KL, Lin YJ. et al: Atrial fibrillation and the risk of ischemic stroke: does it still matter in patients with a CHA2DS2-VASc score of 0 or 1? Stroke 2012; 43: 2551-2555. 24. Friberg L, Benson L, Rosenqvist M, Lip GY: Assessment of female sex as a risk factor in atrial fibrillation in Sweden: nationwide retrospective cohort study. BMJ 2012; 344: e3522. 25. Cove CL, Albert CM, Andreotti F. et al: Female sex as an independent risk factor for stroke in atrial fibrillation: Possible mechanisms. Thromb Haemost. 2014; 111: 385-391. 26. Gorin L, Fauchier L, Nonin E, Charbonnier B, Babuty D, Lip GY: Prognosis and guideline-adherent antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation and atrial flutter: implications of undertreatment and overtreatment in real-life clinical practice; the Loire Valley Atrial Fibrillation Project. Chest 2011; 140: 911-917. 27. Dagres N, Nieuwlaat R, Vardas PE, Andresen D, Lévy S. et al: Gender-related differences in presentation, treatment, and outcome of patients with atrial fibrillation in Europe: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 572-577. 28. Poli D, Antonucci E, Grifoni E, Abbate R, Gensini GF, Prisco D: Gender differences in stroke risk of atrial fibrillation patients on oral anticoagulant treatment. Thromb Haemost. 2009; 101: 938-942. 29. Klabnik A, Murin J: Chronic heart failure in women. Brief review with a focus on new quality markers in therapy. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122 (Suppl. 1): 42-46. 30. Conway DS, Heeringa J, Van Der Kuip DA, Chin Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 3 167

BS, Hofman A. et al: Atrial fibrillation and the prothrombotic state in the elderly: the Rotterdam Study. Stroke 2003; 34: 413-417. 31. Li-Saw-Hee FL, Blann AD, Gurney D, Lip GY: Plasma von Willebrand factor, fibrinogen and soluble P-selectin levels in paroxysmal, persistent and permanent atrial fibrillation. Effects of cardioversion and return of left atrial function. Eur Heart J. 2001; 22: 1741-1747. 32. Ząbczyk M, Majewski J, Lelakowski J: Thromboembolic events are associated with prolonged clot lysis time in patients with permanent atrial fibrillation. Pol Arch Med Wewn. 2011; 121: 400-407. 33. Kreatsoulas C, Anand SS: Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions. U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 112-117. 34. Albertsen IE, Rasmussen LH, Overvad TF, Graungaard T, Larsen TB, Lip GY: Risk of stroke or systemic embolism in atrial fibrillation patients treated with warfarin: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 1329-1336. 35. Sullivan RM, Zhang J, Zamba G, Lip GY, Olshansky B: Relation of gender-specific risk of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation to differences in warfarin anticoagulation control (from AFFIRM). Am J Cardiol. 2012; 110: 1799-1802. 36. DiMarco JP, Flaker G, Waldo AL, Corley SD, Greene HL. et al: Factors affecting bleeding risk during anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: observations from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Am Heart J. 2005; 149: 650 656. 37. Fang MC, Singer DE, Chang Y, Hylek EM, Henault LE. et al: Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2005; 112: 1687 1691. 38. Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN: American College of Chest Physicians. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 257S-298S. 39. van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E: Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. Ananalysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993; 153: 1557 1562. 40. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D. et al: 2012 Focused Update of the ESC Guidelines on the Management of Atrial Fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; 33: 2719-2747. 41. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GY: Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT₂R₂ score. Chest 2013; 144: 1555-1563. 42. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H. et al: Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis--Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost. 2013; 110: 1087-1107. 43. Själander A, Friberg B, Svensson P, Stigendal L, Lethagen S: Menorrhagia and minor bleeding symptoms in women on oral anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2007; 24: 39-41. 44. Riva N, Lip GY: A new era for anticoagulation in atrial fibrillation. Which anticoagulant should we choose for longterm prevention of thromboembolic complications in patients with atrial fibrillation? Pol Arch Med Wewn. 2012; 122: 45-53. 45. Cairns JA: Prevention of stroke and systemic embolization in atrial fibrillation: a Canadian perspective. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122: 428-436. 46. Kornej J, Potpara T, Lip GY: Anticoagulation management in nonvalvular atrial fibrillation: current and future directions. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 623-634. 47. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W. et al: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625-651. 48. Guo Y, Lip GY, Apostolakis S: Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients. Key messages for clinical practice from the European Heart Rhythm Association position statement. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122: 235-242. 49. Liew A, Darvish-Kazem S, Douketis JD: Is there a role for novel oral anticoagulants in patients with an acute coronary syndrome? A review of the clinical trials. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 617-622. 50. Choi S, Douketis JD: Management of patients who are receiving warfarin or a new oral anticoagulant and require urgent or emergency surgery. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122: 437-442. 51. Alotaibi GS, Almodaimegh H, McMurtry MS, Wu C: Do women bleed more than men when prescribed novel oral anticoagulants for venous thromboembolism? A sex-based meta-analysis. Thromb Res. 2013; 132: 185-189. 52. Goodman SG, Wojdyla DM, Piccini JP. et al: Factors Associated With Major Bleeding Events: Insights From the ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 891-900. 168 A. Undas