RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2285393 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 25.05.2009 09757190.5 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 15.08.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/33 EP 2285393 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 36/66 (2006.01) A61K 31/473 (2006.01) A61K 36/185 (2006.01) A61K 36/28 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61P 31/16 (2006.01) A61K 36/36 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycje do leczenia zaburzeń górnych dróg oddechowych i zespołów grypy (30) Pierwszeństwo: 05.06.2008 IT MI20081029 12.06.2008 EP 08425420 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.02.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.01.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/01 (73) Uprawniony z patentu: Indena S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2285393 T3 EZIO BOMBARDELLI, Gropello Cairoli, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Wojciech Marciniak POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
10P31363PL00 Opis STRESZCZENIE WYNALAZKU 2 EP 2 285 393 B1 [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji opartych na alkaloidach benzofenantrydynowych, ekstrakcie z Hippophae rhamnoides i ekstrakcie z Echinacea angustifolia, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną, przeciwwirusową i przeciwzapalną i są przydatne w leczeniu infekcji bakteryjnych i wirusowych górnych dróg oddechowych, oraz w leczeniu grypy. Stan techniki [0002] Zapobiegawcza i lecznicza terapia grypy jest ważnym celem, ponieważ ta choroba dotyka milionów ludzi na całym świecie co roku, powodując wielkie straty w roboczogodzinach oraz poważne komplikacje, które u osłabionych pacjentów, starszych ludzi i małych dzieci mogą nawet być śmiertelne. [0003] Grypa jest szczególnie groźna u starszych pacjentów ze względu na jej komplikacje, zwłaszcza jeśli cierpieli już na zaburzenia oddechowe typowe dla starości. Ten sam problem pojawia się u dzieci, u których grypa pozostawia w następstwie ciągłe przeziębienia i nawroty. Przez wiele lat zapobiegawcze szczepienie uważano za najskuteczniejszy sposób radzenia sobie z chorobami wirusowymi. Jednakże, w przypadku grypy, skuteczność tego środka jest ograniczona wskutek niezwykłych mutacji antygenu powodowanych przez pojawianie się nowych, opornych wariantów wirusa. [0004] Z tego powodu chemioterapia i chemiczne zapobieganie infekcjom wirusowym są dziś obowiązującą normą. Istnieją różne produkty do leczenia grypy, w zakresie od przestarzałych adamantanów wprowadzonych w latach 1960 do obecnych inhibitorów neuraminidazy, które jednakże wykazują niską skuteczność i częste problemy z toksycznością, oraz powodują rozwój oporności na wirusy. Te substancje mają różny wpływ na szczepy A i B, a więc istotne są substancje atakujące oba szczepy, gdy typ infekcji nie jest znany a priori. [0005] Zaczerwienienie, zapalenie i bakteryjna i/lub grzybicza infekcja gardła, z tworzeniem płytek, są pospolitymi objawami towarzyszącymi zwykłej grypie, przeziębieniom i podobnym zaburzeniom. Zwykłe przeziębienie i grypa, które dotykają dzieci i dorosłych średnio do trzech razy w roku, są głównie związane z infekcjami wirusowymi, w 40% powodowanymi przez rynowirusa, w 10% przez koronawirusa, i w mniejszej części przez adenowirusa i wirusa paragrypy. Chociaż nie istnieje swoista terapia tych zaburzeń, środki antyhistaminowe, przeciwobrzękowe i przeciwzapalne są uważane za przydatne, ponieważ zmniejszenie obrzęku łagodzi ból i skraca czas trwania zaburzenia wywołującego zapalenie.
3 [0006] Te zaburzenia czasami wywołują komplikacje spowodowane następowaniem wtórnych bakteryjnych infekcji, ponieważ wyloty zatok nosowych są często zablokowane przez przekrwienie błon śluzowych, gdzie łatwo mogą się namnażać patogenne zarazki, powodujące gorączkę i lokalny ból. W tym przypadku konieczna jest terapia antybiotykowa poza leczeniem objawowym. [0007] Środki lecznicze stosowane obecnie są oparte na eliminowaniu możliwych komplikacji i reprezentują je antybiotyki, środki przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Jednakże nie wszystkie preparaty obecnie dostępne na rynku mogą stosować dzieci i kobiety w ciąży. Antybiotyki, zwłaszcza u niemowląt, osłabiają obronę organizmu, prowadząc do nawrotów. Oznacza to, że istotne są przeciwwirusowe preparaty, które są dość nieszkodliwe dla dorosłych pacjentów (w tym kobiet w ciąży) i dzieci, i nie powodują rozwoju opornych wirusów. Możliwość łączenia produktów, które są doskonale tolerowane i działają na wszystkich frontach zaburzenia, jest więc poszukiwana przez profesję medyczną. [0008] Podawano w literaturze, że alkaloidy benzofenantrydynowe wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową, przeciwgrzybiczą, przeciwwirusową i przeciwangiogenetyczną. Najbardziej reprezentatywnym z tych związków oznacza sangwinaryna, którą głównie stosuje się do dziś w stomatologii z powodu jej przeciwbakteryjnego i przeciwzapalnego działania, które jest przydatne do hamowania płytki nazębnej i ochrony dziąseł. Alkaloidy benzofenantrydynowe również charakteryzują się działaniem przeciwzapalnym związanym z wieloma aktywnościami, zachodzącymi przy nanomolowych stężeniach, takim jak: hamowanie NFkB, jądrowego czynnika zaangażowanego w zapalenie i w reakcję odpornościową na infekcje; aktywność antyangiogenetyczna: proces angiogenezy jest zaangażowany w zapalenie i zależy od VEGF (czynnik wzrostu nabłonka naczyń), którego działanie wykazano in vitro na migrację HUVEC i in vivo na angiogenezę w różnych modelach. In vitro, sangwinaryna znacząco tłumi indukowanie migracji komórek, kiełkowania i przeżycia komórek w stopniu zależnym od dawki; hamowanie 5- i 12-lipoksygenazy. [0009] Te alkaloidy wywierają silne synergiczne działanie w zapalnych procesach i w infekcjach bakteryjnych i grzybiczych, podczas gdy ich aktywność przeciwko infekcjom wirusowym jest słabsza. Ekstrakt Hippophae rhamnoides wykazuje przeciwwirusowe i łagodnie przeciwbakteryjne właściwości. W WO-A-2006/063716 ujawniono kompozycje zawierające alkaloidy uzyskiwane z ekstraktów Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata lub Macleaya microcarpa, i lipofilowy ekstrakt z Echinacea angustifolia do leczenia infekcji bakteryjnych i
4 wirusowych w jamie ustnej. W RU-C1-2 098 111 i WO-A-01/87247 ujawniono, że ekstrakty Hippophae rhamnoides mają działanie przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne, i stosuje się je do leczenia takich infekcji związanych z wirusami grypy A, opryszczki i HIV w jamie ustnej. OPIS WYNALAZKU [0010] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji opartych na: a) alkaloidach benzofenantrydynowych; b) ekstrakcie z Hippophae rhamnoides; c) lipofilowym ekstrakcie z Echinacea angustifolia wykazujących aktywność przeciwbakteryjną, przeciwwirusową i przeciwzapalną, które są przydatne w leczeniu grypy i zaburzeń górnych dróg oddechowych. [0011] Kompozycje według wynalazku wykazują silną aktywność przeciwwirusową wobec najpospolitszych szczepów wirusów grypy, wraz z działaniem przeciwbakteryjnym, które zapobiega tworzeniu bakteryjnych płytek i infekcjom górnych dróg oddechowych, które często wynikają z grypy. Kompozycje według wynalazku są szczególnie wskazane na ropne zapalenie ucha i infekcje jamy ustnej w ogólności. Ponadto, ich przeciwzapalne działanie jest przydatne w leczeniu gorączki i zapalenia, które normalnie towarzyszą przeziębieniu i grypie. [0012] Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że kompozycje według wynalazku wykazują wyjątkowo silną aktywność przeciwwirusową, przeciwbakteryjną i przeciwzapalną, większą niż aktywność sumy różnych składników podawanych oddzielnie. Ten efekt może być spowodowany mechanizmem działania synergicznego nieprzewidywalnym a priori, które zachodzi pomiędzy różnymi składnikami danej kombinacji. [0013] Według wynalazku, kompozycje będą zawierały różne składniki w następujących proporcjach (wagowo na dawkę jednostkową): a) alkaloidy benzofenantrydynowe: od 1 do 5; b) ekstrakt z Hippophae rhamnoides: od 10 do 100; c) lipofilowy ekstrakt z Echinacea angustifolia: od 0,2 do 2. [0014] Zgodnie ze szczególnie korzystnym aspektem, dane kompozycje będą zawierały różne składniki w następujących proporcjach (wagowo na dawkę jednostkową): a) alkaloidy benzofenantrydynowe: od 2 do 4; b) ekstrakt z Hippophae rhamnoides: od 15 do 45; c) lipofilowy ekstrakt z Echinacea angustifolia: od 0,5 do 1.
5 [0015] Zgodnie z korzystnym aspektem wynalazku, alkaloidy benzofenantrydynowe będą wybrane spośród sangwinaryny, chelerytryny i chelidoniny, lub mogą być obecne w postaci ekstraktów zawierających je, w tym ich postaci izomeryczne. Przykładami takich ekstraktów są ekstrakty z Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata lub Macleaya microcarpa, oraz Chelidonium majus. Zgodnie ze szczególnie korzystnym aspektem, alkaloidy benzofenantrydynowe będą występowały w postaci oczyszczonego ekstraktu z Macleaya cordata o mianie alkaloidu od 75 do 100%. [0016] Zgodnie z korzystnym aspektem, alkaloidy benzofenantrydynowe będą występowały w postaci soli z kwasem luteinowym. Takie sole, które wytwarza się w reakcji siarczanów lub chlorków alkaloidów z solą sodową lub potasową kwasu luteinowego i dalszej krystalizacji, okazały się szczególnie skuteczne dla celów niniejszego wynalazku. [0017] Zgodnie z korzystny aspektem niniejszego wynalazku, ekstrakt z Hippophae rhamnoides będzie występował jako ekstrakt z Hippophae rhamnoides otrzymany przez ekstrakcję z nadziemnych części wzbogaconych pochodnymi kwasu elagowego. Zgodnie ze szczególnie korzystnym aspektem, ekstrakt z Hippophae rhamnoides będzie miał miano elagitaniny 90%. [0018] Ekstrakt z Hippophae rhamnoides wytwarza się przez ekstrakcję nadziemnych części alkoholami mającymi jeden do trzech atomów węgla, rozmaite rozcieńczenie wodą, korzystnie 50% (objętościowo) mieszaniną etanol/woda, a następnie zatężenie ekstraktu wodno/etanolowego aż do całkowitego usunięcia organicznego rozpuszczalnika i dodanie do powstałej mętnej zawiesiny pewnej ilości poliwinylopirolidonu stanowiącej do 2% wagowych biomasy. Przejrzysty roztwór otrzymany przez filtrację jest absorbowany na żywicy polistyrenowej, i żywicę przemywa się, aż rozpuszczalne substancje zostaną zupełnie wyeliminowane. Składnik czynny stanowiący ekstrakt stosowany w niniejszym wynalazku jest odzyskiwany przez przemycie żywicy 90% etanolem, zatężenie etanolowego eluatu do małej objętości i osuszenie pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze nie przekraczającej 50 C. [0019] Ekstrakt Hippophae rhamnoides wykazuje znaczącą przeciwwirusową aktywność wobec różnych szczepów grypy A i B, i wobec adenowirusa, paramyksowirusa, wirusów Herpes catarrhalis, cytomegalowirusa i wirusa RSV. Ekstrakt wykazuje również aktywność przeciwbakteryjną, zwiększaną przez fakt, że elagitaniny kompleksują alkaloidy, kotwicząc kompleks z resztkową częścią hydrofilową do wirusowych lub bakteryjnych białek, tak więc zapobiegając ich mnożeniu i jednocześnie zmniejszając ogólną toksyczność kombinacji. [0020] Testy in vitro wykazały, że kompozycje według wynalazku indukują wytwarzanie interferonu, i hamują namnażanie bakterii i grzybów i reakcję zapalną i bólową.
6 [0021] Zgodnie z korzystny aspektem, kompozycje według wynalazku będą również zawierały olejki eteryczne Echinacea angustifolia, lub zawarte w nich izobutyloamidy, które wykazują silną aktywność przeciwzapalną i przeciwbólową, ponieważ są ligandami kanabinoidów CB1 i CB2. [0022] Kompozycje według wynalazku będą dogodnie formułowane w postaci tabletek, które rozpuszczają się powoli w jamie ustnej, lub gum do żucia uwalniających powoli składniki czynne, płynów do ust, żeli do rozprowadzania w jamie ustnej, lub tym podobnych. Takie preparaty można wytwarzać zgodnie z dobrze znanymi konwencjonalnymi sposobami, takimi jak opisane w Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, razem z odpowiednimi zaróbkami. [0023] Wynalazek zostanie zilustrowany szczegółowo w przykładzie poniżej. Przykład - tabletki do żucia 1000 mg zawierające Ekstrakt z Hippophae rhamnoides Liofilizowany ekstrakt z Echinacea angustifolia Alkoholowy ekstrakt z Macleaya cordata Lecytyna sojowa Bezwodny kwas cytrynowy L-cysteina Laktoza Mannitol Metyloceluloza Palmitostearynian gliceryny Środki smakowo/zapachowe z miękkich owoców Glicyryzynian potasu Talk Wodorowęglan sodu 20 mg 0,5 mg 2 mg 30 mg 5 mg 5 mg 200 mg 567,5 mg 40 mg 50 mg 40 mg 5 mg 10 mg 25 mg Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycje oparte na: a) alkaloidach benzofenantrydynowych; b) ekstrakcie z Hippophae rhamnoides; c) lipofilowym ekstrakcie z Echinacea angustifolia. 2. Kompozycje według zastrzeżenia 1, oparte na: a) alkaloidach benzofenantrydynowych wybranych spośród sangwinaryny, chelerytryny i chelidoniny;
7 b) ekstrakcie z Hippophae rhamnoides wzbogaconym pochodnymi kwasu elagowego; c) lipofilowym ekstrakcie z Echinacea angustifolia. 3. Kompozycje według zastrzeżeń 1 i 2, w których różne składniki są obecne w następujących proporcjach (wagowo na dawkę jednostkową): a) alkaloidy benzofenantrydynowe: od 1 do 5; b) ekstrakt z Hippophae rhamnoides: od 10 do 100; c) lipofilowy ekstrakt z Echinacea angustifolia: od 0,2 do 2. 4. Kompozycje według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w których alkaloidy benzofenantrydynowe sangwinaryna, chelerytryna i chelidonina występują w postaci wolnej lub soli, jako takie w zasadniczo czystej postaci lub w postaci ekstraktów z Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata lub Macleaya microcarpa, lub Chelidonium majus. 5. Kompozycje według zastrzeżenia 4, w których alkaloidy benzofenantrydynowe występują w postaci soli z kwasem luteinowym. 6. Kompozycje według zastrzeżeń 1-5, w których ekstrakty z Hippophae rhamnoides występuje jako ekstrakt z Hippophae rhamnoides otrzymany przez ekstrakcję z nadziemnych części wzbogacony w pochodne kwasu elagowego. 7. Kompozycje według zastrzeżenia 6, w którym ekstrakt z Hippophae rhamnoides zawiera 90% elagitaniny. 8. Kompozycje według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, w postaci tabletek rozpuszczających się powoli w jamie ustnej lub gum do żucia, które uwalniają składniki czynne powoli, płynów do ust, żeli do rozprowadzania w jamie ustnej, lub tym podobnych. 9. Kompozycje oparte na: a) alkaloidach benzofenantrydynowych; b) ekstrakcie z Hippophae rhamnoides; c) lipofilowym ekstrakcie z Echinacea angustifolia do stosowania w leczeniu bakteryjnych i wirusowych zaburzeń górnych dróg oddechowych. 10. Kompozycje do stosowania według zastrzeżenia 9, w których bakteryjne i wirusowe zaburzenia górnych dróg oddechowych są spowodowane następstwami infekcji powodowanych przez wirusy grypy. Indena S.p.A. Pełnomocnik: