RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2262503 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.03.2009 09718874.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 30.04.2014 Europejski Biuletyn Patentowy 2014/18 EP 2262503 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4741 (2006.01) A61K 36/75 (2006.01) A61K 36/66 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Preparaty z sangwinaryną, chelerytryną lub chelidoniną do leczenia brodawek, brodawek podeszwowych i łuszczycy plackowatej (30) Pierwszeństwo: 10.03.2008 IT MI20080395 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.12.2010 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.09.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/09 (73) Uprawniony z patentu: INDENA S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2262503 T3 EZIO BOMBARDELLI, Gropello Cairoli, IT GABRIELE FONTANA, Milano, IT PAOLO MORAZZONI, Milano, IT ANTONELLA RIVA, MILANO, IT MASSIMO RONCHI, Milano, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis Streszczenie [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych użytecznych w leczeniu zwykłych brodawek skórnych i brodawek podeszwowych (ang. verrucas), brodawek odbytu i sromu. [0002] Preparaty według wynalazku zawierają alkaloidy benzofenantrydynowe w wolnej postaci lub w postaci soli oraz odpowiednie nośniki, w zależności od obszaru, który ma być leczony. Wspomniane alkaloidy wykazują silne działanie antyproliferacyjne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, przeciwbólowe, antyangiogenne i przeciwzapalne, co czyni je użytecznymi do leczenia brodawek i brodawek podeszwowych. [0003] Oleje roślinne bogate w wielonienasycone kwasy są stosowane jako nośniki w celu ułatwienia absorpcji alkaloidów. Dziedzina techniczna [0004] Brodawki i brodawki podeszwowe powstają w wyniku infekcji nabłonka skóry i błony śluzowej przez ludzkie papillomawirusy i cytomegalowirusy i mogą być rozpatrywane jako neoplazmy. Te infekcje mogą być związane z wieloma różnymi łagodnymi i złośliwymi nowotworami i dlatego wymagają odpowiedniego leczenia. Brodawki, w zależności od rodzaju infekującego wirusa, są zazwyczaj obecne na wszystkich częściach ciała, na dłoniach i twarzy, a zwłaszcza w obszarze odbytu i narządów płciowych. Brodawki w okolicach odbytu i narządów płciowych zazwyczaj atakują skórę i błonę śluzową bliższą. U obrzezanych mężczyzn i u mężczyzn będących homoseksualistami, objęte są także żołędzie i ujście cewki moczowej. U kobiet, te brodawki mogą ulec zwyrodnieniu do włókniakonabłoniaka (ang. fibroepitheliomas) i różnych łagodnych lub złośliwych nowotworów błon śluzowych i skóry. W wielu przypadkach, powikłania związane z brodawkami obejmują silny świąd, sporadyczne krwawienia i częste infekcje bakteryjne i grzybicze. Inna rozległa postać brodawek dotyka ludzi starszych; te brodawki są zlokalizowane na twarzy, szyi i klatce piersiowej, powodując nieestetyczny wygląd i upośledzenie funkcjonalne. [0005] Pacjenci, którzy cierpią na brodawki i brodawki podeszwowe często mają stany lękowe i depresję. Obecne terapie dla tych schorzeń, które nie zawsze są całkowicie
3 skuteczne, obejmują zastosowanie antymetabolitów wirusowych, takich jak 5-fluorouracyl lub produktów typu podofilotoksyny i interferonu, stosowanych miejscowo i układowo, z miernymi wynikami. W Stanach Zjednoczonych Ameryki, do leczenia brodawek i brodawek podeszwowych ostatnio zatwierdzono ekstrakt z herbaty wymagający miejscowego nakładania przez miesiące. Leczenie pierwszego rzutu zewnętrznych brodawek i brodawek podeszwowych polega nadal na leczeniu chirurgicznym, obejmującym ablację usuwalnej masy i powtarzanie leczenia kilka razy w celu zapewnienia dokładnej eradykacji. Kilka miesięcy jest niedopuszczalnie długim czasem do eradykacji choroby, biorąc pod uwagę fakt, że jest ona zakaźna. [0006] Jedną z roślin, którą badano bardzo szeroko jest Sanguinaria canadensis (sangwinaria kanadyjska), stosowana już przez rdzennych mieszkańców Ameryki do leczenia nowotworów i ran skóry. Liczne alkaloidy, takie jak sangwinaryna, chelerytryna, chelidonina i inne o mniejszym znaczeniu, które są również powszechne w innych roślinach z rodziny makowatych (Papaveraceae), zostały wyizolowane z tej rośliny, zwłaszcza z jej korzeni. [0007] Wszystkie te rośliny badano od początku tego stulecia w związku z ich zastosowaniem jako roślin medycznych w medycynie ludowej. Żółty sok mleczny Chelidonium majus stosowano w przeszłości do leczenia brodawek, brodawek podeszwowych i łagodnych nowotworów skóry; jednakże, jego stosowanie od dawna przerwano z powodu znacznych problemów z tolerancją. Najbardziej powszechne zastosowanie tych alkaloidów, zwłaszcza chelidoniny, dotyczyło leczenia chorób zakaźnych, takich jak gruźlica lub chorób pierwotniakowych, takich jak leiszmanioza i malaria; jednakże ich układowa toksyczność nie pozwalała na ich długoterminowe stosowanie. [0008] Zastosowanie alkaloidów benzofenantrydynowych lub ich soli do wytwarzania leków do leczenia nowotworów jest ujawnione we włoskim zgłodzeniu patentowym o numerze MI2008A284, złożonym 20 lutego 2008 przez tego samego zgłaszającego. W szczególności ujawnione jest zastosowanie alkaloidów benzofenantrydynowych wybranych spośród sangwinaryny, chelerytryny lub chelidoniny. [0009] Włoskie zgłoszenie patentowe o numerze MI2008A38, złożone 11 stycznia 2008 przez tego samego zgłaszającego opisuje preparaty zawierające sangwinarynę lub chelerytrynę, lub ich sole lub ekstrakty zawierające je, do zapobiegania i leczenia zapalenia błony śluzowej, zwłaszcza zapalenia błony śluzowej indukowanego przez chemoterapię, radioterapię lub terapię immunosupresyjną.
4 Opis wynalazku [0010] Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że alkaloidy benzofenantrydynowe, takie jak sangwinaryna, chelerytryna i chelidonina, w wolnej postaci lub w postaci soli, lub w postaci ekstraktów zawierających je, w połączeniu z izobutyloamidami z Echinacea angustifolia mogą być stosowane korzystnie do leczenia zwykłych brodawek skórnych i brodawek podeszwowych (w tym brodawek typowych dla ludzi starszych), brodawek odbytu i sromu. [0011] Dlatego wynalazek dostarcza preparaty zawierające sangwinarynę, chelerytrynę lub chelidoninę lub ich sole lub ekstrakty zawierające je, w połączeniu z izobutyloamidami z Echinacea angustifolia, zmieszane z odpowiednimi nośnikami i/lub zaróbkami, do leczenia zwykłych brodawek skórnych i brodawek podeszwowych, brodawek odbytu i sromu. [0012] Sangwinaryna, chelerytryna i chelidonina mogą być obecne w zasadniczo czystej postaci lub w postaci ekstraktów z Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata lub Macleaya macrocarpa lub Chelidonium majus. [0013] Wynalazek dotyczy zastosowania sangwinaryny, chelerytryny lub chelidoniny, lub ich soli lub ekstraktów zawierających je, w połączeniu z izobutyloamidami z Echinacea angustifolia, do wytwarzania leków do leczenia zwykłych brodawek skórnych i brodawek podeszwowych, brodawek odbytu i sromu. [0014] Preparaty według wynalazku, podawane przez nakładanie miejscowe, szybko likwidują brodawki i brodawki podeszwowe, bez podrażniania otaczających tkanek. Terapie leczą chorobę w czasie krótszym niż miesiąc, bez powodowania skutków ubocznych, które wymagają przerwania terapii. [0015] Odkryto również, że sole tych alkaloidów z kwasem luteinowym są szczególnie skuteczne do celów niniejszego wynalazku. Wspomniane sole są wytwarzane przez poddawanie siarczanów lub chlorków alkaloidów reakcji z solą sodową lub solą potasową kwasu luteinowego i następnie przez krystalizację. [0016] Preparaty według wynalazku mogą również zawierać procyjanidyny, jako takie lub w postaci ekstraktów zawierających je, w celu wzmocnienia aktywności przeciwwirusowej. [0017] Dlatego zgodnie z korzystnym aspektem, preparaty według wynalazku mogą zawierać związki procyjanidolowe, w szczególności ekstrakt z Vitis vinifera i
5 procyjanidynę A2, B2 i B6. Zgodnie ze szczególnie korzystnym aspektem, preparaty według wynalazku będą łączone z proantocyjanidyną A2. [0018] Ponadto, ponieważ brodawki i brodawki podeszwowe często powodują swędzenie, alkaloidy według wynalazku mogą być łączone z izobutyloamidami kwasów wielonienasyconych lub ekstraktami zawierającymi je, które zmniejszają ból obwodowy i swędzenie ze względu na ich zdolność do wiązania receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2. Połącznie alkaloidów z izobutyloamidami działa synergicznie przez likwidowanie brodawek i brodawek podeszwowych, zapalenia w obszarze dotkniętym przez wirusy i swędzenia, które w niektórych przypadkach utrudnia życie społeczne. [0019] W konsekwencji tego, preparaty według wynalazku zawierają również ekstrakt lipofilowy z Echinacea angustifolia, lub jej pojedyncze izobutyloamidy. [0020] Zgodnie z korzystnym aspektem, preparaty według wynalazku będą korzystnie zawierały sangwinarynę, chelerytrynę lub chelidoninę, w wolnej postaci lub w postaci soli, w ilościach mieszczących się w zakresie od 0,1 mg do 1 mg na centymetr kwadratowy ludzkiej skóry. [0021] Zgodnie z korzystnym aspektem, preparaty według wynalazku będą korzystnie zawierały od 0,01 mg do 0,1 mg wspomnianych izobutyloamidów, jako takich lub w postaci ekstraktów je zawierających. [0022] Zgodnie z korzystnym aspektem, preparaty według wynalazku mogą być formułowane w postać emulsji woda/olej lub w olejach bogatych w wielonienasycone kwasy tłuszczowe, w szczególności ω-3, takie jak oleje z Enothera biennis, Linum usatissimum, Ribes nigrum i tym podobne, co zwiększa przenikanie składników czynnych przez tkanki i komórki. [0023] Preparaty według wynalazku mogą być wytwarzane według dobrze znanych konwencjonalnych sposobów, takich jak te opisane w "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA, razem z odpowiednimi zaróbkami. Przykłady preparatów według wynalazku obejmują kremy, maści, proszki, balsamy i tym podobne. [0024] W przypadku wewnętrznych brodawek, związki według wynalazku mogą być formułowane jako dopochwowe globulki lub czopki lub równoważne preparaty do leczenia dopochwowego lub doodbytniczego, obejmujące kapsułki, które rozpuszczają się w temperaturze wewnętrznej ciała. [0025] Przykłady przedstawione poniżej ilustrują wynalazek.
6 Przykład 1 Zawiesina olejowa do miękkich kapsułek żelatynowych przeznaczonych do wkładania do ujścia pochwy. [0026] Ekstrakt lipofilowy z Macleaya cordata (75%) Procyjanidyna A2 Izobutyloamidy z Echinacea angustifolia Lecytyna sojowa Wosk pszczeli Olej roślinny w ilości do: 15 mg 20 mg 0,5 mg 50 mg 50 mg 800 mg Przykład 2 Globulka dopochwowa [0027] Frakcja alkaloidów z Macleaya Proantocyjanidyna A2 Izobutyloamidy z Echinacea angustifolia Glicerydy kwasów tłuszczowych w ilości do: 3,0 mg 20,0 mg 0,5 mg 2,0 g Zastrzeżenia patentowe 1. Preparaty zawierające sangwinarynę, chelerytrynę lub chelidoninę lub ich sole lub ekstrakty je zawierające, w połączeniu z izobutyloamidami z Echinacea angustifolia i z odpowiednimi nośnikami i/lub zaróbkami do zastosowania w leczeniu zwykłych brodawek skórnych i brodawek podeszwowych, brodawek odbytu i sromu. 2. Preparaty do zastosowania według zastrz. 1, zawierające sangwinarynę. 3. Preparaty do zastosowania według zastrz. 1, zawierające chelerytrynę. 4. Preparaty do zastosowania według zastrz. 1, zawierające chelidoninę. 5. Preparaty do zastosowania według zastrz. 1, zawierające ekstrakty z Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata lub Macleaya macrocarpa, lub Chelidonium majus. 6. Preparaty do zastosowania według zastrz. 1, w których sangwinaryna, chelerytryna lub chelidonina są w postaci soli z kwasem luteinowym.
7 7. Preparaty do zastosowania według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, zawierające również związki procyjanidolowe wybrane spośród ekstraktu z Vitis vinifera, procyjanidyny A2, B2 i B6 oraz proantocyjanidyny A2. 8. Preparaty do zastosowania według zastrz. 7, zawierające proantocyjanidynę A2. 9. Preparaty do zastosowania według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 8 w postaci kremów, maści, proszków, balsamów, dopochwowych globulek lub czopków, kapsułek, które rozpuszczają się w temperaturze wewnętrznej ciała lub w postaci równoważnych preparatów. INDENA S.p.A. Pełnomocnik: