Jerzy W. Grzymała-Busse Zdzisław S. Hippe Teresa Mroczek Eksploracja danych medycznych Metody sztucznej inteligencji w projektowaniu syntez leków RZESZÓW SZCZECIN 2015
Publikacja została dofinansowana ze środków MNiSW na utrzymanie potencjału badawczego Wydziału Informatyki Stosowanej Wyższej Szkoły Informatyki i Zarządzania z siedzibą w Rzeszowie Tytuł monografii naukowej: Eksploracja danych medycznych Metody sztucznej inteligencji w projektowaniu syntez leków Redakcja: Jerzy W. Grzymała-Busse Zdzisław S. Hippe Teresa Mroczek Recenzent naukowy: Prof. dr hab. Andrzej Parczewski Komitet Naukowy: Prof. UG dr hab. Sylwia Pangsy-Kania Prof. dr hab. Włodzimierz Szpringer Prof. zw. dr hab. Jerzy Kisielnicki Prof. UW dr hab. Grzegorz Karasiewicz Prof. UZ dr hab. Arkadiusz Świadek Projekt okładki: Tomek Przewrocki Korekta językowa, skład oraz druk: Jacek Storm Wydawcy: Wyższa Szkoła Informatyki i Zarządzania z siedzibą w Rzeszowie ul. Sucharskiego 2, 35-225 Rzeszów www.wsiz.rzeszow.pl, www.ksiegarnia.wsiz.pl email:wsiz@wsiz.rzeszow.pl Naukowe Wydawnictwo IVG ul. Tarpanowa 38/3, 70-796 Szczecin www.wydawnictwoivg.pl e-mail: biuro@wydawnictwoivg.pl ISBN książka 978-83-64286-33-9 ISBN ebook 978-83-64286-34-6 Copyright by Wyższa Szkoła Informatyki i Zarządzania z siedzibą w Rzeszowie Printed in Poland by Naukowe Wydawnictwo IVG
SPIS TREŚCI PRZEDMOWA... 3 CZĘŚĆ I Wprowadzenie do zagadnień planowania syntez ROZDZIAŁ 1 Wprowadzenie... 7 ROZDZIAŁ 2 Tradycyjne metody projektowania syntez chemicznych... 11 ROZDZIAŁ 3 Przestrzeń rozwiązań w projektowaniu syntez chemicznych... 17 CZĘŚĆ II Wprowadzenie do badań nad projektowaniem nowych leków ROZDZIAŁ 4 Zarys metodyki badań nad syntezą nowych leków. Bazy informacyjne dla chemii... 27 ROZDZIAŁ 5 Model macierzowy chemii konstytucyjnej. Podstawy koncepcji... 35 ROZDZIAŁ 6 Strategie planowania syntez w chemii organicznej. Wybrane zagadnienia... 49 CZĘŚĆ III Ćwiczenia literaturowe WPROWADZENIE... 65 ĆWICZENIE_1 Weryfikacja i walidacja reakcji cytralu z acetonem. Model Ugi ego-dugundji'ego (D-U)... 67 ĆWICZENIE_2 Weryfikacja i walidacja reakcji cytralu z acetonem. Model zdrowego rozsądku (CS)... 79 ĆWICZENIE_3 Weryfikacja i walidacja reakcji cytralu z acetonem. Model podobieństwa (SM), reakcje w środowisku zasadowym... 91 ĆWICZENIE_4 Weryfikacja i walidacja reakcji metabolitów prostaglandyny PGI2 Model Ugi ego-dugundji'ego (D-U)... 97 ĆWICZENIE_5 Weryfikacja i walidacja reakcji metabolitów prostaglandyny PGI2 Model zdrowego rozsądku (CS)... 109
ĆWICZENIE_6 Weryfikacja i walidacja reakcji metabolitów prostaglandyny PGI2 Model podobieństwa (SM), reakcje w środowisku kwaśnym... 115 ĆWICZENIE_7 Weryfikacja i walidacja przemian leku VIAGRA w organizmie człowieka Model Ugi ego-dugundji'ego (D-U)... 119 ĆWICZENIE_8 Weryfikacja i walidacja przemian leku VIAGRA w organizmie człowieka Model zdrowego rozsądku (CS), reakcje w środowisku kwaśnym... 133 ZAKOŃCZENIE... 137 LITERATURA... 141 ZAŁĄCZNIK A... 145 ZAŁĄCZNIK B... 147 KOLOFON... 183 INDEKS... 185
PODZIĘKOWANIA Z prawdziwą przyjemnością chcemy podziękować wielu osobom za życzliwą pomoc w wydaniu monografii w aktualnym kształcie. Wyrazy wdzięczności kierujemy do: prof. nadzw. dra hab. inż. Tadeusza Pomianka, Rektora Wyższej Szkoły Informatyki i Zarządzania w Rzeszowie, dra Wergiliusza Gołąbka, Prorektora ds. Rozwoju i Współpracy Wyższej Szkoły Informatyki i Zarządzania w Rzeszowie, prof. Marcina Kozaka, Pełnomocnika Prorektora Wyższej Szkoły Informatyki i Zarządzania w Rzeszowie w zakresie jakości badań, Urszuli Bielańskiej, a także dra inż. Grzegorza Fica, dr inż. Grażyny Nowak i mgr. inż. Michała Mazura, pracowników Politechniki Rzeszowskiej. Na koniec chcielibyśmy podziękować recenzentowi, Panu prof. dr. hab. Andrzejowi Parczewskiemu z Uniwersytetu Jagiellońskiego, za cenne uwagi, które przyczyniły się do nadania naszej monografii ostatecznej postaci. Lawrence (KS, USA)/Rzeszów, lipiec 2015 Jerzy W. Grzymała-Busse (JGB) Zdzisław S. Hippe (ZSH) Teresa Mroczek (TM)
PRZEDMOWA Oddając tę monografię w ręce P.T. Czytelników, chcielibyśmy omówić różnice w stosunku do pierwowzoru pt. Artificial Intelligence in Chemistry: Structure Elucidation and Syntheses Design, opracowanego po części w Rzeszowie, oraz później, podczas pobytu jednego z nas (ZSH) w Department of Computer Science and Engineering, Auburn University, Auburn (Alabama, USA). Treść książki uzupełniono nowymi danymi na temat modelu macierzowego chemii konstytucyjnej 1 (ang. matrix model of constitutional chemistry), jednego z największych osiągnięć współczesnej nauki. Dodano także przykłady zastosowania wspomnianego modelu w projektowaniu syntez związków chemicznych o złożonej budowie strukturalnej. W literaturze naukowej model macierzowy jest często oznaczany skrótem D-U, który powstał ze złożenia pierwszych liter nazwisk jego dwóch twórców (prof. James Dugundji, University of Southern California, LA, USA, opracował podstawy matematyczne modelu, oraz prof. Ivar Ugi, Technische Universität Műnchen, opracował główne koncepcje modelu). Przykłady zastosowań modelu macierzowego zostały sprawdzone przy pomocy systemu informatycznego CSB, ilustrującego w niniejszej monografii metodykę symulowania reakcji chemicznych 2. Pierwsza wersja tego systemu została opracowana w grupie naukowej, złożonej z następujących osób: prof. Zdzisław Hippe, dr inż. Grzegorz Fic, dr inż. Grażyna Nowak oraz mgr inż. Michał Mazur [Hippe, Fic oraz Mazur, 1992]. Nową wersję systemu [Hippe, 2014] wyposażono w algorytmy uczenia maszynowego (ang. machine learning), co nadało modelowi macierzowemu chemii konstytucyjnej nowy, niekonwencjonalny wymiar. Istotną zmianę treści monografii w porównaniu do wspomnianego pierwowzoru, wprowadził prof. Jerzy W. Grzymała-Busse (JGB) z Kansas University, Lawrence (Kansas, USA), konsultując zastosowanie algorytmów uczenia maszynowego w modelu D-U; ponadto zweryfikował zgodność językową (angielsko/polską) podstawowych pojęć z zakresu 1 Pomysłodawca modelu macierzowego, prof. Ivar Ugi z Technische Universität Műnchen (TUM), za opracowanie koncepcji modelu był nominowany do nagrody Nobla. Chronologiczny wykaz publikacji prof. Ugi podano w Załączniku B 2 Zwięzły opis systemu CSB podano w Załączniku A
sztucznej inteligencji (ang. artificial intelligence, AI) oraz planowania syntez chemicznych (ang. syntheses planning). W monografii zamieszczono ponadto Ćwiczenia literaturowe do nauki objaśniania wyników projektowania syntez chemicznych, uzyskanych za pomocą różnych technik sztucznej inteligencji oraz uczenia maszynowego. Osiągnięte wyniki nie zawsze odzwierciadlają istniejące realia chemiczne: należy je uznać za prognozy, wymagające przemyśleń, studiów literaturowych oraz weryfikacji laboratoryjnej. Całkowicie nowy, oryginalny kształt ćwiczeń został nadany przez dr. inż. Teresę Mroczek (TM). Wspomniane ćwiczenia literaturowe polegają w praktyce na zapoznaniu się z zamieszczonymi planami syntez oraz ich ocenie, wykorzystując udostępniony w sieci Internet (w postaci pdf na stronie oznaczonej symbolem Free Science Books) podręcznik: Stuart Warren, Paul Wyatt: Organic Synthesis: The Disconnection Approach, Wiley, 2nd Edition, 2009, ISBN: 976-0-470-71236-8. Podtytuł monografii Metody sztucznej inteligencji w projektowaniu syntez leków, wskazuje na niewątpliwie najbardziej frapujący, a jednocześnie ważny oraz obiecujący obszar zastosowań tej dziedziny informatyki. Doświadczenia tu zdobyte można stosunkowo łatwo uogólnić i wykorzystać w innych obszarach wiedzy, na przykład w automatyzacji badań, w pracach nad podejmowaniem decyzji w przypadkach niepewności, czy ujawnianiu zależności ukrytych (pozornie) w bardzo dużych zbiorach danych.