Polimorfizm substancji farmaceutycznych

Polimorfizm substancji farmaceutycznych Polymorphism of pharmaceuticals Andrzej Stańczak 1, Cezary Stańczak 2 1 Zakład Farmacji Szpitalnej, Katedra Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi kierownik zakładu: prof. dr hab. n. farm. Andrzej Stańczak PDF FULL-TEXT 2 Genesis Pharm, Hurtownia Farmaceutyczna www. Oddano do publikacji: 30.10.2013 Słowa kluczowe: odmiany polimorficzne, leki, budowa kryształów, API. Streszczenie Wiele substancji farmaceutycznych w stanie stałym może występować w różnych formach krystalicznych. To zjawisko, powszechnie znane jako polimorfizm, polega na różnym ułożeniu cząsteczek w sieci krystalicznej. Polimorficzne formy cząsteczek mają różne właściwości fizyczne, jak temperatura, topnienie, rozpuszczalność czy właściwości mechaniczne. Mogą one przekładać się również na sposoby formulacji, stabilność czy biodostępność. W artykule opisano jak ważne dla przemysłu farmaceutycznego jest zjawisko polimorfizmu. Key words: polymorphs, drugs, crystals structures, API, crystal forms. Abstract Many pharmaceutical solids can exist in different physical forms. Polymorphism is characterized as the ability of a drug substance to exist as two or more crystalline phases that have different arrangements. These arrangements are characterized by differences in crystal lattice. Polymorphic forms of a drugs have different physical properties as melting point, solubility and mechanical properties. These properties can have influence on the formulation, stability or bioavailability. In this article we present a review of polymorphism of pharmaceutical substances. We discuss why this is important for pharmaceutical industry. Wybór właściwej substancji farmaceutycznej API (Active Pharmaceutical Ingredient) do określonej stałej formulacji wymaga optymalizacji jej właściwości. Najistotniejsze jej właściwości, w tym rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania, są często powiązane z biodostępnością leku. Dlatego wybór odpowiedniej odmiany formy stałej cząsteczki chemicznej jest tak ważny. Dla przykładu, sól wapniowa atorwastatyny została opatentowana w 60 odmianach, piroksykam otrzymano w 50 odmianach, a dla sulfatiazolu opisano ponad 100 odmian. Ciała stałe możemy podzielić na: bezpostaciowe (amorficzne, przechłodzone ciecze), w których cząsteczki rozmieszczone są bezładnie ciała krystaliczne, o uporządkowanej strukturze przestrzennej. Jest dość powszechne, że substancje krystalizują w różnym ułożeniu cząsteczek 50

Farmakoterapia w komórce elementarnej kryształu. To zjawisko jest nazywane polimorfizmem i występuje często wśród pierwiastków, substancji leczniczych czy białek. Nazwa polimorfizm pochodzi z języka greckiego, gdzie Polus oznacza wiele, a morph kształt. Zatem polimorfizm jest definiowany jako zdolność substancji do występowania w dwóch lub więcej fazach krystalicznych, które mają różne ułożenie lub konformacje cząsteczek w sieci krystalicznej. To w gruncie rzeczy oznacza, że różne odmiany polimorficzne tych samych cząsteczek występują w różnych formach krystalicznych. Jeżeli taka różnorodność jest związana z upakowaniem, to mówimy o polimorfizmie upakowania (packing polymorphism). Gdy natomiast jest to związane z różnicą w konformacji, to zjawisko jest nazywane jest polimorfizmem konformacyjnym (conformational polymorphism). Cząsteczki z możliwością swobodnych obrotów wokół wiązań mogą tworzyć różne konformacje, które często są utrwalane w krysztale. Występowanie różnych konformacji tej samej cząsteczki w różnych polimorficznych modyfikacjach nazywane jest polimorfizmem konformacyjnym. W wyniku innego ułożenia cząsteczek w komórce kryształy wykazują różne właściwości: fizyczne, takie jak: rozpuszczalność temperatura topnienia wolna energia stabilność właściwości spektroskopowe kinetyczne, takie jak: szybkość rozpuszczania mechaniczne, takie jak: twardość podatność na tabletkowanie inne. Ryc. 1. Przykład polimorfizmu w cząsteczce kobaltokarboranu closo-[3-co(η5-c5h5)-1,2-c2b9h11] http:// pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2007/ce/b704833e 51

Polimorfizm jest bardzo ważny w badaniach chemicznych, gdzie pełna charakterystyka materiału odgrywa kluczową rolę i determinuje jego ostateczne wykorzystanie w farmacji, barwnikach, agrochemii i innych. Polimorfizm historycznie W przypadku polimorfizmu pierwiastków mówimy o zjawisku alotropii. Już od średniowiecza znane były objawy tzw. ospy cynowej ( trądu cynowego ), pod którą to nazwą kryła się przemiana alotropowa cyny białej w cynę szarą (α-sn). W temperaturze niższej niż 13,2 C cyna biała przechodzi w szary proszek, zwany cyną alfa. Proces ten w temperaturze 0-13 C jest bardzo powolny, ale w dużo niższej temperaturze (poniżej 0 0 C) przebiega szybko. Cyna najpierw matowieje, pokrywa się brodawkami, a następnie rozsypuje się. Znanym przykładem była erozja piszczałek organów kościelnych, mająca miejsce najczęściej w nieogrzewanych kościołach. Podobne zjawisko wystąpiło również podczas kampanii napoleońskiej w Rosji. W czasie mroźnej zimy 1812 r. piękne, błyszczące guziki mundurów stały się nagle brudnoszare, a żołnierze wierzyli, że był to gniew Boży, co niewątpliwie wpłynęło ujemnie na ich morale. Ryc. 2. Odmiany alotropowe cyny β (po stronie lewej), α (po stronie prawej) W oddziaływaniu międzycząsteczkowym w kryształach biorą udział siły van der Waalsa, oddziaływanie elektrostatyczne, wiązania wodorowe, również oddziaływania steryczne, które pełnią ważną rolę w uporządkowaniu cząsteczek w krysztale. Nawet słabe oddziaływania są na tyle istotne i znaczące, by stabilizować specyficzne upakowanie cząsteczek w krysztale. Te słabe oddziaływania są dostatecznie silne, aby powodować zmiany w kątach torsyjnych, dając odpowiednie konformacje. Jeżeli interakcje są słabe i różne konformacje cząsteczkowe mogą mieć taką samą energię, wtedy cząsteczki mogą krystalizować w formie różnych kryształów. Czasami odmiany polimorficzne krystalizują jednocześnie gdy konformacje są podobne strukturalnie i energetycznie oraz szybkość tworzenia zarodków krystalizacji jest tego samego rzędu. Jeżeli dwie lub więcej odmian polimorficznych krystalizuje w identycznych warunkach, to takie zjawisko jest nazywane polimorfizmem towarzyszącym. Oznaczenie poszczególnych odmian polimorficznych nie jest zunifikowane i różnie sygnowane (np. I, II, III; A,B,C; α,β,γ), co często powoduje, że wiele identycznych odmian polimorficznych jest różnie opisywanych. Najważniejsza dla otrzymania właściwej odmiany polimorficznej jest końcowa krystalizacja i monitorowanie wszystkich parametrów tego procesu. Wzajemne niekontrolowane przejścia odmian polimorficznych w przemyśle farmaceutycznym mogą występować nie tylko podczas ostatecznej krystalizacji API, ale także podczas długiego przechowywania produktu po krystalizacji w roztworze macierzystym, podczas suszenia, mikronizacji, tłoczenia tabletek, podczas granulacji na mokro, a nawet w tablet- 52

Farmakoterapia kach podczas ich przechowywania. W tab. 1 podano podstawowe czynniki wpływające na powstawanie różnych odmian. Czynniki wpływające na powstawanie odmian polimorficznych Tabela 1 1. Rodzaj rozpuszczalnika 2. Objętość przestrzeni krystalizacji 3. Rozproszenie cząsteczek 4. Zanieczyszczenia i dodatki 5. Szybkość schładzania 6. Mieszanie roztworu 7. Temperatura krystalizacji 8. Stopień nasycenia roztworu Większość leków jest poddawana formulacji w formie krystalicznej. Wiele cząsteczek leków może układać się w różny sposób w stanie stałym, nawet przy prawie tej samej energii sieci. Również cząsteczki rozpuszczalnika mogą być wbudowywane w sieć krystaliczną. Te cechy i elastyczność konformacyjna cząsteczek są główną siłą dla występowania polimorfizmu w kryształach substancji farmaceutycznych. To powoduje, że studiowanie polimorfizmu i krystalizacji substancji leczniczych jest niezwykle istotnym zagadnieniem. Obecnie badania polimorfizmu i właściwości związków farmakologicznie czynnych i substancji pomocniczych są integralną częścią badań rozwojowych nad lekiem. Wiedza na temat właściwości ciał stałych we wczesnym okresie badań rozwojowych pozwala uniknąć różnych problemów na etapie produkcji. Wiele leków, które początkowo były znane w jednej formie krystalicznej obecnie bardzo często występuje w odmianach polimorficznych. Spowodowało to problemy dla części firm farmaceutycznych, gdyż obecnie muszą one badać polimorfizm tych substancji w celu optymalizacji właściwości fizycznych substancji stałych przed dalszymi badaniami leku. Wiele substancji farmaceutycznych wykazujących polimorfizm jest opisanych w opracowaniu Polymorphism in Pharmaceutical Compounds, co powala na rozpowszechnienie tej wiedzy wśród naukowców pracujących w tej dziedzinie. Poniżej przedstawiono niektóre z występujących powszechnie najważniejszych przykładów. Paracetamol jest najczęściej używanym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym na świecie. Chociaż jest to lek o bardzo prostej budowie, występuje w dwóch odmianach polimorficznych: jednoskośnej i rombowej. Te różnice w upakowaniu cząsteczek w komórce elementarnej kryształu wyraźnie widać na ryc. 3. Ma to swoje przełożenie na właściwości użyteczne w procesie formulacji. Mimo że forma I jest stabilniejsza termodynamicznie w temperaturze pokojowej, wymaga granulacji w procesie tabletkowania, co podnosi koszty i jest czasochłonne, natomiast odmianę II można tabletkować bezpośrednio. Podobnie famotydyna, antagonista receptora histaminowego H 2, występuje w dwóch różnych odmianach polimorficznych: metastabilnej formie B i stabilnej formie A. Piroksykam, niesteroidowy lek przeciwzapalny, występuje w trzech formach polimorficznych: I, II i III. Innym niezmiernie ważnym przykładem jest ritonawir. Po wprowadzeniu na rynek był to nowy inhibitor proteazy stosowany w terapii HIV (Human Immunodeficiency Virus) oraz jako lek przyczynowy w AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Wprowadzono go do obrotu pod nazwą Norvir i rozpowszechniano bez problemów przez 18 53

Forma I Forma II Ryc. 3. Różne upakowanie cząsteczek paracetamolu w komórce elementarnej miesięcy. Jednak w trakcie badań porejestracyjnych firma Abbott wykryła nieoczekiwane właściwości finalny produkt nie wykazywał właściwej rozpuszczalności i lek ulegał wytrąceniu. Po przeprowadzeniu kosztownych badań znaleziono przyczynę tego zjawiska. Okazało się, że bardziej termodynamicznie stabilna odmiana polimorficzna II jest mniej rozpuszczalna i wytrąca się z roztworu. Skłoniło to firmę do opracowania takich warunków, w których powstaje tylko forma I. Tymczasem do momentu opracowania nowych warunków firma ponosiła duże straty. W wyniku szeroko podjętych badań odkryto również inne odmiany. Poniżej w tab. 2 podano niektóre dane fizykochemiczne dla odmian polimorficznych ritonawiru. Kolejnym przykładem może być norfloksacyna, fluorochinolon o szerokim spectrum przeciwbakteryjnym, larga manu stosowany m.in. w infekcjach dróg moczowych. Ten lek występuje w dwóch bezwodnych odmianach polimorficznych (A i B) i w formie amorficznej oraz w postaci wielu hydratów. Spośród bezwodnych odmian polimorficznych odmiana B jest bardziej stabilna w temperaturze pokojowej. Natomiast jako produkt komercyjny sprzedawana jest odmiana A. Przyjmuje się, że większość substancji farmaceutycznych wykazuje polimorfizm. Z bardziej znanych przykładów: fenobarbital ma 11 odmian polimorficznych, kortykosteron 4, testosteron 4, tolbutamid 3. Wszystkie te przykłady pokazują, jak bardzo ważne jest stosowanie w procesie produkcji właściwej odmiany polimorficznej, czyli tej, która spośród wszystkich istniejących nie wykazuje niepożądanych właściwości. Zwykle na rynku jest preferowana odmiana, która jest zarazem najbardziej stabilna. Generalnie obowiązuje zasada, że to jednak formy metastabilne mają wyższą rozpuszczalność niż odmiany stabilne i te formy konwertują do form stabilniejszych jako wynik spontanicznej reakcji, podczas gdy przemiana odwrotna praktycznie nie występuje. Dane fizykochemiczne odmian polimorficznych ritonawiru Tabela 2 Odmiana Temp. topnienia, C Zmiana entalpii ΔHfus J/g Typ struktury I 122 78.2 jednoskośna II 122 87.8 rombowa III 78 82 60.3 jednoskośna IV 116 59.8 nie oznaczono V 97 32.0 jednoskośna 54

Farmakoterapia Jednak metastabilne formy mające wyższą rozpuszczalność, które mogą być przechowywane bez zmiany właściwości, są wybierane najczęściej do formulacji, jeżeli mają znaczącą barierę przejścia z formy metastabilnej do stabilnej. Najważniejsze z konsekwencji polimorfizmu mogą być różnice w biodostępności różnych odmian polimorficznych; jest to najczęściej spowodowane słabszą rozpuszczalnością jednej z tych form. Szybkość absorpcji takich leków jest często zależna od szybkości rozpuszczania. Na szczęście różnice w biodostępności mierzonej jako poziom leku w surowicy różnych form polimorficznych są nieznaczące. Jedynie wtedy, gdy te różnice są duże, może to wpływać na różnice w absorpcji. Widać to doskonale w przypadku palmitynianu chloramfenikolu (ryc. 4). Kolejnym przykładem mogą być różnice w biodostępności pentobarbitalu podanego doustnie. Na ryc. 5 wyraźnie widać różne poziomy dla dwóch odmian polimorficznych. Chloramphenicol (μg ml -1 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 100% B 75% B 50% B 25% B 0% B 1 3 5 7 9 11 Time after dosing (h) Ryc. 4. Poziomy w surowicy chloramfenikolu dla różnych odmian polimorficznych w odniesieniu do najlepiej wchłanianej odmiany B Innym przykładem wpływu odmian polimorficznych na biodostępność jest lek przeciwpadaczkowy karbamazepina. Lek ten występuje w odmianach polimorficznych bezwodnych i dwóch w formie hydratów. Innymi lekami, które występują w postaci odmian polimorficznych są: mebendazol, teofilina, dihydroepiandrosteron i tenoksykam. Polimorfizm może determinować różne właściwości mechaniczne cząsteczek leków, co może wpływać na właściwości fizyczne tabletek w procesie produkcji. Przykładami leków, których odmiany polimorficzne wykazują różne właściwości mechaniczne są: winian metoprololu, paracetamol, sulfamerazyna, fenobarbital, karbamazepina, butapirazol. Poszczególne odmiany polimorficzne mogą wykazywać także różną podatność na rozkład pod wpływem światła. Na przykład rozkład odmiany II karbamazepiny był 5 razy szybszy niż odmiany I. Na problemy związane ze zjawiskiem polimorfizmu substancji farmaceutycznych zwróciła również uwagę FDA (Food and Drug Administration), publikując w 2007 r. wytyczne dla przemysłu farmaceutycznego. Metody badania odmian polimorficznych Odkrycie wielu odmian polimorficznych substancji stałych spowodowało rozwój ich metod badania. Było to związane nie tylko z ich identyfikacją, ale stało się konieczne w procesie patentowania poszczególnych odmian. Istnieje szereg metod w celu identyfikacji poszczególnych odmian polimorficznych. Najczęściej używane są metody rentgenowskiej analizy dyfrakcyjnej, w tym dyfraktometria proszkowa XRPD oraz dyfrakcyjna analiza strukturalna monokryształów XRD- MCSA. Metoda XRPD pozwala nam także opisać odmiany amorficzne. 55

3,5 3.0 μg/ml in whole blood 2,5 2,0 1,5 1,0 a b 0,5 0 15 30 45 60 90 120 240 Time (min) Ryc. 5. Szybkość absorpcji dla dwóch odmian polimorficznych pentobarbitalu podanego doustnie: a) odmiana I, b) odmiana II (from Draguest-Brughmans et al. 1979) Stosowane są również metody spektroskopowe, takie jak spektroskopia w podczerwieni IR, spektroskopia Ramana (vel spektroskopia ramanowska), czy spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego NMR. Kolejną grupą metod stosowanych do analizy odmian polimorficznych są badania termiczne: różnicowa kalorymetria skaningowa DSC, analiza termooptyczna, analiza termograwimetryczna TG. Bardzo użyteczne są ponadto pomiary właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania oraz metody mikroskopowe, w tym mikroskopia skaningowa czy mikroskopia stereoskopowa. Na rycinach przedstawiono różnice w widmach XRPD dwóch odmian polimorficznych kwasu dehydrocholowego (ryc. 6) oraz obraz tych odmian w mikroskopie skaningowym (ryc. 7). Polimorfizm substancji pomocniczych Praktycznie w formulacji każdego produktu leczniczego stosowane są substancje pomocnicze. Pełnią one ważną rolę nie tylko w procesie produkcji leku, nadając mu właściwą postać, ale decydują także o jego trwałości, cechach organoleptycznych, właściwościach fizycznych oraz co jest niezwykle istotne wywierają wpływ na szybkość uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej. Zjawisko polimorfizmu dotyczy także substancji pomocniczych poniżej przedstawiono dwa przykłady. Monostearynian glicerolu Kiedy stosujemy monostearynian glicerolu, należy rozważyć możliwość tworzenia form polimorficznych. Odmiana α łatwo spieniająca jest użyteczna jako czynnik emulsyjny lub ochronny. Odmiana β trwalsza, o większej gęstości jest zaś przydatna do matryc woskowych. To zastosowanie może być użyteczne do maskowania smaku klarytromycyny w formulacjach pediatrycznych. 56

Farmakoterapia (a) counts counts 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2-theta- scale (b) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2-theta- scale Ryc. 6. Widma XRPD dwóch odmian polimorficznych kwasu dehydrocholowego: (a) odmiana α, (b) odmiana β (a) (b) Ryc. 7. Zdjęcia z mikroskopu skaningowego (SEM) dwóch odmian polimorficznych kwasu dehydrocholowego: (a) odmiana-α I, (b) odmiana-β 57

Sorbitol Znane są cztery krystaliczne odmiany polimorficzne i forma amorficzna sorbitolu. Różnią się one nieznacznie właściwościami fizycznymi, np. temperaturą topnienia. Jednak tylko niektóre z nich mają odpowiednią charakterystykę do tabletkowania. Substancje amorficzne Należy również poświęcić kilka słów substancjom amorficznym (bezpostaciowym) w farmacji. Wprawdzie są one termodynamicznie metastabilne, ale w porównaniu z odmianami krystalicznymi są lepiej rozpuszczalne oraz mają lepszą doustną dostępność biologiczną. Czasami przewaga formy amorficznej jest na tyle istotna, że tylko ona jest stosowana. Przykładem może być lek obniżający cholesterol, atorwastatyna, gdzie na 27 odmian polimorficznych wymienionych w literaturze patentowej, produkt rynkowy zawiera postać amorficzną. Obecnie wiele leków jest opartych na amorficznej postaci API: stosowany w astmie zafirlukast (Accolate; Astra-Zeneca), chlorowodorek kwinaprylu (Accupro, Accupril; Pfizer), przeciwgrzybiczy itrakonazol (Sporanox; Janssen-Cilag), indometacyna (Indocid; Merck). Również jeden z preparatów insuliny zawiera postać amorficzną leku. W stałych postaciach leków substancje amorficzne są stabilizowane przez odpowiednie substancje pomocnicze, takie jak: poliwinylopirolidon, trehaloza czy sorbitol. W przypadku ciał stałych spotykamy się również ze zjawiskiem pseudopolimorfizmu. Pseudopolimorfizm jest określany jako tworzenie się różnych odmian krystalograficznych tej samej substancji chemicznej z różnymi rozpuszczalnikami wbudowanymi w strukturę kryształu (solwaty, w tym hydraty). Piśmiennictwo 1. A.J. Aguiar, J. Krc, A.W. Kinkel, J.C. Samyn, Effect of polymorphism on the absorption of chloramphenicol from chloramphenicol palmitate, J. Pharm. Sci. 56 (1967) 847 853. 2. A.J. Aguiar, J.E. Zelmer, Dissolution behavior of polymorphs of chloramphenicol palmitate and mefanamic acid, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 983 987. 3. Y. Matsuda, R. Akazawa, R. Teraoka, M. Otsuka, Pharmaceutical evaluation of carbamazepine modifications: comparative study of photostability for carbamazepine polymorphs by using Fourier-transformed reflection-absorption infrared spectroscopy and calorimetric measurement, J. Pharm. Phamacol. 46 (1993) 162 167. 4. G. Ragnarsson, J. Sjogren, Compressibility and tablet properties of two polymorphs of metoprolol tartrate, Acta Pharm. Suecica 21 (1984) 321 330. 5. P. Di Martino, A.-M. Guyot-Hermann, P. Conflant, M. Drache, J.-C. Guyot, A new pure paracetamol for direct compression: the orthorhombic form, Int. J. Pharm. 128 (1996) 1 8. 6. G. Nichols, C.S. Frampton, Physicochemical characterization of the orthorhombic polymorph of paracetamol crystallized from solution, J. Pharm. Sci. 87 (1998) 684 693. 7. T. Beyer, G.M. Day, S.L. Price, The prediction, morphology and mechanical properties of the polymorphs of paracetamol, J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) 5086 5094. 8. E. Joiris, P. Di Martino, C. Berneron, A.-M. Guyot-Hermann, J.-C. Guyot, Compression behavior of orthorhombic paracetamol, Pharm. Res. 15 (1998) 1122 1130. 9. Giancarlo Fantin, Marco Fogagnolo, Olga Bortolini, Norberto Masciocchi, Simona Galli and Angelo Sironi, Polymorphism of dehydrocholic acid: crystal structure of the β-phase and guest-mediated solid phase conversion New J. Chem., 2003, 27, 1794-1800. 10. Hájková M., Kratochvíl B., Rádl S.: Atorvastatin - the Worlds Best Selling Drug. Chem.Listy 102, 3-14 (2008). 11. Childs S.L., Hardcastle K. I.: Cocrystals of Piroxicam with Carboxylic Acid. Crystal Growth & Design 7, 1291-1304 (2007). 12. Bingham A.L., Hughes D.S., Hursthouse M.B., Lancaster R.W., Tavener S., Threlfall T.L.: Over one hundred solvates of sulfathiazole. Chem. Commun. 2001, 603-604. 13. http://www.fda.gov/food/foodingredientspackaging/generallyrecognizedassafegras/graslistings/default.htm 14. http://www.pharmacy.wisc.edu/sopdir/persondetails.cfm?id=32 15. Bernstein J., Polymorphism in Molecular Crystals. p.298. Oxford University Press: NewYork, New York, 2002. 16. Bauer J., Sponton S., Henry R., Quick J., Dziki W., Porter W., Morfia J.: Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism. Pharm. Res. 18, 859-866 (2001). 17. Pudipeddi M., Serajuddin A.T.M.: Trends in Solubility of Polymorphs. J.Pharm.Sci. 94,929-939 (2005). 18. Bond A.,D., Boese R., Desiraju G.R.: On the polymorphism of aspirin. Angewandte Chemie-International Edition 46, 615-617 (2007). 19. Hušák M., Kratochvíl B., Císarová I., Cvak L., Jegorov A., Böhm S.: Crystal forms of semisynthetic ergot alkaloid terguride. Collect. Czech. Chem.Commun. 67, 479-489 (2002). 20. Stahl P.H., Wermuth C.G. (Eds.): Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH. Weinheim 2002. 21. Vishweshwar P., McMahon, J.A., Bis, J.A., Zaworotko M. J.: Pharmaceutical Co-Crystals. J. Pharm. Sci. 95, 499-516 (2006). 22. Morissete S.L., Almarsson I, Peterson M.L., Remenar J., Read M., Lemmo A., Ellis S.,Cima M.J., Gardner C.R.: High-throughput Crystallization: Polymorphs, Salts, Cocrystalsand Solvates of Pharmaceutical Solids. Adv. Drug Deliv. Rev. 56, 275-300 (2004). 23. Lu J, Rohani S, Polymorphism and crystallization of active pharmaceutical ingredients (APIs). Curr Med Chem, 2009, 16: 884 905 R. Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2006. 24. L. Yu, Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization, Adv. Drug Deliv. Rev. 48 (2001) 27 42. 25. B. Rodriguez-Spong, C.P. Price, A. Jayasankar, A.J. Matzger, N. Rodriguez-Hornedo, General principles of pharmaceutical solid polymorphism: a supramolecular perspective, Adv. Drug Deliv. Rev. 56 (2004) 26. Sykuła A., Łodyga Chruścińska E., Zakrzewski M., Polimorfizm jego wpływ na substancje farmaceutyczne, Zesz. Nauk. PŁ Chem. Spoż. Biotechnol. 2006, 984, 93-106; Adres Autora: prof. dr hab. n. farm Andrzej Stańczak e-mail: andrzej.stanczak@umed.lodz.pl 58