prace oryginalne Maria Teresa Płazińska 1 Karolina Prasek 1 Agata Czarnywojtek 2,3 Nadia Sawicka-Gutaj 2 Kosma Woliński 2 Magdalena Borowska 3 Małgorzata Kobylecka 1 Ewa Florek 4 Marta Faryna 5 Leszek Królicki 1 Wpływ palenia tytoniu na ilość przyjmowanych dawek terapeutycznych radiojodu ( I) u pacjentów z chorobą Gravesa i Basedowa Interaction between cigarette smoking and glucocorticoids therapy and therapeutic doses of radioiodine ( I) in patients with Graves disease 1 Zakład Medycyny Nuklearnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Prof. dr hab. med. Leszek Królicki 2 Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. med. Marek Ruchała 3 Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. UM dr hab. n. farm. Przemysław Mikołajczak 4 Laboratorium Badań Środowiskowych, Katedra i Zakład Toksykologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: Prof. dr hab. Ewa Florek 5 Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Dr n. med. Marta Faryna Dodatkowe słowa kluczowe: palenie papierosów oftalmopatia w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa prednizon leczenie radiojodem Additional key words: thyroid ophthalmopathy radioiodine therapy prednisone cigarette smoking Adres do korespondencji: Dr n. med. Agata Czarnywojtek Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań e-mail: agata.rat@wp.pl tel.: +48 605 463 322; fax: +48 61 869 16 82 W pracy oceniano wpływ palenia tytoniu na ilość przyjmowanych dawek terapeutycznych radiojodu ( I) u pacjentów z chorobą Gravesa i Basedowa (GB). Dodatkowo przeprowadzono dwuletnią analizę retrospektywną zależności pomiędzy wystąpieniem objawów oftalmopatii (OT) po leczeniu I a mianem przeciwciał TSHR-Abs w surowicy oraz oceniono wpływ podania prednizonu przed jak i po rozpoczęciu I zarówno u palących jak i niepalących papierosy. Materiał i Metodyka: Do grupy badanej włączono 116 chorych, w tym 97 kobiet i 19 mężczyzn, w wieku 28 77 lat (średnio 51 lat), u których rozpoznano chorobę GB, leczonych dawkami terapeutycznymi radiojodu ( I). Spośród 116 chorych 85 leczonym pacjentom podano pojedynczą dawkę I, natomiast u 31 chorych z powodu nawrotu nadczynności tarczycy, wystąpiła konieczność podania drugiej dawki I. Spośród 85 badanych pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę terapeutyczną I, 34 chorych paliło tytoń, w tym 27 kobiet oraz 7 mężczyzn, natomiast wśród 31 pacjentów, którzy z powodu nawrotu nadczynności tarczycy otrzymali podwójną dawkę terapeutyczną I, 21 chorych paliło tytoń (17 kobiet i 4 mężczyzn). U pacjentów z OT zakwalifikowanych do leczenia I, zastosowano doustnie prednizon w dawce 0,4-0,5 mg/kg/dobę przez 4-6 tygodni. Wyniki: Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano, że istnieje statystycznie istotna zależność (p<0,05) pomiędzy paleniem papierosów a ilością przyjętych dawek terapeutycznych I u pacjentów z chorobą GB. Statystycznie częściej u pacjentów palących wymagane było podanie drugiej dawki terapeutycznej. Związek między wystąpieniem objawów OT u pacjentów z chorobą GB w czasie dwuletniej obserwacji po podaniu dawki terapeutycznej I, a mianem przeciwciał TSHR-Ab w surowicy był wysoce istotny (p<0,0001). The present study evaluated the effects of smoking on the amount of therapeutic doses of radioiodine ( I) given to patients with Graves disease (GB). The study also retrospectively analyzed the relationship between the onset of symptoms of thyroid ophthalmopathy (OT) after treatment with I within 2 years and changes of TSHR-Abs levels, and the impact of prednisone administration before and after the therapy on OT development in both smoking and non-smoking patients. Material and Methods: The study group included 116 patients, 97 women and 19 men, aged 28 77 years (average 51 years) who were diagnosed with GB and treated with therapeutic doses of I. Of the 116 patients treated, 85 patients were given a single dose of I, whereas in 31 patients, due to recurrent hyperthyroidism, there was a need for a second dose of I. In the group of 85 studied patients who received a single therapeutic dose of I, 34 patients were smokers, including 27 women and 7 men, whereas in the group of 31 patients with recurrent hyperthyroidism who received repeated doses of I, 21 patients were smokers, 17 women and 4 men. Patients qualified for the therapy with I and diagnosed with mild OT, were given prednisone, administered orally with an initial dose of 0.4-0.5 mg/kg daily tapering within 4-6 weeks. Results: The results of the study demonstrated that there was a statistically significant relationship (p<0.05) between cigarette smoking and the number of administered therapeutic doses of I in patients with GD. Smoking patients needed to be given the second therapeutic dose of I more frequently. The relationship between the onset of symptoms of OT in patients with GD and the TSHR- Ab in serum within two years after I administration was highly significant (p<0.0001). The results obtained in our study showed that efficacy of therapy was 766 MT. Płazińska i wsp.
Wnioski uzyskane w naszej pracy wskazują, że u pacjentów z chorobą GB, którzy palą papierosy występuje niższa skuteczność leczenia. Miano TSHR-Ab powinno być rutynowo badane u pacjentów z chorobą GB, minimum przez okres 2 lat od podania dawki terapeutycznej, ponieważ jego podwyższony poziom, szczególnie u palących tytoń, może wskazywać na ryzyko wystąpienia objawów OT. Profilaktyka steroidowa powinna być stosowana u każdego pacjenta palącego tytoń zakwalifikowanego do leczenia I, jeżeli przed terapią stwierdzono objawy łagodnej OT. lower in smokers with GD when compared with non-smokers Since the increased titer of TSHR-Ab was associated with higher risk of OT development, especially in smokers, its routine measurement after I administration could be considered in all treated patients with GD. Steroid prophylaxis should be recommended for each smoking GD patient with mild OT qualified for I therapy. Wstęp Nadczynność tarczycy stwierdza się u około 2-3% dorosłej populacji. Najczęściej jest ona wynikiem choroby Gravesa i Basedowa (GB), wola wieloguzkowego nadczynnego, a także autonomicznego guzka tarczycy [1,2]. W Polsce stwierdza się największą liczbę zachorowań w przedziale wiekowym 50-59 lat. Bardzo często chorują również osoby między 40-49 oraz 60-69 rokiem życia. Największą rolę w przebiegu oraz rozwoju choroby GB odgrywają przeciwciała przeciwko receptorowi TSH (z ang. thyrotropin receptor autoantibodies, TSHR-Abs) [3,4]. Reakcje autoimmunologiczne w chorobie GB zachodzą nie tylko w gruczole tarczowym, ale również w tkance łącznej pozagałkowej, w powiekach, a także w komórkach mięśni okoruchowych. Polegają one na występowaniu zespołu objawów ocznych wywołanych przez immunologiczne zapalenie tkanek miękkich oczodołu i prowadzą do przejściowego, bądź nawet trwałego uszkodzenia wzroku. Ich patogeneza nie jest do końca poznana. W etiologii choroby GB pod uwagę brane są zarówno czynniki egzogenne jak i endogenne. Do czynników endogennych należą przede wszystkim: płeć żeńska, niska masa urodzeniowa, a także czynniki genetyczne [5-7]. Na wystąpienie oftalmopatii tarczycowej (OT) w przebiegu choroby GB wpływają także czynniki środowiskowe takie jak: niedobór i nadmiar jodu, stres, niedobór selenu, infekcje wirusowe oraz bakteryjne, promieniowanie jonizujące, leki (interferon, estrogeny), a także palenie tytoniu [8-10]. Kluczową rolę w powstawaniu procesu zapalnego w przebiegu oftalmopatii tarczycowej odgrywają limfocyty T i wydzielane przez nie cytokiny oraz antygeny układu HLA (human leukocyte antigenes). Wykazano zwiększoną częstość występowania alleli HLA-DRB1*03, a także CTLA-449A (antygen - 4 związany z limfocytami T cytotoksycznymi) oraz silny związek polimorfizmów tych genów z podatnością do rozwoju nadczynności tarczycy w przebiegu choroby GB [11,12]. Celem pracy była ocena wpływu palenia tytoniu na ilość przyjmowanych dawek terapeutycznych radiojodu ( I) u pacjentów z chorobą GB. Dodatkowo przeprowadzono dwuletnią analizę retrospektywną zależności pomiędzy wystąpieniem objawów oftalmopatii po leczeniu radiojodem a mianem TSHR-Abs w surowicy oraz oceniono wpływ podania prednizonu przed jak i po rozpoczęciu I zarówno u palących jak i niepalących papierosy. Materiał i Metodyka Pacjenci Badania prowadzono na podstawie analizy retrospektywnej dokumentacji medycznej, przechowywanej w Poradni Radioizotopowej Zakładu Medycyny Nuklearnej Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Analizowane parametry obserwowano przed terapią oraz 1 miesiąc po leczeniu, następnie 3, 6, 9, 12 miesięcy, a także 1,5 roku i 2 lata po przyjęciu dawki terapeutycznej I. Analiza stężenia hormonów tarczycy (ft4, ft3), TSH, TSHR-Ab i dawki terapeutycznej I Oznaczenie stężeń wolnej tyroksyny (ft4), wolnej trójjodotyroniny (ft3), tyreotropiny (TSH) oraz przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH (TSH-R) w surowicy krwi przeprowadzono za pomocą analizatora Modular Analytics E170 (moduł Elecsys) firmy Roche Diagnostics Polska, metodą elektrochemiluminescencji ECLIA. Do wykonania pomiaru zastosowano zestaw do ilościowego oznaczenia in vitro. Wartości prawidłowe hormonów wynosiły odpowiednio: ft 4-12-22 pmol/l (0,93-1,7 ng/dl), ft 3 3.1-6.8 pmol/l (2,0-4,4 pg/ml), TSH - 0,27-4,2 µiu/ml oraz TSHR-Ab <1,75 IU/L.Przyjęto, że dawka promieniowania pochłoniętego dla choroby GB wynosiła 80 Gy. Palenie tytoniu W badaniu zbierano również dane na temat nałogu palenia wśród pacjentów z chorobą GB, leczonych dawkami terapeutycznymi I. Za codziennych palaczy tytoniu uznawano osoby, które podały informację, że przed oraz w trakcie I radiojodem regularnie palili papierosy - co najmniej jeden dziennie. Stosowanie glikokortykosteroido przed oraz w trakcie leczenia radiojodem U pacjentów zakwalifikowanych do leczenia I, u których występowały objawy łagodnej oftalmopatii, leczenie polegało na stosowaniu doustnie prednizonu (encorton) w dawce 0,4-0,5 mg/kg/dobę przez 4-6 tygodni, a następnie stopniowo zmniejszano dawkę. Analiza statystyczna Analizy wyników przeprowadzono za pomocą pakietu statystycznego PQStat versja 1.4.8.322 oraz pakietu statystycznego Statistica 9.0. Wartości stężenie TSH- -R-Abs (IU/L), ft4 (pmol/l), ft3 (pmol/l) i TSH (uiu/ml) w surowicy krwi w zależności od czasu pomiaru poddano analizie statystycznej przy pomocy testu Friedmana. Przy pomocy testu chi^2 - tablice czteropolowe, sprawdzono czy istnieje statystycznie uzasadniony związek między paleniem tytoniu, a ilością przyjmowanych dawek terapeutycznych I. Związek między podawaniem encortonu przed terapią a wystąpieniem objawów oftalmopatii w czasie odległym po radiojodem analizowano testem zależności chi^2 i dokładnym testem Fishera. Wystąpienie objawów oftalmopatii w okresie 2 lat po leczeniu radiojodem a poziom przeciwciał TSHR w tym czasie analizowano testem zależności chi^ z korekcją Yatesa. Za istotne przyjęto prawdopodobieństwo testowe na poziomie P < 0,05. Wyniki Do grupy badanej włączono 116 chorych, w tym 97 kobiet i 19 mężczyzn, w wieku 28 77 lat (średnio 51 lat), u których rozpoznano chorobę GB, leczonych dawkami terapeutycznymi I. Spośród 116 chorych, 85 leczonym pacjentom podano pojedynczą dawkę terapeutyczną I, natomiast u 31 chorych z powodu nawrotu nadczynności tarczycy wystąpiła konieczność podania drugiej dawki terapeutycznej I. Pacjenci otrzymali następujące dawki I: 8mCi, 11mCi, 14mCi, 18mCi, 27mCi (Tab. I i II, Ryc. 1). W tej grupie drugą dawkę terapeutyczną I podano w okresie 4 18 miesięcy (średnio 8,5 miesiąca) po leczeniu pierwszą dawką. Spośród 116 badanych pacjentów, 55 chorych paliło papierosy, w tym 44 kobiety i 11 mężczyzn. Spośród 85 badanych pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę terapeutyczną I, 34 chorych paliło tytoń, w tym 27 kobiet oraz 7 mężczyzn, natomiast wśród 31 pacjentów, którzy z powodu nawrotu nadczynności tarczycy otrzymali podwójną dawkę terapeutyczną I, 21 chorych paliło tytoń, w tym 17 kobiet oraz 4 mężczyzn. Spośród 116 badanych pacjentów, 30 chorych przed podaniem dawki terapeutycznej I przyjmowało prednizon z powodu łagodnej orbitopatii. Poziom hormonów tarczycy (ft 4, ft 3 ) i TSH przed i w trakcie dwuletniej obserwacji po przyjęciu dawki terapeutycznej I Po 1 miesiącu od podania dawki terapeutycznej I stwierdzono istotny wzrost stężenia TSH w surowicy (p<0,01), nato- Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 10 767
Tabela I Liczba pacjentów z chorobą Graves-Basedova, którzy otrzymali pojedynczą oraz podwójną dawkę terapeutyczną I. Number of patients with Graves disease who received one or two administrations of I. Liczba podanych dawek terapeutycznych I Kobiety Mężczyźni Razem Pojedyncza dawka terapeutyczna I 71 (73%) 14 (73%) 85 (73%) Podwójna dawka terapeutyczna I 26 (27%) 5 (27%) 31 (27%) Razem 97 (100%) 19 (100%) 116 (100%) Tabela II Wielkość pojedynczej dawki terapeutycznej I, którą otrzymali pacjenci z rozpoznaną chorobą Graves- Basedowa. Quantity of single therapeutic dose of I received by patients with the diagnosed Graves disease. Wielkość pojedynczej dawki terapeutycznej I Łączna liczba (85 chorych) Procent ogółu pacjentów (100%) 8 mci (296MBq) 15 17,6% 11 mci (407MBq) 22 25,9% 14 mci (518MBq) 1 1,2% 18 mci (666MBq) 44 51,8% 27 mci (999MBq) 3 3,5% Tabela III Stężenia hormonów tarczycy (ft 4, ft 3 ) i TSH podczas dwuletniej obserwacji u pacjentów z chorobą Graves- Basedowa. Concentrations of thyroid hormones (ft3 and ft4) and TSH during the two-years follow-up of patients with Graves disease. Statystyki opisowe Czas (miesiąc) Średnia Odchylenie standardowe Minimum Dolny kwartyl Mediana Wyniki stężenia ft 4 w surowicy Przed terapią 28,06 16,68 2,20 18,58 24,55 33,98 100,00 1 miesiąc po 14,99 8,56 2,20 9,05 13,25 18,50 38,40 3 miesiące po 12,27 9,37 0,87 6,28 11,25 15,53 53,10 6 miesiące po 17,65 9,19 2,10 12,18 16,20 21,50 60,00 9 miesięcy po 17,73 5,93 7,20 13,08 17,63 21,30 43,32 1 rok po 17,14 4,63 8,00 14,73 17,59 19,91 32,10 1,5 roku po 18,07 4,56 7,20 15,80 18,10 20,20 35,96 2 lata po 17,88 3,68 3,65 16,80 18,54 20,20 24,90 Wyniki stężenia ft 3 w surowicy Przed terapią 12,47 8,97 3,20 6,28 9,20 15,40 45,70 1 miesiąc po 4,46 2,31 1,30 3,00 3,60 5,60 11,20 3 miesiące po 4,68 4,68 0,40 2,60 3,75 4,80 31,00 6 miesiący po 5,62 5,75 1,78 3,30 4,20 5,53 40,70 9 miesięcy po 5,17 3,93 2,10 3,38 4,20 5,20 27,80 1 rok po 4,73 2,93 1,60 3,48 4,20 4,90 23,45 1,5 roku po 4,50 2,83 2,10 3,30 4,00 4,60 24,30 2 lata po 4,14 0,92 2,52 3,50 3,85 4,60 7,28 Wyniki stężenia TSH w surowicy Przed terapią 0,25 0,67 0,01 0,01 0,01 0,02 3,06 1 miesiąc po 6,71 16,02 0,01 0,01 0,28 4,15 78,50 3 miesiące po 29,31 41,93 0,00 0,81 9,24 37,73 180,50 6 miesięcy po 9,28 19,14 0,00 0,09 2,62 10,64 158,40 9 miesięcy po 5,20 11,15 0,01 0,21 1,55 5,33 85,49 1 rok po 3,48 5,17 0,01 0,34 1,27 4,68 25,41 1,5 roku po 2,69 4,04 0,01 0,29 1,25 3,20 28,32 2 lata po 2,60 5,38 0,01 0,89 1,70 2,77 55,94 Górny kwartyl Maksimum Test Friedmana Chi^2=169,12 p<0,0001 Chi^2=194,20 p<0,0001 Chi^2=224,99 p<0,0001 miast po 6 miesiącach doszło do wysoce istotnego (p<0,01) spadku poziomu TSH. Wyniki stężenia hormonów tarczycy (ft 3, ft 4 ) oraz TSH przedstawia tabela IV. Zachowanie się przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (TSHR-Ab) przed i po podaniu radiojodu. Miano TSHR-Ab przed terapią i 1 miesiąc po podaniu dawki terapeutycznej I nie różniło się istotnie (p>0,05), choć obserwowano tendencję wzrostową do trzeciego miesiąca. W następnym okresie, po 6 i 9 miesiącu, wystąpiła tendencja spadkowa również bez istotności statystycznej. Natomiast w dalszych punktach czasowych tj. po roku, po 1,5 roku i 2 latach stwierdzono istotnie niższe miano TSHR-Ab niż w całym poprzedzającym okresie, tzn. poniżej jednego roku (p<0,01). Wpływ palenia tytoniu na ilość przyjmowanych przez chorego dawek terapeutycznych I. Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano, że istnieje statystycznie istotna zależność (p<0,05) między paleniem papierosów a ilością przyjętych dawek terapeutycznych I przez pacjentów z chorobą GB. Statystycznie częściej u pacjentów palących wymagane było podanie drugiej dawki terapeutycznej I. U pacjentów z chorobą GB, którzy palili papierosy, wykazano niższą skuteczność leczenia radiojodem. W wyniku ciągłego wpływu nikotyny, która ma degradujący wpływ na komórki tarczycy, dochodziło do stanu wskazującego na zapalenie tarczycy, manifestując się objawami nadczynności tarczycy. W związku z tym, u chorych palących papierosy znacznie częściej dochodziło do konieczności podania drugiej dawki terapeutycznej I. Średni okres nawrotu nadczynności tarczycy po podaniu dawki terapeutycznej I. Średni czas, w którym doszło do nawrotu nadczynności tarczycy u pacjentów z chorobą GB to 8,58 miesiąca (SD=3,33) po podaniu pierwszej dawki terapeutycznej I. Najwcześniej nawrót nastąpił po 6 miesiącach po leczeniu radiojodem, a najpóźniej po 18 miesiącach. Wystąpienie objawów oftalmopatii w okresie 2 lat po leczeniu radiojodem a miano przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (TSHR-Ab) w surowicy. Związek między wystąpieniem objawów oftalmopatii u pacjentów z chorobą GB w czasie dwuletniej obserwacji po podaniu dawki terapeutycznej I a mianem przeciwciał TSHR-Ab w surowicy był wysoce istotny podczas dwuletnie obserwacji (chi^2=51,44; df=1; p<0,0001). U większości pacjentów, u których po przyjęciu dawki terapeutycznej I nie wystąpiły objawy oczne, miano przeciwciał TSHR-Ab było w normie. Natomiast w grupie chorych, u których po wystąpiły objawy oftalmopatii, u większości pacjentów stężenie przeciwciał TSHR-Ab w surowicy było powyżej normy (Ryc. 2). 768 MT. Płazińska i wsp.
Tabela IV Związek między podawaniem choremu prednizonu przed terapią I a wystąpieniem objawów oftalmopatii po leczeniu I. Association between administration of prednisone before the I therapy and occurrence of ophthalmopathy after the I treatment. Osoby palące Przyjmujący prednizon Nieprzyjmujący prednizonu 0 - brak objawów oftalmopatii 39 76,47% 4 40,00% 1- minimalne objawy oftalmopatii 1 1,96% 3 30,00% 2- łagodne objawy oftalmopatii 5 9,80% 2 20,00% 3- objawy oftalmopatii na stałym poziomie 6 11,76% 1 10,00% Osoby niepalące 0 - brak objawów oftalmopatii 17 48,57% 8 40,00% 1- minimalne objawy oftalmopatii 1 2,86% 4 20,00% 2- łagodne objawy oftalmopatii 2 5,71% 3 15,00% 3- objawy oftalmopatii na stałym poziomie 15 42,86% 5 25,00% Rycina 1 Liczba pacjentów z chorobą Graves-Basedova, którzy otrzymali podwójną dawkę terapeutyczną I. Number of patients with Graves disease whoreceived repeated dose of I. Rycina 2 Związek między wystąpieniem objawów oftalmopatii a mianem przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (TSHR-Ab) w surowicy podczas dwuletniej obserwacji. Association between occurence of ophthalmopathy and concentration of autoantibodies against TSH receptor (TSHR-Ab) during the two-years follow-up. Rycina 3 Czas wyleczenia w zależności od podanej dawki terapeutycznej I. Duration of the remission in dependence of the dose of I. Wpływ podania prednizonu przed rozpoczęciem I na wystąpienie objawów oftalmopatii w czasie odległym po przyjęciu dawki terapeutycznej I. Stwierdzono wysoce istotną (chi^2=16,79; df=3; p=0,0008 dokładny test Fishera p=0,0012) zależność wystąpienia objawów OT u pacjentów z chorobą GB po radiojodem. Objawy oftalmopatii po całkowicie ustępowały lub były znacznie mniej nasilone, jeżeli przed terapią chory otrzymywał prednizon (Tab. III). W grupie osób palących stwierdzono wysoce istotną (chi^2=12,38; df=3; p=0,0062 dokładny test Fishera p=0,0088) zależność między wystąpieniem objawów oftalmopatii u chorych po leczeniu radiojodem a podaniem prednizonu przed przyjęciem dawki terapeutycznej I. Wystąpienie objawów oftalmopatii w grupie osób palących po radiojodem było znacznie mniejsze, jeśli przed terapią chory otrzymał prednizon. W grupie osób niepalących nie stwierdzono istotnej (chi^2=6,64; df=3; p=0,0842 dokładny test Fishera p=0,0874) zależności między wystąpieniem objawów oftalmopatii po a doustnym podaniem predniznonu przed terapią (Tab. IV). Wymagana dawka I a czas uzyskania eutyreozy. Stwierdzono słabą ujemną korelację (p<0,05, R=0,2379) między czasem wyleczenia a dawką podanego radiojodu (ryc. 3). U pacjentów z chorobą GB, którzy otrzymali wyższe dawki terapeutyczne I czas wyleczenia był krótszy niż u pacjentów, którzy otrzymali niższą dawkę radiojodu. Dyskusja Dotychczasowe obserwacje wskazują, iż leczenie I jest bezpieczne oraz pozbawione powikłań, jakie niesie za sobą leczenie chirurgiczne, a którymi bywają porażenie strun głosowych, niedoczynność przytarczyc i wystąpienie tężyczki. Jednak uszkodzenie tarczycy wynikające z leczenia I prowadzi do odpowiedzi immunologicznej, która może mieć implikacje kliniczne. Dlatego poddano analizie m.in., czy terapia nadczynności tarczycy w przebiegu choroby GB radiojodem nasila objawy immunologiczne, zwiększając miano autoprzeciwciał przeciwtarczycowych (Tg- -Abs, TPO-Abs i TSHR-Abs) bezpośrednio po leczeniu radiojodem lub w okresie odległym [13,14]. W świetle tych badań w obserwacji długofalowej terapia ta prowadzi do redukcji objętości tarczycy, z następowym zmniejszeniem miana TSHR-Ab. Wpływ palenia tytoniu na liczbę przyjmowanych przez chorego dawek terapeutycznych I. Wyniki wielu badań dowodzą, że palenie papierosów wywiera istotny wpływ na gruczoł tarczowy. Toksyny dymu tytoniowego wpływają negatywnie na funkcję tarczycy, w tym produkcję hormonów tarczycowych, objętość gruczołu tarczowego oraz szereg procesów autoimmunologicznych w obrębie tarczycy. Wykazano, że nikotynizm modyfikuje parametry hormonalne Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 10 769
tarczycy, w szczególności prowadzi do obniżenia stężenia hormonu tyreotropowego. Sugeruje się, że może także powodować niewielki wzrost stężenia wolnych hormonów tarczycy. Toksyny dymu tytoniowego obniżają również skuteczność, a także zwiększają ryzyko nawrotu nadczynności tarczycy [8,15-18]. Sawicka-Gutaj N. i wsp. [19] dokonali przeglądu wpływu palenia papierosów na tarczycę, biorąc pod uwagę aktualny stan wiedzy medycznej oraz wyniki najnowszych badań. W metaanalizie przeprowadzonej przez Vestergaarda [20], ryzyko wystąpienia choroby GB było wyższe u pacjentów palących tytoń. Badania przeprowadzone przez Quadbecka i wsp. [21] wykazywały znacznie wyższy wskaźnik nawrotów choroby GB u palaczy w porównaniu z niepalącymi po odstawieniu leków przeciwtarczycowych. W wielu badaniach oceniano wyniki TSH, ft4 i ft3 u chorych palących papierosy. Po przeprowadzonej analizie stwierdzono, że u większości palaczy poziom stężenia TSH w surowicy znacznie spada [22-28]. W powyższej pracy sprawdzono natomiast liczbę nawrotów nadczynności tarczycy po leczeniu radiojodem u pacjentów palących oraz niepalących papierosy. Nie znaleziono w literaturze informacji na temat badań dotyczących wpływu palenia tytoniu na ilość przyjmowanych przez chorego dawek terapeutycznych I. Z uzyskanych danych wynika, iż u pacjentów z GB palących papierosy znacznie częściej dochodziło do nawrotu nadczynności tarczycy po leczeniu radiojodem. Podsumowując: pacjenci z chorobą GB palący tytoń częściej wymagają podania drugiej dawki terapeutycznej I z powodu nawrotu nadczynności tarczycy. Średni okres nawrotu nadczynności tarczycy po podaniu dawki terapeutycznej I. Wyniki przeprowadzonych obserwacji własnych wskazują, że średni czas, w którym u pacjentów z chorobą GB doszło do nawrotu nadczynności tarczycy wynosił 8,58 miesiąca po podaniu pierwszej dawki terapeutycznej I. Mediana wynosiła 9 miesięcy, co oznacza, że połowa pacjentów doświadczyła nawrotu nadczynności tarczycy wcześniej lub w dziewiątym miesiącu po podaniu dawki terapeutycznej I. Najwcześniej nawrót nastąpił po 6 miesiącach po zastosowanym leczeniu radiojodem, szczególnie u osób palących tytoń, a najpóźniej po 18 miesiącach. W piśmiennictwie podaje się czas 6 miesięcy, jako średni okres nawrotu nadczynności tarczycy po leczeniu radiojodem u pacjentów z chorobą GB od momentu przyjęcia pierwszej dawki terapeutycznej I [15,16,29-36] Nwatsock J.F. i wsp. [37] w swojej pracy wykazali, że do nawrotu nadczynności tarczycy po leczeniu radiojodem u chorych najczęściej dochodziło w czasie pierwszych 6 miesięcy od przyjęcia pierwszej dawki terapeutycznej I. Odnotowano 19 przypadków pacjentów (11,7%), u których nawrót nastąpił przed upływem 6 miesiąca po, natomiast po 6 miesiącach odnotowano zaledwie 3 przypadki chorych (3,2%), u których doszło do nawrotu nadczynności tarczycy po przyjęciu pierwszej dawki terapeutycznej I. Podobne badania przeprowadził Schneider i wsp. [32], którzy oceniali grupę 260 pacjentów z chorobą GB przez okres 1,2 lat. Nawrót nadczynności tarczycy wystąpił u 74 pacjentów (28,4%), a średni czas do ponownego podania radiojodu u tych pacjentów wynosił 10,4 miesięcy. Wystąpienie objawów oftalmopatii w okresie 2 lat po leczeniu radiojodem a miano TSHR- Abs w surowicy W grupie pacjentów z chorobą GB, u których po przyjęciu dawki terapeutycznej I nie wystąpiły objawy oftalmopatii, u większości pacjentów stwierdzono prawidłowe miano przeciwciał TSHR-Abs w surowicy, natomiast w grupie chorych, u których po wystąpiły objawy oftalmopatii, u większości pacjentów miano TSHR-Abs w surowicy było podwyższone. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że terapia I może być związana z niewielkim ryzykiem rozwoju oftalmopatii i istotnym ryzykiem pogorszenia przebiegu już istniejącej aktywnej oftalmopatii [15-18,27,28]. Zjawisko to można wytłumaczyć wzmożoną odpowiedzią autoimmunologiczną, zwłaszcza przeciwciał TSHR-Abs, która spowodowana jest uwolnieniem autoantygenów w trakcie zapalenia tarczycy indukowanego I [29]. Bartalena L. i wsp. [8]. w swojej pracy opisali, że leczenie pacjentów z chorobą GB radioaktywnym I może być przyczyną OT lub jej zaostrzenia u około 15% chorych. Lantz M. i wsp. [38] wykazali, że wykrycie podwyższonego poziomu stężenia TSHR-Abs w surowicy krwi pacjentów z chorobą GB po leczeniu radiojodem było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia objawów OT [10,16-18,37,38]. Udokumentowanym czynnikiem ryzyka rozwoju oftalmopatii jest również palenie tytoniu. Na podstawie wielu badań klinicznych potwierdzono, że palacze papierosów lub chorzy, którzy palili w przeszłości, są bardziej narażeni na wystąpienie objawów oftalmopatii [10,12,39-42]. Bartalena i wsp. [43] w swoich badaniach dodatkowo wykazali, że u chorych palących, leczonych I, ryzyko rozwoju oftalmopatii było znacznie wyższe niż u chorych niepalących. Badania na temat wpływu palenia na wystąpienie objawów oftalmopatii przeprowadzili również Kurzyńska A. i wsp. [44], którzy stwierdzili istotną statystycznie zależność pomiędzy paleniem papierosów przed pierwszym epizodem choroby GB a wystąpieniem objawów oftalmopatii. W grupie osób niepalących u 21,05% wystąpiły objawy oftalmopatii, podczas gdy wśród palaczy aż u 61,9%. Powyższe wyniki potwierdzają zatem dodatkowy wpływ czynnika środowiskowego, jakim jest palenie papierosów na rozwój oftalmopatii tarczycowej. Wpływ podania prednizonu u osób z GB niepalących i palących tytoń przed rozpoczęciem I na wystąpienie oftalmopatii Z uzyskanych danych wynika, że objawy oftalmopatii w czasie odległym po radiojodem całkowicie ustępowały lub były znacznie mniej nasilone (zarówno w grupie palących i niepalących tytoń), jeżeli przed terapią pacjenci otrzymywali glikokortykosteroidy (GKS) - encorton. Przedstawione w pracy wyniki leczenia radiojodem są zgodne z danymi z piśmiennictwa dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania I u pacjentów z łagodną oftalmopatią tarczycową [8,15-18,45,46]. Profilaktyczne zastosowanie GKS zapobiega progresji objawów oftalmopatii oraz, co również bardzo istotne, nie wpływa na skuteczność radiojodem. Ważna jest natomiast częsta kontrola pacjentów, szczególnie grupy chorych z łagodną oftalmopatią, po jodem radioaktywnym, celem odpowiednio szybkiego wdrożenia substytucyjnej w przypadku wystąpienia niedoczynności tarczycy [8,43,46-49]. Profilaktyczne stosowanie GKS u pacjentów z łagodną oftalmopatią leczonych I jest obecnie zalecane w większości ośrodków specjalistycznych. Dyskusyjne jest natomiast stosowanie profilaktyki GKS u pacjentów niepalących papierosy z chorobą GB, kierowanych do leczenia radiojodem, u których przed terapią nie stwierdzono objawów oftalmopatii. Obecnie nie zaleca się profilaktycznego stosowania GKS w tej grupie pacjentów. Jednak podkreśla się wagę dodatkowych czynników ryzyka, które łącznie ze stosowaną terapią radiojodem, mogą zwiększać ryzyko rozwoju oftalmopatii. Do czynników tych zalicza się palenie tytoniu, wysokie miano przeciwciał TSHR-Abs oraz rozwój niedoczynności tarczycy po leczeniu I [38,42,43,50-53]. Eksperci EUGOGO stoją na stanowisku, że jednak w przypadku pacjentów palących papierosy kierowanych do leczenia I powinno się rozważyć profilaktyczne zastosowanie steroidów, pomimo braku objawów oftalmopatii [8]. Badania własne pokazują jednak, że objawy oftalmopatii po leczeniu radiojodem w czasie odległym występują u 35% pacjentów, którzy przed terapią nie otrzymali profilaktyki sterydowej oraz nie wykazywali aktywnej obecności GO. Dederichs B. i wsp. [49] w swoich badaniach wykazali, że stosownie niewielkich dawek profilaktycznych glikokortykosteroidów u pacjentów, którzy przed terapią nie mieli objawów oftalmopatii spowodowało bardzo mały odsetek (3,4%) wystąpienia oftalmopatii w ciągu jednego roku po leczeniu radiojodem. Ponadto nie odnotowano niepożądanych reakcji po zastosowaniu GKS. Podsumowanie 1. U pacjentów z chorobą GB, którzy palą papierosy występuje niższa skuteczność leczenia I, ponieważ nieustający czynnik nikotyna, wpływa na 770 MT. Płazińska i wsp.
funkcję tarczycy, powodując wolniejsze ustępowanie nadczynności tarczycy. 2. Poziom przeciwciał przeciw receptorowi TSH powinien być rutynowo badany u pacjentów z chorobą GB, minimum przez okres 2 lat od podaniu dawki terapeutycznej I, ponieważ jego podwyższony poziom, szczególnie u palących tytoń, może wskazywać na ryzyko wystąpienia objawów oftalmopatii. 3. Profilaktyka steroidowa powinna być stosowana u każdego pacjenta palącego tytoń zakwalifikowanego do leczenia radiojodem, jeżeli przed terapią stwierdzono objawy łagodnej oftalmopatii. 4. Terapia steroidowa może zostać pominięta, jeżeli przed leczeniem I nie stwierdzono objawów oftalmopatii oraz gdy pacjenci nie są dodatkowo narażeni na czynniki ryzyka takie jak palenie papierosów lub wysokie miano przeciwciał TSHR w surowicy. Piśmiennictwo 1. Cooper DS: Hyperthyroidism. Lancet. 2003; 362: 459-468. 2. Brent GA: Clinical practice. Graves disease. N Engl J Med. 2008; 358: 2594-2605. 3. Brand OJ, Gough SCL: Genetics of thyroid autoimmunity and the role of the TSHR. Mol Cell Endocrinol. 2010; 322: 135-143. 4. Kamijo K, Murayama H, Uzu T, Togashi K, Kahaly GJ: A novel bioreporter assay for thyrotropin receptor antibodies using a chimeric thyrotropin receptor (mc4) is more useful in differentiation of Graves disease from painless thyroiditis than conventional thyrotropin-stimulating antibody assay using porcine thyroid cells. Thyroid. 2010; 20: 851-856. 5. Bartalena L, Tanda ML: Clinical practice. Graves ophthalmopathy. N Engl J Med. 2009; 360: 994-1001. 6. Tanda ML, Piantanida E, Liparulo L, Veronesi G, Lai A. et al: Prevalence and natural history of Graves orbitopathy in a large series of patients with newly diagnosed Graves hyperthyroidism seen at a single center. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1443-1449. 7. Piantanida E, Tanda ML, Lai A, Sassi L, Bartalena L: Prevalence and natural history of Graves orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest. 2013; 36: 444-449. 8. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P. et al: Consensus statement of the European Group on Graves orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol. 2008; 158: 273-285. 9. Weetman AP: Graves disease. N Engl J Med. 2000; 343: 1236-1248. 10. Czarnywojtek A, Kurdycha P, Florek E i wsp: Risk factors influence on Graves disease and Graves ophthalmopathy. Przegl Lek. 2011; 68: 1010-1014. 11. Shi Y, Zou M, Robb D, Farid NR: Typing for major histocompatibility complex class II antigens in thyroid tissue blocks: association of Hashimoto s thyroiditis with HLA-DQA0301 and DQB0201 alleles. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 943-946. 12. Bednarczuk A, Bar-Andziak E, Hubalewska-Dydejczyk A, Waligórska A, Górska M. i wsp: Postępowanie w orbitopatii towarzyszącej chorobie Gravesa i Basedowa, Komentarz i uzupełnienie do stanowiska EUGOGO. Endokrynol Pol. 2009; 60: 312-330. 13. Laurberg P, Wallin G, Tallsted L, Abraham-Nordling M, Lundell G, Tørring O: TSH-receptor autoimmunity in Graves disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol. 2008; 158: 69-75. 14. Sawicka N, Sowiński J: Correlation between thyroid volume and humoral thyroid autoimmunity after radioiodine therapy in Graves disease. Endokrynol Pol. 2012; 63: 10-13. 15. Acharya SH, Avenell A, Philip S, Burr J, Bevan JS, Abraham P: Radioiodine therapy (RAI) for Graves disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69: 943-950. 16. Sztal-Mazer S, Nakatani VY, Bortolini LG, Boguszewski CL, Graf H, de Carvalho GA: Evidence for higher success rates and successful treatment earlier in Graves disease with higher radioactive iodine doses. Thyroid. 2012; 22: 991-995. 17. Vaidya B, Williams GR, Abraham P, Pearce SHS: Radioiodine treatment for benign thyroid disorders: results of a nationwide survey of UK endocrinologists. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 68: 814-820. 18. Stokkel MPM, Handkiewicz-Junak D, Lassmann M, Dietlein M, Luster M: EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2218-2228. 19. Sawicka-Gutaj N, Gutaj P, Sowiński J, Wender- -Ożegowska E, Czarnywojtek A, et al: Influence of cigarette smoking on thyroid gland - an update. Endokrynol Pol. 2014; 65: 54-62. 20. Vestergaard P: Smoking and thyroid disorders a meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2002; 146: 153-161. 21. Quadbeck B, Roggenbuck U, Janssen OE, Hahn S, Mann K, et al: Impact of smoking on the course of Graves disease after withdrawal of antithyroid drugs. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006; 114: 406-411. 22. Mehran L, Amouzgar A, Delshad H, Azizi F: The association of cigarette smoking with serum TSH concentration and thyroperoxidase antibody. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012; 120: 80-83. 23. Cho NH, Choi HS, Kim KW, Kim HL, Lee SY. et al: Interaction between cigarette smoking and iodine intake and their impact on thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf). 2010; 73: 264-270. 24. Asvold B, Bjøro T, Nilsen TIL, Vatten LJ: Tobacco smoking and thyroid function: a population-based study. Arch Intern Med. 2007; 167: 1428-1432. 25. Jorde R, Sundsfjord J: Serum TSH levels in smokers and non-smokers. The 5th Tromsø study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006; 114: 343-347. 26. Belin RM, Astor BC, Powe NR, Ladenson PW: Smoke exposure is associated with a lower prevalence of serum thyroid autoantibodies and thyrotropin concentration elevation and a higher prevalence of mild thyrotropin concentration suppression in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 6077-6086. 27. Vejbjerg P, Knudsen N, Perrild H, Carlé A, Laurberg P. et al: The impact of smoking on thyroid volume and function in relation to a shift towards iodine sufficiency. Eur J Epidemiology. 2008; 23: 423-429. 28. Knudsen N, Bulow I, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H, Jørgensen T: Association of tobacco smoking with goiter in a low-iodine intake area. Arch Intern Med. 2002; 162: 439-443. 29. Bałdys Waligórska A, Stefańska A, Gołkowski F, Sokołowski G, Hubalewska-Dydejczyk A: Evaluation of radioiodine I treatment in Graves disease patients with mild orbitopathy. Przegl Lek. 2009; 66: 166-169. 30. Szumowski P, Abdelrazek S, Kociura - Sawicka A, Mojsak M, Kostecki J. et al: Radioiodine therapy for Graves disease - retrospective analysis of efficacy factors. Endokrynol Pol. 2015; 66: 126-. 31. Hernandez-Jiménez S, Pachon-Burgos A, Aguilar-Salinas CA, Andrade V, Reynoso R. et al: Radioiodine treatment in autoimmune hyperthyroidism: analysis of outcomes in relation to dosage. Arch Med Res. 2007; 38: 185-189. 32. Schneider DF, Sonderman PE, Jones MF, Ojomo KA, Chen H. et al: Failure of radioactive iodine in the treatment of hyperthyroidism. Ann Surg Oncol. 2014; 21: 4174-4180. 33. Leslie WD, Ward L, Salamon EA, Ludwig S, Rowe RC, Cowden EA: A randomized comparison of radioiodine doses in Graves hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 978-983. 34. Haase A, Bahre M, Lauer I, Meller B, Richter E: Radioiodine therapy in Graves hyperthyroidism: determination of individual optimum target dose. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000; 108: 133-137. 35. Howarth D, Epstein M, Lan L, Tan P, Booker J: Determination of the optimal minimum radioiodine dose in patients with Graves disease: a clinical outcome study. Eur J Nucl Med. 2001; 28: 1489-1495. 36. Alexander EK, Larsen PR: High dose of I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1073-1077. 37. Nwatsock JF, Taieb D, Tessonnier L, Mancini J, Dong-A-Zok F, Mundler O: Radioiodine Thyroid Ablation in Graves Hyperthyroidism: Merits and Pitfalls. World J Nucl Med. 2012; 11: 7-11. 38. Lantz M, Planck T, Asman P, Hallengren B: Increased TRAb and/or Low Anti-TPO Titers at Diagnosis of Graves Disease are Associated with an Increased Risk of Developing Ophthalmopathy after Onset. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2014; 122: 113-117. 39. Bartalena L: Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat Rev Endocrinol. 2013; 9: 724-734. 40. Thornton I, Kelly SP, Harrison RA, Edwards R: Cigarette smoking and thyroid eye disease: a systematic review. Eye (Lond). 2007; 21: 1135-1145. 41. Czarnywojtek A, Zgorzalewicz-Stachowiak M, Florek E, Piekoszewski W, Warmuż-Stangierska I. i wsp: Stężenie kotyniny - markera nikotynizmu u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Endokrynol Pol. 2006; 57: 612-618. 42. Prummel MF, Wiersinga WM: Smoking and risk of Graves disease. JAMA. 1993; 269: 479-482. 43. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C: Management of Graves ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocr Rev. 2000; 21: 168-199. 44. Kurzyńska A, Przybylik - Mazurek E, Węgrzynowicz K, Morzywołek A, Wieczorek A. i wsp: Wpływ wybranych czynników biologicznych oraz środowiskowych na przebieg i wystąpienie powikłań u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Przegl Lek. 2014; 71: 672-676. 45. Bartalena L: Editorial: glucocorticoids for Graves ophthalmopathy: how and when. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5497-5499. 46. Perros P, Kendall-Taylor P, Neoh C, Frewin S, Dickinson J: A prospective study of the effects of radioiodine therapy for hyperthyroidism in patients with minimally active Graves ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5321-5323. 47. Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC. et al: American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and other causes Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 10 771
of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011; 21: 593-646. 48. Watanabe N, Noh JY, Kozaki I, Iwaku K, Sekiya K. et al: Radioiodine-Associated Exacerbation of Graves Orbitopathy in the Japanese Population: Randomized Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 2700-2708. 49. Dederichs B, Dietlein M, Jenniches-Kloth B, Schmidt M, Theissen P. et al: Radioiodine Therapy of Graves Hyperthyroidism in Patients Without Pre-existing Ophthalmopathy: Can Glucocorticoids Prevent the Development of New Ophthalmopathy? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006; 114: 366-370. 50. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF: Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52: 267-271. 51. Eckstein AK, Plicht M, Lax H, Hirche H, Quadbeck B. et al: Clinical results of anti-inflammatory therapy in Graves ophthalmopathy and association with thyroidal autoantibodies. Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 61: 612-618. 52. Noh JY, Hamada N, Inoue Y, Abe Y, Ito K: Thyroid-stimulating antibody is related to Graves ophthalmopathy, but thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin is related to hyperthyroidism in patients with Graves disease. Thyroid. 2000; 10: 809-813. 53. Khoo DH, Ho SC, Seah LL, Fong KS, Tai ES. et al: The combination of absent thyroid peroxidase antibodies and high thyroid-stimulating immunoglobulin levels in Graves disease identifies a group at markedly increased risk of ophthalmopathy. Thyroid. 1999; 9: 1175-1118. 772 MT. Płazińska i wsp.