Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Transkrypt

1 24 Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym Ten reasons why you should use amoxicillin with clavulanic acid Dr n. med. Jan Ratajczak Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz Antybiotyki są wytwarzane przez bakterie i grzyby już od wielu milionów lat. Dla tych niewielkich organizmów omawiane substancje stanowią istotną pomoc w walce o przetrwanie. Nasi przodkowie dawno odkryli lecznicze działanie grzybów pleśniowych i z powodzeniem stosowali je w celu przyspieszenia gojenia się ran. Te wielowiekowe obserwacje dopiero w 1928 r. naukowo uzasadnił Aleksander Fleming. Zgodnie z jego hipotezą ten efekt terapeutyczny był spowodowany przez substancję hamującą rozwój bakterii penicylinę, którą wydzielają grzyby pleśniowe. Przez kolejnych dziesięć lat naukowcy próbowali uzyskać czystą chemicznie postać penicyliny, która umożliwiłaby leczenie chorób o etiologii bakteryjnej wewnątrz organizmu człowieka. Odkrycia tego dokonali Ernst B. Chain i Howard W. Florey. Był to początek bardzo szybkiego rozwoju antybiotykoterapii. Początkowo antybiotykami nazywano substancje naturalne powodujące zahamowanie wzrostu lub niszczenie bakterii. Dzisiaj ta grupa leków obejmuje również chemioterapeutyki, które są wytwarzane metodami chemicznymi. Sukces związany z zastosowaniem antybiotyków w leczeniu bardzo groźnych chorób STRESZCZENIE Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym znacznie poszerzyło jej zakres działania przeciwbakteryjnego. Antybiotyk ten dobrze penetruje do większości tkanek, co umożliwia jego skuteczne zastosowanie w leczeniu zakażeń. Skuteczne wchłanianie się tej substancji z przewodu pokarmowego umożliwia jej wygodne wykorzystanie w lecznictwie ambulatoryjnym. Amoksycylina z kwasem klawulanowym jest lekiem bezpiecznym, o niewielkiej toksyczności narządowej, w związku z tym może być również stosowana przez pacjentki będące w ciąży oraz karmiące. Antybiotyk ten od lat z powodzeniem wykorzystywany jest do eradykacji chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego, w przebiegu których stwierdzono obecność Helicobacter pylori. Preparat ten dzięki swoim właściwościom synergicznym w połączeniu z innymi antybiotykami, takimi jak fluorochinolony czy aminoglikozydy, znacząco zwiększa skuteczność działania przeciwbakteryjnego. SŁOWA KLUCZOWE amoksycylina z kwasem klawulanowym, antybiotyk Vol. 7/Nr 2(23)/2014

2 25 bakteryjnych w połowie XX w. był ogromny. Spowodowało to powszechne i niczym nieograniczone, często niezasadne, stosowanie tych substancji, co w konsekwencji doprowadziło do pojawienia się grup bakterii opornych na dotychczas skuteczne leczenie. Te proste organizmy znakomicie potrafią zneutralizować naszą broń, stosując wciąż nowe fortele, takie jak: wytwarzanie czynników usuwających lek z komórki, modyfikowanie ściany komórkowej w sposób uniemożliwiający wnikanie antybiotyku do komórki, produkcja enzymów dezaktywujących dany antybiotyk, a także zmiana swojej budowy w sposób uniemożliwiający rozpoznanie przez zastosowaną substancję farmakologiczną [1]. Właściwe dobranie leku, jego zasadne zastosowanie oraz odpowiednio długa terapia są najskuteczniejszymi metodami przeciwstawiającymi się narastającej antybiotykooporności bakterii. Z tego powodu powinniśmy nieustannie pogłębiać swoją wiedzę na temat racjonalnego wykorzystania tych preparatów. W pracy przedstawiono 10 powodów, które uzasadniają słuszność wyboru amoksycyliny z kwasem klawulanowym w schorzeniach wymagających antybiotykoterapii. POWÓD 1. SKUTECZNY MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWBAKTERYJNEGO Amoksycylina z kwasem klawulanowym, podobnie jak wszystkie antybiotyki β-laktamowe, blokuje aktywność enzymów bakteryjnych transpeptydaz. Enzymy te biorą udział w ostatnim etapie syntezy peptydoglikanu ściany komórki bakteryjnej. Zablokowanie transpeptydaz zachodzi dzięki strukturalnemu podobieństwu amoksycyliny do alaniny będącej częścią podstawowej jednostki budującej mureinę, która jest składnikiem ściany komórkowej bakterii. Amoksycylina łączy się z transpeptydazą w centrum aktywnym i w ten sposób blokuje jej działanie. Komórka bakteryjna pozbawiona prawidłowo działającego enzymu nie jest w stanie syntetyzować swojej ściany, co zwiększa jej przepuszczalność i w konsekwencji prowadzi do wzrostu aktywności bakteryjnych enzymów autolitycznych, powodujących samozniszczenie bakterii [2]. POWÓD 2. KORZYSTNE POŁĄCZENIE AMOKSYCYLINY Z KWASEM KLAWULANOWYM Wadą amoksycyliny jest podatność na rozkładanie przez penicylinazy, co czyni ją nieskuteczną w chorobach wywołanych przez bakterie wytwarzające ten enzym. Połącze- ABSTRACT The combination of amoxicillin with clavulanic acid significantly expanded its range of antibacterial activity. The antibiotic may penetrate well distributed to most tissues, allowing its effective use in the treatment of infections. Effective absorption of the substance from the gastrointestinal tract allows easy use in outpatient therapy. Amoxicillin clavulanate is a safe drug with a small organ toxicity, which also allows its use in patients who are pregnant or nursing. The antibiotic may for years successfully used for the eradication of diseases of the upper gastrointestinal tract, which are found in the course of the presence of Helicobacter pylori. This formulation, thanks to their synergistic properties in combination with other antibiotics such as fluoroquinolones or aminoglycosides, significantly increases the effectiveness of antimicrobial activity. KEY WORDS amoxicillin with clavulanic acid, an antibiotic

3 26 nie amoksycyliny z kwasem klawulanowym pozwoliło na rozszerzenie zakresu jej działania na wiele bakterii wytwarzających β-laktamazy. Kwas klawulanowy jest organicznym związkiem chemicznym pochodzącym od bakterii Streptomyces clavuligerus. Działanie tej substancji polega na łączeniu się z miejscem aktywnym β-laktamaz, co uniemożliwia jej interakcję z antybiotykiem. Wiązanie takie jest bardzo wolno hydrolizowane, dlatego też kwas klawulanowy jest uważany za inhibitor nieodwracalny. W lekach podawanych doustnie stosunek amoksycyliny do klawulanianu potasu wynosi 2 : 1, 4 : 1 lub 7 : 1, natomiast w preparatach do terapii parenteralnej 5 : 1 [2 4]. POWÓD 3. ROZLEGŁE SPEKTRUM PRZECIWBAKTERYJNE Preparat, który powstał z połączenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego, ma bardzo szerokie spektrum przeciwbakteryjne: obejmuje również szczepy oporne na amoksycylinę w mechanizmie związanym z syntezą β-laktamaz. Antybiotyk ten wykazuje aktywność zarówno wobec bakterii Gram(+), jak i Gram(-). Swoim działaniem obejmuje paciorkowce również dwoinki zapalenia płuc, poza tym szczepy bakterii o umiarkowanym stopniu oporności na penicylinę, Enterococcus, gronkowce wrażliwe na penicylinę, ziarenkowce Gram(-) z gatunków Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis oraz pałeczki Gram(-) takie jak Haemophilus influenzae czy bakterie jelitowe z rodziny Enterobacteriaceae. Skuteczność tego preparatu obserwujemy również wobec bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides fragilis czy Fusobacterium nucleatum [5]. POWÓD 4. DOBRA PENETRACJA DO WIĘKSZOŚCI TKANEK Amoksycylina/klawulanian dobrze penetruje do większości tkanek i płynów ustrojowych, zwłaszcza będących w stanie zapalnym, takich jak: skóra, tkanka tłuszczowa, płyn opłucnowy, płyn otrzewnowy, torebka stawowa, żółć, nerki, mocz, ciecz wodnista oka, kości i błony śluzowe, przy czym osiąga stężenie wystarczające do wywarcia efektu terapeutycznego. Powyższa właściwość umożliwia zastosowanie omawianego antybiotyku w chorobach bakteryjnych wielu narządów [2, 6]. POWÓD 5. SKUTECZNA TERAPIA WIELU ZAKAŻEŃ Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym dało lekarzom oręż do walki z wieloma zakażeniami bakteryjnymi, takimi jak: zapalenia zatok przynosowych, zapalenia oskrzeli i płuc, zapalenia ucha (w jego spektrum znajdują się wszystkie patogeny powodujące te zakażenia), nawracające zapalenia migdałków podniebiennych (antybiotyk jest aktywny wobec bakterii beztlenowych, które w znacznym odsetku odpowiadają za to zakażenie), zapalenia układu moczowo-płciowego (zwłaszcza zapalenie pęcherza i cewki moczowej, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia narządów płciowych u kobiet), zapalenia skóry i tkanek miękkich (po ukąszeniu człowieka przez zwierzęta, w zakażeniu stopy cukrzycowej oraz w stosunkowo często występującym bakteryjnym zapaleniu tkanki łącznej twarzy), zakażenia w stomatologii (szczególnie ropień okołozębowy), zakażenia w obrębie jamy brzusznej [6, 7]. POWÓD 6. DOBRE WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE W przeciwieństwie do penicylin, które mimo dobrego wchłaniania z jelit są wrażliwe na niskie ph, co skutkuje ich rozpadem do związków nieaktywnych w kwasie żołądkowym, amoksycylina i kwas klawulanowy dysocjują w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego ph. Antybiotyk złożony z tych substancji dość szybko i skutecznie wchłania się po podaniu doustnym, najlepiej na początku posiłku. W przypadku antybiotyków wykorzystanie mierzalnej wrażliwości czynnika etiologicznego in vitro (MIC) oraz podstawowych parametrów farmakokinetycznych pozwala określić efekt farmakodynamiczny. Decydujący jest czas utrzymywania się stężenia antybiotyku powyżej wartości MIC dla szczepu powodującego zakażenie (T > MIC 90 ) przez przynajmniej 40% przedziału czasowego między kolejnymi dawkami. Udowodniono, że dla bakterii chorobotwórczych zapalenia ucha środkowego i dróg oddechowych T > MIC 90 amoksycyliny z kwasem klawulanowym dla wszystkich drobnoustrojów jest wyższy od koniecznego, który powoduje odpowiedni efekt terapeutyczny. Biodostępność podanego doustnie kwasu klawulanowego i amoksycyliny osiąga średnio 60% (30 99%). Połączone substancje wiążą się z białkami surowicy w ok %. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny dla obu składników i wynosi ok. 1 h [2, 8, 9]. POWÓD 7. MOŻLIWOŚĆ ZASTOSOWANIA LEKU W CZASIE CIĄŻY I LAKTACJI Według klasyfikacji FDA (Amerykańska Agencja Leków i Żywności) leków stosowanych w czasie ciąży amoksycylina/klawulanian należy do kategorii B. Oznacza to, że w badaniach na zwierzętach nie wykazano zagrożenia dla płodu. W związku

4 27 z tym preparat ten możemy uznać za prawdopodobnie bezpieczny, aczkolwiek nie prowadzono badań klinicznych oceniających wpływ tych leków na ciążę człowieka. Omawiany antybiotyk w razie konieczności podajemy również matkom karmiącym, ponieważ słabo przenika on do ich mleka [5]. POWÓD 8. NISKA TOKSYCZNOŚĆ NARZĄDOWA Zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy są w 40% wydalane przez nerki w niezmienionej postaci i częściowo jako metabolity. Metabolizowany jest głównie kwas klawulanowy, który z organizmu eliminowany jest z moczem, żółcią, kałem, a także przez płuca. W badaniach klinicznych udowodniono skuteczne i bezpieczne stosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym u dzieci w przypadku dużego nasilenia objawów ostrego zapalenia ucha środkowego lub gdy istnieje mocne podejrzenie, że przyczyną tego zakażenia jest β-laktamazododatni szczep Haemophilus influenzae lub Moraxella catarrhalis. Terapię wówczas należy rozpocząć od dużej dawki leku (90 mg/kg m.c./dobę amoksycyliny i 6,4 mg/kg m.c./dobę klawulanianu w 2 podzielonych porcjach). Jedynie u niemowląt dawkowanie powinno być modyfikowane ze względu na nie w pełni rozwiniętą czynność nerek, która powoduje opóźnioną eliminację amoksycyliny. Również u chorych w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas doboru dawki, ponieważ są oni narażeni na pogorszenie funkcji tego narządu. Natomiast brak różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leczenia w grupie młodszych i starszych pacjentów [2, 10, 11]. POWÓD 9. DOBRE EFEKTY TERAPEUTYCZNE W SKOJARZONYM LECZENIU NIEKTÓRYCH CHORÓB PRZEWODU POKARMOWEGO Helicobacter pylori jest czynnikiem odpowiedzialnym za niektóre choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, rzadziej nowotwór z grupy chłoniaków. Niektórzy badacze przypisują tej bakterii udział w powstaniu raka żołądka. Powyższe mobilizuje lekarzy do leczenia przeciwbakteryjnego skierowanego przeciwko Helicobacter pylori, zwanego eradykacją. Polega ono na stosowaniu leku hamującego wydzielanie kwasu solnego w żołądku (stosuje się leki z grupy inhibitorów pompy protonowej) oraz dwóch antybiotyków: amoksycyliny z kwasem klawulanowym i metronidazolu. Leki te przyjmuje się 2 razy dziennie przez dni [5, 12 14]. POWÓD 10. MOŻLIWOŚĆ UZUPEŁNIAJĄCEGO ZASTOSOWANIA AMOKSYCYLINY/ KLAWULANIANU W TERAPII GROŹNYCH, CZĘSTO ZAGRAŻAJĄCYCH ŻYCIU CHORÓB INFEKCYJNYCH Antybiotyki β-laktamowe, a zwłaszcza amoksycylinę połączoną z kwasem klawulanowym, bezpiecznie kojarzy się z fluorochinolonami czy aminoglikozydami. Wynikiem tych związków jest synergizm lub addycja, nigdy antagonizm. Powyższe łączenia zwiększają efekt terapeutyczny, co ma istotne znaczenie np. w trudnym leczeniu zakażeń wsierdzia czy w antybiotykoterapii doustnej chorych z gorączką netropeniczną [15 17]. PODSUMOWANIE Ogromne spektrum przeciwbakteryjne, doskonałe właściwości farmakokinetyczne oraz duża aktywność biologiczna powodują, że amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym jest bardzo często stosowana w terapii zakażeń zarówno u pacjentów w szpitalach, jak i u chorych w przychodniach. Adres do korespondencji dr n. med. Jan Ratajczak Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON Warszawa, ul. Szaserów ratajczakjan@interia.pl

5 28 Piśmiennictwo 1. Ratajczak J.: Antybiotykoterapia w chorobach laryngologicznych. Alergoprofil 2008; 4(4): Dzierżanowska D., Jurkiewicz D., Zielnik-Jurkiewicz B.: Zakażenia w otolaryngologii. α-medica Press, Bielsko-Biała 2002; Yin H., Xiang S., Zheng J. et al.: Induction of holomycin production and complex metabolic changes by the argr mutation in Streptomyces clavuligerus NP1. Appl. Environ. Microbiol. 2012; 78(9): Kostowski W., Herman Z.S.: Farmakologia. Wyd. III. T. 2. PZWL Warszawa 2010; Dzierżanowska D., Dzierżanowska-Fangrat K.: Przewodnik antybiotykoterapii α-medica Press, Bielsko-Biała, 2011; i Holten K.B., Onusko E.M.: Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics. Am. Fam. Physician. 2000; 62(3): Singh M., Kambalimath D.H., Gupta K.C.: Management of odontogenic space infection with microbiology study. J. Oral and Maxillofac. Surg. 2014; 13(2): Smuszkiewicz P., Szałek E., Tomczak H. et al.: Zasady farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stosowania antybiotyków u chorych septycznych. Anestezjologia Intensywna Terapia 2007; 39(3): Craig WA., Andes D.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 1996; 15(3): American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media: Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2004; 113(5): Chu C.H., Wang M.C., Lin L.Y. et al.: High-dose amoxicillin with clavulanate for the treatment of acute otitis media in children. Scientific World Journal 2014; 2014: ID , 6 pages. 12. Alahdab Y.O., Kalayci C.: Helicobacter pylori: Management in World J. Gastroenterol. 2014; 20(18): Berrutti M., Astegiano M., Smedile A. et al.: Efficacy of amoxycillin plus clavulanic acid-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a retrospective study. Panminerva Med. 2010; 52(4): Cennamo V., Morace C., Ceroni L., Fabbri C.: On the efficacy of penicillins for Helicobacter pylori eradication. Panminerva Med. 2011; 53(2): Netzer R.O., Zollinger E., Seiler C., Cerny A.: Infective endocarditis: clinical spectrum, presentation and outcome. An analysis of 212 cases Heart 2000; 84(1): Banach M., Ostrowski S., Okoński P.: Infekcyjne zapalenie wsierdzia aktualny stan wiedzy. Przewodnik Lekarza 2004; 10(7): Slavin M.A., Thursky K.A.: Outpatient therapy for fever and neutropenia is safe but implementation is the key. J. Clin. Oncol. 2013; 31(9):