Kliniczne aspekty zastosowania trimetazydyny w prewencji i terapii chorób mięśnia sercowego

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Marta Stadnik Gabriela Handzlik-Orlik Kamil Sarnecki Robert Krysiak Bogusław Okopień Kliniczne aspekty zastosowania trimetazydyny w prewencji i terapii chorób mięśnia sercowego Clinical aspects of the use of trimetazidine in the prevention and treatment of myocardial diseases Katedra Farmakologii Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Dodatkowe słowa kluczowe: Trimetazydyna niewydolność serca cytoprotekcja aktywność fizyczna jakość życia Additional key words: Trimetazidine heart failure cytoprotection motor activity quality of life Adres do korespondencji: Marta Stadnik, Katedra Farmakologii Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Medyków 18, Katowice, tel. kom , stadnik.m@wp.pl Trimetazydyna, obok ranolazyny i L-karnityny, należy do grupy leków kardioprotekcyjnych. Jako jej główny przedstawiciel wykorzystywana jest w próbach klinicznych do oceny wpływu modulacji metabolicznej na funkcję kardiomiocytów. Mechanizm działania trimetazydyny polega na blokadzie utleniania kwasów tłuszczowych w niedokrwionym mięśniu sercowym i nasileniu tlenowych przemian glukozy, dzięki czemu zmniejsza kwasicę wewnątrzkomórkową. Wyniki zastosowania leków kardioprotekcyjnych zachęcają do kolejnych badań nad skutecznością trimetazydyny, ewentualnymi działaniami niepożądanymi, a także możliwościami jakie niesie za sobą przełączenie na inne szlaki pozyskiwania energii w komórce mięśnia sercowego. Najnowsze wyniki doświadczeń prowadzonych przy użyciu trimetazydyny, dowodzą szerokich możliwości jej zastosowania w chorobach miokardium oraz przedstawiają nieznane dotychczas korzyści wynikające z zablokowania β-oksydacji kwasów tłuszczowych w obrębie kardiomiocytów. Trimetazydyna nie tylko poprawia jakość życia pacjentów poprzez zwiększenie wydolności fizycznej, ale także hamuje przebudowę mięśnia sercowego związaną z długotrwałą cukrzycą, czy też niedokrwieniem. Ponadto wykazuje działanie antyarytmiczne oraz zmniejsza uszkodzenie miokardium po zabiegach inwazyjnych wywołane stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym. W świetle tych wyników, trimetazydyna wydaje się interesującą alternatywą bądź też uzupełnieniem terapii dla pacjentów z chorobami serca leczonych zachowawczo oraz narażonych na uszkodzenie poreperfuzyjne po kardiologicznych oraz kardiochirurgicznych zabiegach interwencyjnych. Szczególnie duże korzyści z dołączenia preparatów metabolicznych odnoszą pacjenci obciążeni cukrzycą. Celem pracy jest podsumowanie najnowszych wieloośrodkowych badań klinicznych nad kardioprotekcją metaboliczną, które pokazują jej skuteczność lub neutralność wobec czynników uszkadzających komórki mięśnia sercowego. Trimetazidine, next to ranolazine and L-carnitine, belongs to cardioprotective drugs and as their main agent is used in experimental and clinical trials to evaluate its effect on modulation of cardiomyocytes metabolism. The blockade of fatty acid oxidation in ischemic myocardium and increase in the glucose utilization are the main mechanisms of trimetazidine action, which eventually lead to the reduction in intracellular acidosis. Recent studies concerning cardioprotective treatment encourage to continue the research on effectiveness, possible side effects, and clinical outcome which arise from metabolic shift toward the improvement of glucose metabolism. It has been demonstrated that trimetazidine not only ameliorate the quality of life by increasing physical tolerance, but also inhibits cardiac remodeling associated with long-standing diabetes or ischemia. Futhermore, trimetazidine exhibits antiarrhythmic properties and reduces myocardial damage associated with oxidative stress and inflammation after invasive procedures. In the light of these findings, trimetazidine seems to be an attractive therapeutic option and/or complementary therapy for treated conservatively patients with heart disease and with high risk of postreperfusal damage after cardiac invasive procedures. Moreover, particularly large benefits from introducing the metabolic treatment obtain patients with diabetes. The literature concerning trimetazidine function and treatment is broad. Therefore, the aim of this article is to summarize recent multicenter clinical trials on metabolic cardioprotection, showing its effectiveness or neutrality to the myocardial damaging factors. 730 M. Stadnik i wsp.

2 Wstęp Choroby mięśnia sercowego, w tym niewydolność serca(ns), są obecnie narastającym problemem wśród populacji krajów rozwijających się, gdzie średnia wieku jest coraz wyższa, a pacjenci po incydentach wieńcowych mają większe szanse przeżycia, w porównaniu do ubiegłych lat [44]. Szacuje się, że w okresie pięciu lat po epizodzie sercowo-naczyniowym, przeżywalność tych osób wynosi około 50% i jest ona niższa niż w chorobach nowotworowych [47]. Nic dziwnego więc, że z powodu rosnących zachorowań na choroby upośledzające funkcję mięśnia sercowego, poszukuje się nowych opcji terapeutycznych. Kardioprotekcja to szereg mechanizmów i środków ochronnych, które zmniejszają lub wręcz uniemożliwiają uszkodzenie miokardium. Pojęcie to obejmuje zarówno mechanizmy adaptacyjne tkanki mięśniowej serca, jak również wszystkie kardioterapeutyki mogące ograniczać szkody wywołane przez niedokrwienie i reperfuzję [30]. Jednym z leków ingerujących w metabolizm komórek miokardium, mających na celu ich kardioprotekcję, jest trimetazydyna (TMZ), stanowiąca dichlorowodorek 1-[2,3,4-trimetoksybenzylo]-piperazyny. Według aktualnych wytycznych European Society of Cardiology (ESC) jest ona uznawana za terapię wspomagającą leczenie stabilnej dławicy piersiowej, gdy leki o działaniu hemodynamicznym (β-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagoniści kanałów wapniowych) nie przynoszą zamierzonych skutków lub może być stosowana jako leczenie uzupełniające (IIb/B) [13]. W wytycznych American Collage of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) z 2012r. nie ma zaleceń co do jej zatosowania w chorobie wieńcowej, wynika to jednak z braku tego preparatu na amerykańskim rynku [12]. Działanie kardioprotekcyjne TMZ opiera się na hamowaniu β-oksydacji kwasów tłuszczowych. Zatrzymanie głównego enzymu w tym szlaku, jakim jest tiolaza łańcuchów długich 3-ketoacylo-CoA, prowadzi do wzrostu utleniania glukozy i pozyskiwania niezbędnych adenozynotrifosforanów (ATP) [28]. Ponieważ w warunkach niedokrwienia, przemiana glukozy jest o 12% wydajniejszym źródłem ATP niż β-oksydacja kwasów tłuszczowych, zastosowanie TMZ jest dobrym sposobem na zwiększenie energetyki w mięśniu sercowym [38]. Wykorzystanie tego mechanizmu w terapii chorób serca, może znamiennie poprawiać funkcję kardiomiocytów. Znane są dowody na to, iż zwiększenie oksydacji glukozy w komórkach mięśnia sercowego, może spowalniać postęp NS i poprawiać tym samym rokowanie [29]. Trimetazydyna a tolerancja wysiłku Niewydolność serca ogranicza w różnych mechanizmach tolerancję wysiłku fizycznego. Oprócz zmian w strukturze mięśni szkieletowych, przyczyną jest pojawiające się u pacjentów subiektywne uczucie duszności oraz zmęczenia, a to istotnie zaburza ich aktywność ruchową [11]. Badania z zastosowaniem TMZ wskazują, że dodanie jej do standardowej terapii NS, przez okres dłuższy niż 6 miesięcy, wywołuje korzystny wpływ na pracę serca w trakcie wysiłku fizycznego. Przekłada się to na wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz wydłużenie czasu trwania testów wysiłkowych. Oprócz tego obserwuje się poprawę kliniczną ocenianą w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), a to obrazuje zwiększenie jakości życia u chorych [10,21,24,46]. Do tej pory podjęto wiele prób udowodnienia skuteczności kardioprotekcji w terapii NS, a ich efektem były liczne badania kliniczne mające na celu porównanie efektów włączenia TMZ do powszechnie stosowanej terapii. Można prześledzić w tym celu meta-analizy wykazujące pozytywne efekty takiego postępowania terapeutycznego [19,53]. Jednym z markerów służących do oceny uszkodzenia mięśnia sercowego jest mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP). Wartości stężeń BNP wzrastają u pacjentów z przewlekłą NS, a poziom tego markera jest wprost proporcjonalny do zaawansowania dysfunkcji lewej komory i nasilenia objawów NS [34]. W swoim badaniu Fragasso i wsp. [14] stwierdzili, że u chorych stosujących oprócz leczenia standardowego (inhibitory konwertazy angiotensyny, β-blokery, nitraty, digoksyna, diuretyki, leki przeciwkrzepliwe), dodatkowo TMZ, wartości tego peptydu maleją w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. W tym samym doświadczeniu zwrócili oni również uwagę na zwiększone zużycie tlenu podczas wysiłku (METS). Jest to główny wskaźnik wydolności fizycznej, a jego wzrost przekłada się na wydłużenie trwania pojedynczego cyklu aktywności fizycznej u leczonych TMZ (Tabela I). W badaniu przeprowadzonym przez Di Napoli i wsp. [8] wykazano również znaczną redukcję BNP u osób poddanych terapii z użyciem TMZ (grupa badana). Z kolei wśród nieprzyjmujących leku nastąpił wzrost stężenia tego peptydu. Oprócz wyżej wymienionego markera, dochodzi także do istotnej redukcji stężenia troponiny T (ctnt) u pacjentów z włączonym leczeniem cytoprotekcyjnym, w porównaniu do grupy kontrolnej. Zmiany wartości tych wskaźników biochemicznych przekładają się na wynik testu wysiłkowego, jakim jest próba 6-minutowego marszu, która ulega wydłużeniu w grupie badanej, stosującej TMZ. Prawdopodobnie zbyt krótki czas obserwacji ograniczył możliwość odnotowania zmian w LVEF oraz klasie NYHA u pacjentów biorących udział w tym doświadczeniu. Tabela I Wyniki uzyskane w badaniu Fragasso i wsp. [14]. Results of Fragasso et al. study [14]. Parametry Grupa stosująca trimetazydynę Stosunkowo mało poznanym, a istotnym wskaźnikiem funkcji mięśnia sercowego jest stosunek fosfokreatyny (PCr) do adenozynotrifosforanu (ATP) [PCr/ATP], który jest miarą zasobów energetycznych miokardium. Niedobór PCr prowadzi do zaburzeń przemiany ADP w ATP, co daje w efekcie niski poziom ATP i wywołuje przez to dysfunkcję rozkurczową serca. W badaniu przeprowadzonym przez Fragasso i wsp. [15] stosunek PCr/ ATP wzrósł o 33% u pacjentów stosujących TMZ, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Sugeruje to zwiększoną wartość zasobów energetycznych mięśnia sercowego i poprawę jego wydolności rozkurczowej, do której niezbędny jest odpowiedni poziom ATP. Wyniki te wydają się być szczególnie obiecujące, ponieważ wskaźnik PCr/ATP jest uznany za istotny czynnik predykcyjny śmiertelności [39]. Podejmuje się również ocenę zależności pomiędzy wpływem na ogólny metabolizm organizmu, a zastosowaną terapią z użyciem kardioprotekcji. Można założyć, że zwiększenie wydolności fizycznej u pacjentów wiąże się nie tylko z poprawą metabolizmu w obrębie miokardium, ale także pozostaje w związku z optymalizacją funkcji wszystkich narządów [18]. Ponadto istotne znaczenie może mieć dawka zastosowanej TMZ. W badaniu VASCO zauważono, że ilość podawanego leku ma wprost proporcjonalne przełożenie na uzyskane efekty. Zastosowanie wysokiej dawki (140 mg/d) przyniosło większą poprawę jakości życia i znaczne zmniejszenie napadów dławicowych, w porównaniu z dawką mniejszą (70 mg/d) [49]. Zmniejszenie nasilenia napadów dławicowych, znajduje swoje odzwierciedlenie w obniżeniu stosowanych przez pacjentów dawek nitrogliceryny [10]. Co więcej, rehabilitacja chorych z NS wydaje się być skuteczniejsza, gdy wspomagana jest terapią cytoprotekcyjną [2]. Redukcja częstości napadów, a także zauważalna poprawa wartości LVEF u przyjmujących TMZ, jest istotnym czynnikiem poprawiającym jakość życia i ogólne samopoczucie chorych [24]. Kardiomiopatia cukrzycowa Kardiomiopatia cukrzycowa, uważana niegdyś za rzadką jednostkę chorobową, obserwowana jest dzisiaj o wiele częściej. Wzrost glikemii z narastającą insulinoopornością wywołuje hipertrofię kardiomiocytów i w następstwie prowadzi do dysfunkcji rozkurczowej mięśnia sercowego [3]. Grupa leczenia konwencjonalnego Początkowo Końcowo Początkowo Końcowo METS* 7,37 ± 2, ± ± ±1.57 Czas badania(s) 314 ± ± ± ±125 BNP(pg/ml) 683 ± ± ± ± 291 LVEF (%) 34 ± 7 41 ± 6 36 ± 5 34 ± 8 ESV(ml) 98 ± ± ± ± 34 * jednostka pomiaru zużycia tlenu podczas wysiłku w stosunku do ciężaru ciała oraz trwania badania; 1 MET = 3,5 ml tlenu x kg m.c. -1 x min. -1 Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9 731

3 Czynnikiem uszkadzającym jest również glikacja kolagenu VI, powodująca sztywność mięśnia sercowego oraz jego włóknienie. Do kardiomiopatii cukrzycowej prowadzą przede wszystkim zmiany w naczyniach małego kalibru, a u podłoża tej mikroangiopatii leży pogrubienie intimy, włóknienie okołonaczyniowe oraz upośledzenie funkcji wazodilatacyjnej śródbłonka [45]. Jedną z najnowszych prac ukazujących wpływ TMZ na mięsień sercowy w cukrzycy jest opublikowane w 2010 roku badanie eksperymentalne przeprowadzone przez Li i wsp. [33]. Leczenie kardioprotekcyjne włączone gryzoniom z genetycznie uwarunkowaną cukrzycą, wywołało u nich spadek stężenia glukozy, bez zmian poziomu insuliny. Ważnym aspektem takiego leczenia było ograniczenie stresu oksydacyjnego, który obok innych zmian zachodzących w cukrzycy, jest uważany za główny mechanizm uszkodzenia miokardium [4]. Oprócz tego, ilość produktów peroksydacji lipidów (stężenie malonylodialdehydu-mda) oraz reaktywnych form tlenu (RFT) w sercu była znacznie zmniejszona po zastosowaniu TMZ. Dodatkowym efektem działania TMZ było podwyższenie stężenia dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) w grupie leczonej cytoprotekcyjnie, w porównaniu do zdrowych osobników i chorych gryzoni, nieprzyjmujących TMZ. Białkiem osoczowym mającym związek z przebudową mięśnia sercowego i nasileniem dysfunkcji lewej komory w cukrzycy, przez wywoływanie stresu oksydacyjnego oraz stanu zapalnego, jest białko C-reaktywne (CRP). Terapia z zastosowaniem TMZ powoduje obniżenie stężeń CRP już po 3 miesiącach przyjmowania leku, a co za tym idzie ograniczenie uszkodzeń zachodzących pod wpływem wolnych rodników [35,54]. Co więcej u pacjentów leczonych TMZ zanotowano zmniejszenie stężeń hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz tendencję do obniżania się czynnika naczynioskurczowego, jakim jest endotelina-1 [16]. Stężenie w osoczu endoteliny-1 rośnie wraz z zaawansowaniem NS i może być stosowane do oceny jednorocznego prawdopodobieństwa przeżycia [6,27,40]. W związku z tym jej obniżenie jest dobrym czynnikiem prognostycznym. Dla cukrzycy współistniejącej z chorobą NS charakterystyczna jest zwiększona częstość występowania niemych epizodów niedokrwienia [32,51]. Marazzi i wsp. [36] w swoim badaniu zauważyli zmniejszenie ilości takich incydentów, a także redukcję całkowitego czasu niedokrwienia, po zastosowaniu TMZ. W innej próbie klinicznej, Ribeiro i wsp. [42] stwierdzili zmniejszenie napadów dławicowych, a w związku z tym mniejsze zapotrzebowanie na nitraty. Fakt ten wpłynął pozytywnie na komfort życia i wydolność fizyczną u cukrzyków. TMZ może więc stać się idealnym uzupełnieniem leczenia u chorych z objawową chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą z nią cukrzycą. Zmiany zachodzące w mięśniu sercowym w trakcie długotrwałej hiperglikemii przekładają się na upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej organu, co powoduje ograniczoną aktywność pacjentów. Po zastosowaniu leczenia metabolicznego postęp dysfunkcji zostaje zahamowany, a wydolność skurczowa, jak i rozkurczowa ulegają poprawie. Jest to widoczne zarówno w zwiększonej LVEF, jak również w redukcji wymiarów obu komór serca w czasie skurczu i rozkurczu [1,20,43,48]. W swoim badaniu Ribeiro i wsp. [42] stwierdzili, że w związku z poprawą funkcji miokardium, pacjenci z cukrzycą i chorobą niedokrwienną serca po terapii TMZ, zgłaszają zmniejszenie objawów choroby podstawowej, a subiektywne odczucia chorych przekładają się z kolei na poprawę wydolności serca w klasyfikacji NYHA. Korzystne efekty obserwowane w podobnych badaniach klinicznych, dają podstawę do wysunięcia hipotezy, że wczesne wdrożenie leczenia z użyciem TMZ u pacjentów w początkowym stadium cukrzycy, a nawet w rozpoznanej nietolerancji glukozy pozwoli zmniejszyć w tej grupie chorych częstość występowania kardiomiopatii cukrzycowej, poprawiając w ten sposób długoterminową przeżywalność [50]. Strategia ta wymaga jednak jeszcze wielu badań i opracowań klinicznych w celu ustalenia korzyści płynących z takiego postępowania. Ochrona mięśnia sercowego podczas zabiegów kardioinwazyjnych TMZ, jako lek ingerujący w metabolizm komórek, redukuje stres oksydacyjny, który może być głównym elementem uszkadzającym mięsień sercowy w trakcie reperfuzji występującej po zabiegach udrażniających naczynia wieńcowe. Iskesen i wsp. [25] opublikowali w 2009 roku wynik doświadczenia mającego odpowiedzieć na pytanie, czy TMZ wykazuje ochronny wpływ na mięsień sercowy w trakcie zabiegu pomostowania naczyń wieńcowych (CABG). Wpływ takiego leczenia oceniano przez oznaczenia stężeń markerów uszkodzenia kardiomiocytów, takich jak: kinaza kreatyninowa (CK), izoenzym MB kinazy kreatyninowej (CK-MB), mioglobiny oraz troponiny T, zarówno przed, jak i po zabiegu. W badaniu wykazano wyraźnie mniejsze wartości powyższych markerów w grupie leczonej TMZ w stosunku do grupy kontrolnej, co wskazuje na wyraźną redukcję uszkodzeń miokardium w trakcie CABG. Trzy lata wcześniej, ta sama grupa badawcza w podobnie zaprojektowanym doświadczeniu [26], oprócz obniżenia markerów uszkodzenia miokardium, wykazała również zmniejszenie stresu oksydacyjnego w mięśniu sercowym po zabiegu CABG u pacjentów leczonych cytoprotekcyjnie. Jednoznacznie potwierdził to spadek MDA oraz wzrost SOD w tej grupie chorych. W 2012 roku G.F. Martins i wsp. [37] opublikowali efekty swoich badań wykazując skuteczność TMZ w hamowaniu stanu zapalnego u pacjentów po CABG. Na mechanizm takiego działania wskazuje redukcja interleukiny-6, znanej jako jeden z głównych mediatorów stanu zapalnego. Zaprezentowany wynik leczenia kardioprotekcyjnego wskazuje bezpośrednio na jego skuteczność w ograniczaniu głównych mechanizmów uszkodzeń poreperfuzyjnych, którymi są stres oksydacyjny oraz sam proces zapalny. Pozytywne wyniki uzyskali w 2010 roku Chen i wsp. [5], którzy także próbowali ocenić skutek stosowania TMZ przed zabiegiem kardioinwazyjnym, ale w tym wypadku była to przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u chorych ze stabilną lub niestabilną chorobą wieńcową. W tym celu wybrano 101 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do jednej z dwóch grup. Grupa badana, oprócz leczenia standardowego, otrzymywała przez kilka dni (5-7) przed interwencją wieńcową, TMZ trzy razy na dobę oraz dawkę wysycającą pół godziny przed zabiegiem. Grupa kontrolna dostawała podobne leki, z wyjątkiem TMZ. Po zabiegu, leczenie było kontynuowane przez cztery tygodnie. W tej próbie klinicznej na podstawie stężenia CK-MB, zmian elektrograficznych (EKG) oraz ilości napadów dusznicy bolesnej, stwierdzono znaczną poprawę funkcji serca u pacjentów stosujących TMZ. Podobne wyniki po zastosowaniu TMZ, przed i po zabiegu PCI, uzyskano u chorych po zawale z uniesieniem odcinka ST (STEMI) [41]. Pacjenci, którzy poza metodami zabiegowymi otrzymywali dodatkowo wymieniony lek, uzyskiwali po miesiącu i po pół roku od PCI, znacznie lepsze wyniki w zakresie LVEF. Pomysł zastosowania cytoprotekcji, mogącej zapobiec uszkodzeniu poreperfuzyjnemu mięśnia sercowego w trakcie PCI, wykorzystali również Labrou i wsp. [31], którzy włączyli TMZ przed zabiegiem i kontynuowali podawanie jej u pacjentów przez 3 miesiące po interwencji wieńcowej. Tak jak w wyżej wymienionych badaniach, odnotowano działanie ochronne leczenia metabolicznego. Terapia wykazała zwiększenie LVEF oraz poprawę globalnej i regionalnej kurczliwości mięśnia sercowego u chorych otrzymujących TMZ, w odróżnieniu do pacjentów poddanych PCI bez włączenia kardioprotekcji. Wyniki badań przemawiają za tym, że leczenie TMZ jest skuteczną formą ochrony mięśnia sercowego w czasie wykonywania zabiegów kardioinwazyjnych, niezależnie od ich charakteru. Mechanizm osłonowy przypisuje się głównie zmniejszeniu stresu oksydacyjnego po przywróceniu prawidłowego ukrwienia. W prawie każdym badaniu zaobserwowano wzrost LVEF, co dodatkowo przyspiesza rekonwalescencję chorych po zabiegach. Niestety zbyt mała liczba badań w tym kierunku uniemożliwia jednoznaczne wyciągnięcie wniosków i wymaga kolejnych opracowań. Zmiany elektrokardiograficzne w czasie terapii tmz Podstawowymi wskaźnikami prawidłowej repolaryzacji komór są m.in. dyspersja QT (QTd) oraz skorygowany QT (QTc). W chorobie niedokrwiennej serca, w miejscach o zmniejszonym ukrwieniu dochodzi do rozproszenia repolaryzacji i w efekcie wzrostu QTd [23]. Większe wartości QTd korelują ze wzrostem troponiny T i są jednym z czynników ryzyka uszkodzeń, po epizodach niedokrwiennych w obrębie kardiomiocytów [9]. Celem badania przeprowadzonego przez Cera i wsp. [7] było sprawdzenie wpływu TMZ na zapis elektrofizjologiczny serca, a w szczególności obserwacja okresu repolaryzacji komór oraz markerów z nią związanych, ponieważ jest to faza cyklu ser- 732 M. Stadnik i wsp.

4 ca, w której zaburzenia często prowadzą do różnego rodzaju arytmii. W doświadczeniu obserwowano wpływ działania leku na okres repolaryzacji komór i depolaryzację mięśnia przedsionków. W tym celu skupiono się na oznaczeniu czasu trwania załamka P, grubości tylnej ściany serca w rozkurczu (PWd), odstępie QT, QTd, QTc oraz na szczyt T koniec T, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS). Wyniki chorych, u których włączono TMZ jako dodatkowy lek, porównywano z wynikami pacjentów stosujących standardową terapię, którzy stanowili grupę kontrolną. W trakcie 6-miesięcznego okresu badawczego nie zauważono zmian w klasyfikacji NYHA u objętych badaniem pacjentów, co różni to doświadczenie od wcześniejszych prób klinicznych z użyciem TMZ. Podobne wyniki ocenianych parametrów w EKG, w grupie leczonej TMZ i kontrolnej, zmusiło Cera i wsp. [7] do podziału badanych na dwie podgrupy, w zależności od etiologii PNS. Wyodrębniono w ten sposób chorych z PNS o podłożu niedokrwiennym oraz osoby z PNS, bez niedokrwienia. Dopiero w wyniku tej selekcji zauważono różnice w skutkach stosowania cytoprotekcji. Były one wyraźne jedynie u pacjentów z chorobą na tle niedokrwiennym. Zmiany dotyczyły głównie czasu trwania T szczyt T koniec, który jest markerem rozproszenia repolaryzacji mięśnia sercowego. Niestety podkreślono również, że TMZ ma wpływ tylko na te kardiomiocyty, które uległy niedokrwieniu. Inne doświadczenie z zastosowaniem TMZ ukazało jej wpływ na repolaryzację niedokrwionego mięśnia sercowego, w postaci skrócenia odstępu QTc [52]. Nie jest jednak pewne, czy potencjalnie działanie antyarytmiczne TMZ ma związek z niedokrwieniem. Gunes i wsp. [22] próbowali ocenić wpływ TMZ na zapobieganie migotaniu przedsionków. W tym celu sprawdzając parametry, takie jak czas trwania załamka P oraz jego dyspersja (PWD), obserwowali pacjentów poddanych leczeniu przy pomocy leku cytoprotekcyjnego. Do doświadczenia włączono 36-ściu chorych z NS, leczonych standardowo (stosując m.in. karwedilol, inhibitory angiotensyny oraz diuretyki), którym włączono ponadto TMZ. Przed przystąpieniem do badania, jak i po 6 miesiącach jego trwania, porównywano wyniki echokardiografii i EKG u chorych przyjmujących TMZ, z wynikami równie licznej grupy zdrowych osób, będących grupą kontrolną. Przedstawione efekty takiego leczenia, określiły wstępnie wpływ TMZ na funkcję przedsionków i sugerują, że lek ten dodany do standardowej terapii, wpływa korzystnie na ich pracę. Niestety, aby określić dokładny efekt takiego leczenia, potrzeba dodatkowych badań, które uwzględnią większą ilość parametrów mających znaczenie w NS. Wnioski Na dzień dzisiejszy nie jest do końca wiadomo, jak dużo korzyści może przynieść ingerencja w metabolizm komórki mięśnia sercowego Pewne jest natomiast, że publikowane są kolejne aspekty zastosowania TMZ, w różnych grupach wiekowych i chorobach serca. Najważniejsze kierunki działań TMZ obejmują ochronne działanie na kardiomiocyty podczas leczenia interwencyjnego oraz zgodnie ze wstępnie wysuniętymi wnioskami - działanie antyarytmiczne. W jednej z ostatnich publikacji sugeruje się nawet wpływ leczenia kardioprotekcyjnego na śmiertelność chorych z NS. Przedstawione badanie retrospektywne, kohortowe wykazało zmniejszenie ilości hospitalizacji na przestrzeni pięcioletniego okresu obserwacji, a także poprawę przeżywalności w grupie chorych objętych badaniem [17]. Zastanawiającym jest, dlaczego do tej pory TMZ nie jest szeroko stosowanym lekiem, chociażby w terapii choroby niedokrwiennej serca.. Możliwe, że czeka się na potwierdzenie zasadności takiego leczenia w oparciu o wyniki wieloośrodkowych i wieloosobowych badań klinicznych. Piśmiennictwo 1. Belardinelli R., Cianci G., Gigli M., et al.: Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic unction in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2008, 51, Belardinelli R., Lacalaprice F., Faccenda E., Volpe L.: Trimetazidine potentiates the effects of exercise training in patients with ischemic cardiomyopathy referred for cardiac rehabilitation. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2008, 15, Bell D.S.H.: Diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2003, 10, Boudina S., Dale Abel E.: Diabetic cardiomiopathy revisited. Circulation 2007, 115, Chen Y.D., Zhao L.K., Tian F. et al.: Evaluation of the myocardial protection of trimetazidine during percutaneous coronary intervention: a multi-center randomized and controlled clinical study. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2010, 49, Celiński R.: Przydatność oznaczeń endoteliny-1 w diagnostyce chorób układu krążenia. Pol. Merk. Lek. 2010, 28, Cera M., Salerno A., Fragasso G. et al.: Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2010, 15, Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A. et al.: Beneficial effects of trimetazidine treatment on exercise tolerance and B-type natriuretic peptide and troponin T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy. Am. Heart J. 2007, 154, 602.e1. 9. Dőven O., Őzdol C., Sayin T., Oral D.: QT interval dispersion. Non-invasive marker of ischemic injury in patients with unstable angina pectoris? JHJ. 2000, 41, El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M., et al.: Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005, 5, Fedyk-Łukasik M., Grodzicki T.: Wydolność fizyczna u chorych z niewydolnością serca. Choroby Serca i Naczyń. 2007, 4, Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J., et al.: American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Physicians; American Association for Thoracic Surgery; Preventive Cardiovascular Nurses Association; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/ STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, e Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al.: Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Eur. Heart J. 2006, 27, Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P. et al.: A Randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart gailure. J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 48, Fragasso G., Perseghin G., De Cobelli F. et al.: Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/ adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure. Eur. Heart J. 2006, 27, Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. et al.: Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am. Heart. J. 2003, 146, e Fragasso G., Rosano G., Baek SH.: Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study. Int. J. Cardiol. 2013, 163, Fragasso G., Salerno A., Lattuada G., et al.: Effect of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole body energy metabolism in patients with chronic heart failure. Heart 2011, 97, Gao D., Ning N., Niu X., et al.: Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart 2011, 97, Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M., Sahin M.: Improved left and right ventricular functions with trimetazidine in patients with heart failure: a tissue Doppler study. Heart Vessels. 2009, 24, Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M., Sahin M.: The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with heart failure. Arq. Bras. Cardiol. 2009, 93, Gunes Y., Tuncer M., Guntekin U., et al.: The effects of trimetazidine on p-wave duration and dispersion in heart failure patients. Pacing Clin. Electrophysiol. 2009, 32, Higham P.D., Campbell R.W.F.: QT dispersion. Br. Heart J. 1994, 71, Hu B., Li W., Xu T. et al.: Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin. Cardiol. 2011, 34, Iskesen I., Kurdal A.T., Eserdag M. et al.: Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery. Heart Surg. Forum 2009, 12, E Iskesen I., Saribulbul O., Cerrahoglu M. et al.: Trimetazidine reduces oxidative stress in cardiac surgery. Circ. J. 2006, 70, Jankowska E.A., Filippatos G.S., Von Haehling S., et al.: Identification of chronic heart failure patients with a high 12-month mortality risk using biomarkers including plasma C-terminal pro-endothelin-1. PLoS One 2011, 6, e Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D.: The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3-ketoacyl coenzyme-a thiolase. Circ. Res. 2000, 86, Kowalewski S., Mamcarz A.: Kardioprotekcja. Wybrane zagadnienia. Medical Education, Warszawa, Kübler W., Haass M.: Cardioprotection: definition, classification, and fundamental principles. Heart 1996, 75, Labrou A., Giannoglou G., Zioutas D. et al.: Trimetazidine administration minimizes myocardial damage and improves left ventricular function after percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2007, 7, Langer A., Freeman M.R., Josse R.G. et al.: Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 1991, 67, Li Y., Wang P., Chen C. et al.: Improvement of mechanical heart function by trimetazidine in db db mice. Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M. et al.: Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N. Engl. J. Med. 2002, 347, Mano Y., Anzai T., Kaneko H. et al.: Overexpression of human C-reactive protein exacerbates left ventricular remodeling in diabetic cardiomyopathy. Circ. J. 2011, 75, Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9 733

5 36. Marazzi G., Wajngarten M., Vitale C. et al.: Effect of free fatty acid inhibition on silent and symptomatic myocardial ischemia in diabetic patients with coronary artery disease. Int. J. Cardiol. 2007, 120, Martins G.F., de Siqueira Filho A.G., Santos J.B. et al.: Trimetazidine and inflammatory response in coronary artery bypass grafting. Arq. Bras. Cardiol. 2012, 99, Napoli P., Barsotti A.: Prognostic relevance of metabolic approach in patients with heart failure. Curr. Pharm. Des. 2009, 15, Neubauer S., Horn M., Cramer M. et al.: Myocardial phosphocreatine-to-atp ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy. Circulation 1997, 96, Pacher R., Stanek B., Hülsmann M. et al.: Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1996, 27, Peng J.J., Ma Z.M., Ren W.L. et al.: Clinical outcomes of trimetazidine in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction without ST segment resolution after primary percutaneous coronary intervention. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009, 89, Ribeiro L.W., Ribeiro J.P., Stein P. et al.: Trimetazidine added to combined hemodynamic antianginal therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover trial. Am. Heart. J. 2007, 154, 78.e Rosano G.M., Vitale C., Sposato B. et al.: Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-controlled study. Cardiovasc. Diabetol. 2003, 2, Rosiak M., Postuła M.: Niewydolność serca definicja, etiologia i epidemiologia. Kardiologia na co dzień. 2008, 3, Sieradzki J.: Przewlekłe powikłania cukrzycy. Fundacja Rozwoju Diagnostyki Laboratoryjnej, Kraków, Sisakian H., Torgomyan A., Barkhudaryan A.: The effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ischaemic cardiomyopathy. Acta Cardiol. 2007, 62, Stewarta S., MacIntyreb K., Holec D.J. et al.: More malignant than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2001, 3, Thrainsdottir I.S., Von Bibra H., Malmberg K., Rydén L.: Effects of trimetazidine on left ventricular function in patients with type 2 diabetes and heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, Vitale C., Spoletini I., Malorni W. et al.: Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina - The VASCOangina study. Int. J. Cardiol. 2012, 28, Wenmeng W., Qizhu T.: Early administration of trimetazidine may prevent or ameliorate diabetic cardiomyopathy. Med. Hypotheses. 2011, 76, Zarich S., Waxman S., Freeman R.T. et al.: Effect of autonomic nervous system on the circadian pattern of myocardial ischemia in diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol. 1994, 24, Zemljic G., Bunc M., Vrtovec B.: Trimetazidine shortens QTc interval in patients with ischemic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2010, 15, Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al.: Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure. A meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 59, Zhao P., Zhang J., Yin X.G. et al.: The effect of trimetazidine on cardiac function in diabetic patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Life Sci. 2013, 92, M. Stadnik i wsp.