Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie przewlekłej białaczki limfocytowej

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 4, str ELŻBIETA ISKIERKA, KRZYSZTOF JAMROZIAK, TADEUSZ ROBAK Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie przewlekłej białaczki limfocytowej Autoimmune hemolytic anemia complicating chronic lymphocytic leukemia Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Niedokrwistość autoimmunohemolityczna (autoimmune hemolytic anemia, AIHA) jest najczęstszym powikłaniem autoimmunizacyjnym u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL). Powikłanie to dotyczy około 5 10% pacjentów z PBL i może wystąpić na każdym etapie przebiegu klinicznego choroby, również przed rozpoznaniem białaczki. Według ostatnich doniesień AIHA nie posiada niezależnego znaczenia rokowniczego, jednak występuje częściej w PBL o bardziej agresywnej biologii i potencjalnie gorszym przebiegu klinicznym. Podczas wyboru terapii AIHA wikłającej PBL należy przede wszystkim wziąć pod uwagę dynamikę i zaawansowanie PBL. Jeżeli AIHA jest jedynym wskazaniem do terapii PBL stosuje się tylko leczenie immunosupresyjne. Natomiast, w sytuacji gdy AIHA towarzyszy zaawansowanej i progresywnej PBL, aktualnie zalecaną opcją jest immunochemioterapia z rytuksymabem, zwykle niezawierająca analogów puryn. SŁOWA KLUCZOWE: Niedokrwistość autoimmunohemolityczna AIHA Przewlekła białaczka limfocytowa PBL Powikłania autoimmunizacyjne SUMMARY Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is the most common autoimmune complication in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). AIHA is diagnosed in 5-10% of CLL patients at each phase of the disease. AIHA may also precede the diagnosis of CLL. According to recent data AIHA does not carry independent prognostic significance, however this complication is more often seen in CLL with aggressive biology and potentially poor clinical course. Treatment approach in AIHA complicating CLL depends on the activity and clinical stage of leukemia. If AIHA is the only indication to therapy in CLL, the management should be started with immunosuppresive treatment. A currently recommended option for AIHA occurring in progressive and advanced CLL is rituximab-based immunochemotherapy that does not include purine analogs. KEY WORDS: Autoimmune hemolytic anemia AIHA Chronic lymphocytic leukemia CLL Autoimmune complications Powikłania autoimmunizacyjne przewlekłej białaczki limfocytowej Procesy autoimmunizacyjne należą do względnie częstych powikłań przebiegu klinicznego chorób limfoproliferacyjnych. Największą częstość tych powikłań obserwuje się u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL), w której mogą one wystąpić nawet u 10 25% pacjentów [1]. Wśród chorób autoimmunizacyjnych komplikujących przebieg kliniczny PBL zdecydowanie dominują powikłania hematologiczne. Najczęstsze z nich to niedokrwistość autoimmunohemolityczna (autoimmune hemolytic anemia, AIHA) dotykająca według ostatnich badań około 5 10% pacjentów oraz małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) występująca u około 1 5% chorych [1]. Rzadziej występuje czystoczerwonokrwinkowa aplazja (pure red cell aplasia, PRCA) dotycząca prawdopodobnie

2 464 E. ISKIERKA i wsp. około 1% chorych na PBL, natomiast bardzo rzadka jest autoimmunizacyjna granulocytopenia (autoimmune granulocytopenia, AIG) [1]. Sporadycznie obserwuje się również złożone odpowiedzi autoimmunizacyjne skierowane przeciwko różnym typom komórek. Do najczęstszych z nich należy zespół Evansa, czyli współistnienie AIHA, ITP oraz, w 50% przypadków, również AIG. Jednak, u chorych na PBL opisywano jednoczesne występowanie także innych powikłań autoimmunizacyjnych, np. ITP i miastenii [2]. AIHA jest zaburzeniem autoimmunizacyjnym, w którym dochodzi do opsonizacji erytrocytów przez autoprzeciwciała i następnie do ich niszczenia drogą cytotoksyczności komórkowej, głównie fagocytozy, lub drogą lizy z aktywacją dopełniacza [3]. AIHA może mieć charakter pierwotny (samoistny, idiopatyczny) lub wtórny, czyli rozwijać się na podłożu innych chorób. W populacjach Europy i Ameryki Północnej, w których zapadalność na PBL jest najwyższa, białaczka ta jest najczęstszą przyczyną wtórnych AIHA [4]. Ze względu na potencjalne zagrożenie dla życia chorych oraz dość częste występowanie, AIHA stanowi poważny problem kliniczny w PBL. Chociaż patomechanizm tego powikłania wciąż pozostaje niewyjaśniony, ostatnio opublikowane badania znacznie przyczyniły się do poznania częstości i przebiegu AIHA oraz innych cytopenii autoimmunizacyjnych w PBL [5 9]. Celem niniejszego opracowania jest podsumowanie obecnej wiedzy dotyczącej epidemiologii, obrazu klinicznego, leczenia i rokowania AIHA w przebiegu PBL. Diagnostyka i obraz kliniczny AIHA W PBL niedokrwistość może powstawać na zasadzie różnych mechanizmów, także niezwiązanych z białaczką. Do przyczyn bezpośrednio zależnych od PBL zalicza się niedokrwistość z wyparcia wywołaną znacznym naciekiem białaczkowym szpiku przez klonalne limfocyty, hipersplenizm oraz AIHA. Do innych typów niedokrwistości, które mogą wystąpić u chorych na PBL, należą między innymi niedokrwistość chorób przewlekłych w przebiegu chorób współistniejących (np. innych nowotworów), niedokrwistości niedoborowe, głównie niedokrwistość z niedoboru żelaza, oraz inne rzadsze [5]. Zazwyczaj niedokrwistość będąca efektem wyparcia prawidłowych komórek erytropoezy przez nowotworowe limfocyty PBL pojawia się w późnych stadiach PBL, a jej objawy kliniczne oraz zmiany w morfologii nasilają się w sposób stopniowy. AIHA natomiast może wystąpić na dowolnym etapie zaawansowania PBL i zwykle charakteryzuje ją dość nagłe pogorszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz stanu klinicznego pacjenta [1]. U części pacjentów również AIHA może rozwijać się przewlekle. PBL jest coraz częściej diagnozowana w bardzo wczesnym stadium zaawansowania (Rai 0, Binet A), jednak wciąż u pewnego odsetka chorych stwierdza się niedokrwistość w chwili rozpoznania. Najczęściej występujące przyczyny niedokrwistości na tym etapie choroby to znaczne nacieczenie szpiku przez komórki PBL i, w drugiej kolejności, AIHA [5]. Jak wykazują ostatnie badania różnicowanie pomiędzy tymi przyczynami ma nie tylko znaczenie przy wyborze terapii, ale również niesie istotną wartość rokowniczą [5, 7]. Stąd, chociaż według ostatnich zaleceń badanie szpiku nie jest konieczne do rozpoznania PBL, jest ono zalecane u chorych z cytopeniami [10]. Wykonanie biopsji aspiracyjnej, a szczególnie trepanobiopsji szpiku, pozwala na ocenę erytropoezy i nacieku szpiku przez PBL, a więc na różnicowanie pomiędzy niedokrwistością z wyparcia, AIHA i PRCA [10]. Najczęściej AIHA diagnozowana jest w oparciu o nagły, izolowany spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz hematokrytu we krwi obwodowej, któremu towarzyszy wzrost poziomu markerów morfologicznych i biochemicznych hemolizy oraz zwykle dodatni wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego (BTA, bezpośredni test Coombsa). Dodatkowo, częstym objawem w AIHA jest zażółcenie powłok jako efekt wzrostu bilirubinemii w surowicy krwi. Należy jednak zaznaczyć, że nie opracowano dotychczas jednolitych kryteriów rozpoznania AIHA w przebiegu PBL, a kryteria stosowane przez poszczególne grupy badawcze czasami różniły się istotnie. Przykładowo, jako graniczny poziom hemoglobiny świadczący o AIHA przyjmowano wartość poniżej 10 g/dl, lub poniżej 12 g/dl, co niewątpliwie wpłynęło na ocenę częstości tego powikłania w różnych opracowaniach [5, 8]. Również

3 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL 465 wybór markerów hemolizy koniecznych do rozpoznania AIHA wykazywał rozbieżności. Najczęściej badane wskaźniki rozpadu erytrocytów to poziom bilirubiny pośredniej, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz bezwzględna retykulocytoza. W badaniu Zenta i wsp. [5] dodatkowo uwzględniono pobudzenie erytropoezy w szpiku, a w pracach Borthakura i wsp. [6] oraz Moreno i wsp. [7] monitorowano także poziom haptoglobiny we krwi. W części badań uznano, że do rozpoznania AIHA wystarczy potwierdzenie obecności jednego wskaźnika hemolizy, po wykluczeniu krwawienia i hipersplenizmu, natomiast w innych pracach wymagano co najmniej dwóch markerów hemolizy [5 8]. Kontrowersje dotyczą także dodatniego wyniku BTA jako kryterium AIHA w PBL. Obecnie wiadomo, że pewna część autoimmunizacyjnych procesów hemolitycznych przebiega z ujemnym BTA [8]. Jednak w niektórych z omawianych tutaj analiz pozytywny wynik BTA był konieczny do potwierdzenia AIHA [9]. W badaniu z Mayo Clinic postawienie diagnozy AIHA opierało się na uzyskaniu jednego pośredniego lub bezpośredniego markera mechanizmu autoimmunizacyjnego, do których zaliczano pozytywny wynik BTA, obecność we krwi obwodowej zimnych aglutynin oraz stwierdzenie co najmniej dwóch markerów hemolizy przy braku podejrzenia krwawienia lub hipersplenizmu [5]. Wiadomo również, że dodatni wynik BTA jest stwierdzany u znacznie większego odsetka chorych na PBL niż klinicznie istotna hemoliza. Ponadto, metody wykonywania BTA mogą znacząco różnić się czułością [11]. Przykładowo, w badaniu Barcelliniego i wsp. [11] uzyskano 4,3% pozytywnych wyników, stosując konwencjonalny BTA, natomiast aż 29,8% dodatnich oznaczeń w tej samej grupie chorych po zastosowaniu testu ze stymulacją mitogenem. Nawet przy zastosowaniu jednolitych parametrów oceny hemolizy diagnostyka AIHA w PBL może czasami sprawiać trudności. Hamblin [1] zwraca uwagę na sytuacje kliniczne w PBL, które mogą utrudnić interpretację wyników badań stosowanych w diagnostyce AIHA. Przykładowo, znaczny naciek limfocytarny szpiku może hamować odpowiedź erytropoetyczną na niedokrwistość i ograniczać charakterystyczny dla AIHA wzrost retykulocytozy. Ponadto, pomimo intensywnego rozpadu erytrocytów w AIHA możliwy jest prawidłowy poziom bilirubiny pośredniej w surowicy krwi na skutek efektywniejszego metabolizowania tego barwnika przez wątrobę, dlatego ocena poziomu urobilinogenu w moczu wydaje się bardziej wymierna. Dalej, wzrost poziomu LDH lub bilirubiny, oprócz hemolizy, może być także skutkiem innych procesów patologicznych występujących w przebiegu PBL, m.in. nacieczenia wątroby, uszkodzenia hepatocytów przez chemioterapię, hipersplenizmu, czy krwawień [1]. Epidemiologia AIHA PBL jest najczęstszym podłożem wtórnych AIHA w populacji europejskiej [4]. Natomiast wśród chorych na PBL wtórne AIHA były opisywane z bardzo różną częstością od 2 nawet do 38% chorych [1, 5 9, 12]. Szczególnie dużą zapadalność na AIHA obserwowano w dawniejszych opisach niewielkich serii intensywnie leczonych pacjentów. Jednak, uwzględniając tylko wyniki dużych badań opublikowanych w ciągu ostatniej dekady, częstość AIHA w PBL wydaje się być niższa, prawdopodobnie zbliżona do około 5 10% wszystkich chorych na PBL [5 9]. Wyniki najważniejszych badań analizujących występowanie cytopenii immunologicznych w PBL (AIHA, ITP i PRCA) zestawiono w Tabeli 1. Niższa częstość AIHA w późniejszych badaniach może wynikać z kilku przyczyn. Przede wszystkim najnowsze badania dotyczą dużych grup kolejno diagnozowanych chorych objętych wieloletnią obserwacją, w przeciwieństwie do wcześniej opisywanych małych i przypadkowych serii pacjentów [5, 7]. Dodatkowo, dzięki sprawniejszej diagnostyce PBL, zwiększył się odsetek pacjentów, u których PBL rozpoznano we wczesnych stadiach zaawansowania choroby, a wiadomo, że zaawansowane stadium kliniczne oraz liczne linie chemioterapii należą do najważniejszych czynników predysponujących do wystąpienia AIHA [9]. Liczne analizy potwierdzają możliwość wystąpienia AIHA na każdym etapie rozwoju PBL, również przed rozpoznaniem białaczki. Hiszpańscy badacze stwierdzili AIHA u 2% pacjentów przed diagnozą PBL, u 24% chorych równocześnie z rozpoznaniem PBL, a u 76% chorych w trakcie dalszej

4 466 E. ISKIERKA i wsp. Tabela 1. Skumulowana częstość występowania hematologicznych powikłań autoimmunologicznych u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową na podstawie opublikowanych badań Table 1. Cumulative incidence of hematological autoimmune complications in patients with chronic lymphocytic leukemia based on published reports Badanie Chorzy z PBL (n) Częstość AIHA (%) Częstość ITP (%) Częstość PRCA (%) Powikłania ogółem (%) Mauro i wsp. [8], ,3 bd bd bd Kyasa i wsp. [12], ,5 3,8 0,8 9,1 Barcellini i wsp. [9], ,1 1,1 bd 6,2 Zent i wsp. [5], ,3 2,0 0,5 4,3 Moreno i wsp. [7], ,1 2,1 bd 7,3 PBL przewlekła białaczka limfocytowa, AIHA niedokrwistość autoimmunohemolityczna, ITP małopłytkowość immunologiczna, PRCA czystoczerwonokrwinkowa aplazja, bd brak danych obserwacji lub leczenia [7]. W innym badaniu cytopenie autoimmunizacyjne, najczęściej AIHA, diagnozowano u 9% pacjentów przed rozpoznaniem PBL, u 19% jednocześnie z PBL, natomiast u pozostałych 72% pacjentów po postawieniu rozpoznania PBL [12]. Patomechanizm AIHA Zgodnie z dotychczasową wiedzą wydaje się, że AIHA jak i inne powikłania autoimmunizacyjne w PBL są skutkiem głębokich zaburzeń funkcji układu immunologicznego, dotyczących zarówno limfocytów B i T, jak również interakcji pomiędzy tymi rodzajami komórek [13]. Istotną rolę odgrywać może również nieprawidłowa funkcja lub zmniejszona ilość limfocytów T regulatorowych stwierdzona w PBL [14]. W przypadku AIHA najczęściej dochodzi do pobudzenia resztkowych nienowotworowych limfocytów B do produkcji poliklonalnych autoprzeciwciał IgG przeciwko antygenom erytrocytów. Znacznie rzadziej objawy AIHA powodowane są przez monoklonalne autoprzeciwciała IgM produkowane przez klon PBL [9]. Opłaszczone przez autoprzeciwciała krwinki czerwone podlegają następnie eliminacji przez makrofagi w mechanizmie komórkowej cytotoksyczności zależnej od przeciwciał lub cytotoksyczności zależnej od dopełniacza [3]. Kluczowe dla wystąpienia powikłań autoimmunizacyjnych są zaburzenia kontroli immunologicznej nad autoreaktywnymi limfocytami T [12]. W warunkach fizjologicznych niewielka część produkowanych limfocytów T i B jest autoreaktywna, jednak zostają one wyeliminowane na drodze mechanizmów tolerancji centralnej lub obwodowej. U pacjentów z PBL niszczenie autoreaktywnych limfocytów T krążących we krwi jest upośledzone, czego przyczyną mogą być zmiany w ich aktywności i budowie. Scrievener i wsp. [12] zaobserwowali głęboką dysfunkcję tych komórek, w tym zaburzoną ekspresję kluczowych powierzchniowych markerów aktywacji i interakcji takich jak CD25, CD28, CD152, CD4, CD5, CD11a i CD152. Bardzo interesująca jest także hipoteza, według której nowotworowe limfocyty B mogą pełnić rolę komórek prezentujących autoantygeny, przyczyniając się w ten sposób do rozwoju powikłań autoimmunizacyjnych w PBL [15]. Hall i wsp. [15] wykazali, że komórki PBL prezentują białka Rh (częsty autoantygen w pierwotnej AIHA) autoreaktywnym limfocytom T H skuteczniej niż inne profesjonalne komórki prezentujące antygen, takie jak monocyty czy komórki dendrytyczne [15]. W równie interesującej pracy stwierdzono, że aktywowane komórki PBL są zdolne do specyficznego wiązania i prezentowania limfocytom T innego częstego antygenu w AIHA - białka B3 (protein band-3) [16].

5 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL 467 Czynniki predykcyjne AIHA w PBL Skłonność do wystąpienia AIHA u konkretnego chorego z PBL jest uwarunkowana indywidualnymi cechami biologicznymi pacjenta i choroby, a także rodzajem i intensywnością leczenia PBL. Na podstawie wielu badań można stwierdzić, że do czynników predysponujących do AIHA niewątpliwie należą późne stadium kliniczne PBL (duża masa nowotworu) oraz fakt rozpoczęcia leczenia, a także ilość linii chemioterapii [5 9]. Korelacja AIHA z dużym stopniem zaawansowania PBL ma prawdopodobnie związek z nasilaniem się wraz z postępem choroby zaburzeń immunologicznych. Przykładowo, w randomizowanym brytyjskim badaniu klinicznym pacjenci w stadium zaawansowania B lub C wg Bineta zapadali na AIHA prawie czterokrotnie częściej niż chorzy w stadium A (10,5% vs. 2,9%) [17]. Innym czynnikiem predysponującym do AIHA, związanym z całkowitą masą nowotworu jest wysoka limfocytoza [8]. Wpływ wcześniejszego leczenia PBL na zwiększoną częstość występowania AIHA został potwierdzony w wielu badaniach [8, 9, 18 21]. Pierwsze publikacje na temat rozwoju AIHA u pacjentów poddanych terapii naświetlaniami lub lekami alkilującymi pojawiły się wiele lat temu [18]. Ostatnio, w dużym badaniu wieloośrodkowym włoskiej grupy GIMEMA potwierdzono wyraźną dodatnią korelację między częstością występowania AIHA a kolejnymi liniami leczenia PBL [9]. Natomiast wciąż nierozstrzygniętym problemem pozostaje określenie roli konkretnych rodzajów leczenia w predyspozycji do powikłań autoimmunizacyjnych. Wielu badaczy zwracało uwagę na związek między stosowaniem analogów nukleozydów purynowych szczególnie fludarabiny, a zwiększonym ryzykiem i gwałtownym przebiegiem AIHA [19 21]. Mechanizm tłumaczący predysponujące działanie fludarabiny miałby polegać na specyficznej supresji limfocytów CD4+, a w szczególności subpopulacji limfocytów T regulatorowych [1]. Warto jednak zwrócić uwagę na fakt, że wnioski te były oparte głównie na opisach przypadków i niewielkich seriach pacjentów i nie znajdują potwierdzenia w dużych, bardziej współczesnych badaniach [19 21]. Przykładowo końcowa analiza brytyjskiego badania randomizowanego CLL-4 porównującego skuteczność fludarabiny skojarzonej z cyklofosfamidem z fludarabiną w monoterapii i chlorambucylem w monoterapii u 777 nieleczonych pacjentów z PBL wykazała, że częstość AIHA w ramionach z fludarabiną i chlorambucylem była podobna (odpowiednio 11% i 12% AIHA) [17]. Również w innych randomizowanych badaniach nie zaobserwowano wyraźnych różnic w częstości powikłań autoimmunizacyjnych u chorych leczonych kladrybiną i chlorambucylem [22]. Natomiast mało jest dotychczas porównawczych danych na temat ryzyka AIHA u chorych leczonych chemioterapią i immunochemioterapią zawierającą przeciwciała monoklonalne rytuksymab lub alemtuzumab [6]. Na podstawie aktualnych danych wydaje się, że każdy rodzaj leczenia PBL niesie ryzyko powikłań autoimmunizacyjnych, które wynika z dalszego upośledzenia czynności układu odpornościowego. Ryzyko to rośnie z każdą kolejną linią terapii [9]. Kilku autorów wskazało również na starszy wiek pacjentów jako kolejny czynnik ryzyka AIHA [5, 7, 8]. Prawdopodobnie zaawansowany wiek pacjenta ma związek z pogarszaniem się funkcji grasicy oraz limfocytów T, co może skutkować nieprawidłową aktywnością układu odpornościowego i tym samym większą skłonnością do zaburzeń autoimmunizacyjnych [7]. Kolejnym bardzo istotnym czynnikiem predykcyjnym AIHA jest dodatni wynik BTA w momencie rozpoznania lub rozpoczęcia leczenia [17]. Według autorów brytyjskiego badania AIHA wystąpi u jednego pacjenta na trzech z pozytywnym wynikiem BTA (17). Pod względem oceny ryzyka AIHA dużo większe znaczenie informacyjne ma wynik negatywny BTA (u 93% chorych AIHA nie wystąpi) niż pozytywny (u 28% chorych AIHA wystąpi) [17]. Hamblin [1] zaleca wykonywanie BTA u wszystkich chorych podczas rozpoznawania PBL, przy każdym epizodzie niedokrwistości oraz przed każdą linią leczenia. Należy również zwrócić uwagę na możliwość występowania AIHA z ujemnym BTA. Prawdopodobnie dotyczy to około 10 15% pacjentów, AIHA, ale może być częstsze w przypadku leczenia zawierającego rytuksymab [6]. Opisano również interesujący związek podwyższonego poziomu β2-mikroglobuliny i ryzyka AIHA [6, 7]. W badaniu Borthakura i wsp. [6]. AIHA występowała dwukrotnie częściej u chorych z wysokimi wartościami β2-mikroglobuliny w porównaniu z pacjentami, u których poziom tego białka mieścił się

6 468 E. ISKIERKA i wsp. w granicach normy (10% vs. 5%) [6]. Możliwym wytłumaczeniem tego zjawiska jest znana korelacja stężenia tego białka z agresywniejszym przebiegiem PBL i większym zaawansowaniem choroby [23]. Jednak β2-mikroglobulina odgrywa również rolę w patomechanizmie wielu chorób autoimmunologicznych i może np. ułatwiać prezentację autoantygenów komórkom efektorowym, co zapoczątkowuje proces autoimmunizacyjny [24]. Ważne obserwacje dotyczą wpływu tzw. nowych czynników prognostycznych w PBL na predyspozycje do AIHA. Powikłanie to koreluje z obecnością niezmutowanego regionu zmiennego ciężkiego immunoglobulin (IgVH) [8, 25]. Stwierdzono także znaczenie wysokiego poziomu ekspresji białka ZAP-70 i antygenu CD38 jako czynników zwiększających ryzyko powikłań autoimmunizacyjnych (7,26). Moreno i wsp. [7] w analizie przebiegu choroby u 960 pacjentów z PBL wykazali, że pacjenci z powikłaniami autoimmunizacyjnymi mają wyraźnie częściej podwyższoną ekspresję ZAP-70 (51% vs. 33%) i CD38 (48% vs. 33%). Wyniki te wskazują, że bardziej agresywne postaci PBL predysponują do AIHA i innych hematologicznych procesów autoimmunizacyjnych. Znaczenie prognostyczne AIHA dla dalszego przebiegu PBL Kilka przeprowadzonych w ostatniej dekadzie badań przyczyniło się do wyjaśnienia ważnego zagadnienia wpływu AIHA na dalszy przebieg PBL [5, 7, 12]. Należy zauważyć, że powszechnie stosowane klasyfikacje zaawansowania klinicznego PBL według Raia i wg Bineta zaliczają pacjentów z cytopeniami do grupy o złym rokowaniu niezależnie od etiologii cytopenii. Nie było jednak jasne, czy niedokrwistość na tle autoimmunizacyjnym rokuje podobnie jak niedokrwistość wynikająca z rozległego nacieczenia szpiku przez nowotworowe limfocyty B. Wyniki dużych, retrospektywnych badań wskazują, że wystąpienie AIHA lub ITP nie ma niezależnego wpływu na czas życia pacjentów w przeciwieństwie do cytopenii powstałych w mechanizmie wyparcia, które wiążą się z gorszym rokowaniem [5, 7]. W jednym z tych badań przewidywany czas przeżycia w grupie z cytopeniamii autoimmunizacyjnymi był dwukrotnie dłuższy niż u pacjentów z cytopeniami wynikającymi ze znacznego nacieczenia szpiku (7,4 vs. 3,7 lat) [7]. Co ciekawe, odwrotnie niż niedokrwistość i małopłytkowość w klasyfikacji zaawansowania według Raia, AIHA wydaje się gorzej rokować niż ITP, chociaż analizowane grupy chorych są zbyt małe, aby wykazać statystycznie istotne różnice [7]. Mimo wszystko, rokowanie w grupie chorych z AIHA lub ITP nie jest tak dobre, jak u pacjentów we wczesnych stadiach zaawansowania PBL bez cytopenii. Dzieje się tak pomimo faktu, że u większości chorych cytopenie autoimmunizacyjne szybko reagują na leczenie I linii [7]. Jedną z potencjalnych przyczyn tego zjawiska jest częstsze występowanie u chorych z AIHA i ITP niezależnych negatywnych czynników prognostycznych, takich jak wysoka leukocytoza, ekspresja ZAP-70, czy niezmutowane IgVH [7, 8, 25, 26]. Obecnie dominuje więc pogląd, że powikłania autoimmunizacyjne nie mają niezależnego znaczenia rokowniczego, jednak ich występowanie jest niejako klinicznym wykładnikiem choroby o bardziej agresywnej biologii i potencjalnie gorszym przebiegu klinicznym [5, 7]. Bardzo ciekawą obserwacją jest również negatywne rokownicze znaczenie dodatniego BTA, niezależnie od faktu występowania klinicznie jawnej AIHA [17]. Spostrzeżenie to wydaje się potwierdzać, że zaburzona tolerancja immunologiczna dla własnych antygenów jest charakterystyczna dla PBL o gorszym przebiegu klinicznym [17]. Leczenie AIHA Podczas wyboru terapii AIHA wikłającej PBL należy przede wszystkim wziąć pod uwagę dynamikę i zaawansowanie PBL. AIHA może wystąpić zarówno we wczesnym okresie zaawansowania, gdy nie ma innych wskazań do rozpoczęcia leczenia PBL, jak i w zaawansowanej i aktywnej PBL. W pierwszej z tych sytuacji klinicznych stosuje się tylko leczenie immunosupresyjne, czyli postępowanie analogiczne do stosowanego w pierwotnej AIHA. W przypadku AIHA w zaawansowanej i pro-

7 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL 469 gresywnej PBL zaleca się obecnie immunochemioterapię z rytuksymabem, czyli leczenie skierowane również na supresję klonu PBL. Lekami immunosupresyjnymi pierwszej linii stosowanymi u pacjentów z PBL, u których wystąpiło AIHA, są glikokortykosteroidy (GKS) [27]. Najczęściej chorzy przyjmują doustnie prednizon przez okres dwóch do czterech tygodni w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę, która jest następnie powoli redukowana w czasie kilku miesięcy. W sytuacji, gdy pożądana jest szybka odpowiedź na leczenie niektórzy autorzy sugerują zastosowanie dożylnego pulsu metylprednizolonu [28]. Odpowiedź na GKS występuje u większości pacjentów, jednak u znacznego odsetka obserwuje się nawroty hemolizy. W jednej z analiz spośród 30 pacjentów z AIHA w przebiegu PBL, którzy otrzymali GKS u 24 (80%) uzyskano odpowiedź na terapię. Autorzy tej pracy podkreślają jednak, że okres remisji był krótki (mediana 0,62 roku), a większość chorych wymagała długotrwałej terapii podtrzymującej [27]. AIHA niedokrwistość autoimmunohemolityczna, CSA cyklosporyna A, MMF mykofenolan mofetylu, RFC rytuksymab, fludarabina, cyklofosfamid Ryc. 1. Propozycja algorytmu leczenia niedokrwistości autoimmunohemolitycznej w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej według Daerden (zmodyfikowane na podstawie cytowania 28) Fig. 1. Proposition of treatment algorithm for autoimmune hemolytic anemia complicating chronic lymphocytic leukemia according to Dearden (modified based on ref. 28) Dalsze postępowanie terapeutyczne zależy od wielu czynników, głównie od aktywności i zaawansowania PBL, stanu klinicznego pacjenta oraz od standardów przyjętych w danym ośrodku. Jeden z możliwych schematów postępowania zaproponowany przez Dearden [28] przedstawiono na Rycinie 1. Najczę-

8 470 E. ISKIERKA i wsp. ściej u pacjentów nie odpowiadających na GKS stosowane są dożylne immunoglobuliny lub różne leki immunosupresyjne, głównie azatiopryna lub cyklofosfamid [29]. Inną skuteczną, choć wiążąca się ze znaczną nefrotoksycznością, terapią jest podanie cyklosporyny A [30, 31]. W trakcie stosowania tego leku konieczna jest regularna kontrola czynności nerek; sugerowane jest także obniżenie dawki po uzyskaniu początkowej odpowiedzi [30, 31]. Inną metodą leczenia drugiej linii jest splenektomia. Usunięcie śledziony może być jednak niebezpieczne dla pacjentów starszych oraz w głębokiej immunosupresji. U takich chorych należy w miarę możliwości rozważyć splenektomię laparoskopową lub radioterapię śledziony. Stosunkowo nową i skuteczną alternatywą leczenia steroidoopornych postaci AIHA u chorych na PBL są przeciwciała monoklonalne, głównie rytuksymab i rzadziej alemtuzumab. D Arena i wsp. [32] zastosowali rytuksymab u 11 pacjentów z PBL i AIHA w standardowej dawce 375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Odpowiedź wystąpiła u dziesięciu z nich, ze wzrostem stężenia hemoglobiny średnio o 3,6 g/dl, a leczenie było bardzo dobrze tolerowane. W innym badaniu zastosowano alemtuzumab u pięciu chorych na PBL z AIHA oporną na konwencjonalne metody leczenia [33]. U wszystkich pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie ze wzrostem stężenia hemoglobiny średnio o 4 g/dl. Do efektów ubocznych terapii należała gorączka, reaktywacja CMV, posocznica oraz zapalenie żołądka i jelit [33]. W przypadku AIHA, która towarzyszy progresywnej zaawansowanej PBL, oraz AIHA opornej na kilka linii leczenia, należy rozważyć zastosowanie chemioterapii, jednak innej niż monoterapia analogami puryn lub chlorambucylem. Obecnie optymalną strategią w tej sytuacji jest immunochemoterapia z rytuksymabem, np. schematy R-CVP lub R-CHOP. Bardzo obiecujące wydaje się również opracowane przez Guptę i wsp. [34] skojarzenie rytuksymabu z cyklofosfamidem i deksametazonem (schemat RCD). U wszystkich ośmiu leczonych schematem RCD pacjentów z oporną AIHA wystąpiła odpowiedź kliniczna, a także uzyskano kontrolę PBL [34]. Zadowalającą odpowiedź stwierdzono również po ponownym leczeniu schematem RCD chorych z nawrotem AIHA [34]. W terapii AIHA nie należy również zapominać o leczeniu wspomagającym. Szczególnie ważne w przypadku nietolerancji niedokrwistości jest ostrożne przetaczanie fenotypowo dobranych koncentratów krwinek czerwonych. Wskazane jest także podawanie kwasu foliowego w dawce 5 10 mg/d w celu intensyfikacji erytropoezy w szpiku kostnym [28]. PIŚMIENNICTWO 1. Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006; 33: Fujimaki K, Takasaki H, Koharazowa H i wsp. Idiopathic thrombocytopenic purpura and myasthenia gravis after fludarabine treatment for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2005; 46: Semple JW, Freedman J. Autoimmune pathogenesis and autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol. 2005; 42: Engelfriet CP, Overbeeke MA, von dem Borne AE. Autoimmune hemolytic anaemia. Semin Hematol. 1992; 29: Zent CS, Ding W, Schwager SM i wsp. The prognostic significance of cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia/ small lymphocytic lymphoma. Br J Haematol. 2008; 141: Borthakur G, O Brien S, Wierda WG i wsp. Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab incidence and predictors. Br J Haematol. 2007; 136: Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E i wsp. Autoimmune cytopenia in chronic lyphocytic leukemia: prevalence, clinical associations and prognostic significance. Blood 2010; 05: Mauro FR, Foa R, Cerretti R i wsp. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood. 2000; 95: Barcellini W, Capalbo S, Agostinelli RM i wsp. Relationship between autoimmune phenomena and disease stage and therapy in B cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2006; 91: Hallek M, Cheson BD, Catovsky D i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute- Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: Barcellini W, Montesano R, Clerici G i wsp. In vitro production of anti-rbc antibodies and cytokines in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2002; 71: Kyasa MJ, Parrish RS, Schichman SA and Zent CS. Autoimmune cytopenia does not predict poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 2003; 74: 1-8.

9 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna jako powikłanie PBL Scrievener S, Kaminski ER, Demaine A, Prentice AG. Analysis of the expression of critical activation/interaction markers on peripheral blood T cells in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: evidence of immune dysregulation. Br J Haematol. 2001; 112: Beyer M, Kochanek M, Darabi K i wsp. Reduced frequencies and suppressive function of CD4+ CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood. 2005; 106: Hall AM, Vickers MA, McLeod E, Barker RN, Rh autoantigen presentation to helper T cells in chronic lymphocythic leukemia by malignant B cells. Blood. 2001; 105: Galletti J, Canones C, Morande P i wsp. Chronic lymphocytic leukemia cells bind and presents the erythrocyte protein band 3; possible role as initiators oh autoimmune hemolytic anemia. J Immunol. 2008; 181: Daerden C, Wade R, Else M i wsp. The prognostic significance of a direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood. 2008; 111(4): Lewis FB, Schwarz RS, Damashek W. X- irradiation and alkylating agents as possible trigger mechanisms in autoimmune complications of malignant lymphoproliferative diseases. Clin Exp Immunol. 1966; 1: Myint H, Copplestone JA, Orchard J i wsp. Fludarabine related autoimmune haeomolytic anaemia in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1995; 91: Weiss RB, Freiman J, Kweder SL i wsp. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia, J Clin Oncol. 1998; 16: Di Raimondo F, Giustolisi R, Cacciola E i wsp. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia patients treated with fludarabine. Leuk Lymphoma. 1993; 11: Robak T, Błoński Z, Kasznicki M. i wsp. Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood. 2000; 96: Leporrier M, Chevret S, Cazin B i wsp. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood. 2001; 98: Gottenberg JE, Busson M, Cohen- Solal J i wsp. Correlation of serum B lymphocyte stimulator and beta2-microglobulin with autoantibody secretion and systemic involvementin primary Sjögren s syndrome. Ann Rheum Dis. 2005; 64: Visco C, Novella E, Peotta E, et al. Autoimmune haemolytic anemia in patients with chronic lymphocytic leukemia is associated with IgVH status. Haematologica. 2010; 95(7): Zanotti R, Frattini F, Ghia P, et al. ZAP-70 expression is associated with increased risk of autoimmune cytopenias in CLL patients. Am J Hematol. 2010; 85(7): Zent CS, Shanafelt T. Management of autoimmune cytopenia complicating chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009; 50: Daerden C. Disease specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Am Soc Hematol Diehl LF, Ketchum LH, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol. 1998; 25: Cortes J, O Brien S, Loscertales J i wsp. Cyclosporine A for the treatment of cytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2001; 92: Ruess-Borst MA, Waller HD, Muller CA. Successful treatment of steroid- resistant hemolysis in chronic lymphocytic leukemia with cyclosporine A. Am J Hematol. 1994; 46: D'Arena G, Califano C, Annunziata M, i wsp.rituximab for warm-type idiopathic autoimmune hemolytic anemia: a retrospective study of 11 adult patients. Eur J Haematol. 2007; 79: Karlsson C, Hansson L, Celsing F, Lundin J. Treatment of severe refractory autoimmune hemolytic anemia in B- cell chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia. 2007; 21: Gupta N, Kavuru S, Patel D i wsp. Rituximab- based chemotherapy for steroid- refractory autoimmune hemolytic anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002; 16: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autorów: Klinika Hematologii UM w Łodzi ul. Ciołkowskiego Łódź krzysztof.jamroziak@wp.pl