Anna Kalbarczyk. Opieka farmaceutyczna w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

Transkrypt

1 Anna Kalbarczyk Opieka farmaceutyczna w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)

2 Wśród pacjentów istnieje duże zapotrzebowanie na porady i są oni gotowi, aby je przyjmować. Przy pierwszym zastosowaniu leku u danej osoby pojawiają się pytania, na które można udzielić odpowiedzi przy okazji wydawania leku. Kilka dni po rozpoczęciu farmakoterapii oraz w trakcie rodzą się nowe, całkiem inne problemy, związane z całym procesem leczenia. Widać, iż zmieniają się pytania i potrzeby pacjentów. Zapotrzebowanie na udzielanie porad występuje zatem nie tylko na początku, lecz także w trakcie farmakoterapii. Udzielanie porad odpowiednio dostosowanych do potrzeb nie jest zatem procesem jednorazowym przy wydawaniu leku, lecz powinno zachodzić podczas całego okresu przyjmowania leku. Proces ten określa się mianem opieki farmaceutycznej (Pharmaceutical Care). Definicja przedstawiona przez Heplera i Stranda (1989) podaje, że jest to odpowiedzialne prowadzenie terapii lekowej, mającej na celu uzyskanie wyników, które poprawiają jakość życia pacjenta. Definicja ta została skonkretyzowana przez Stranda w 1997 roku: opieka farmaceutyczna jest praktyką, w której osoba odpowiednio wykwalifikowana bierze odpowiedzialność i ponosi konsekwencje za potrzeby lekowe pacjenta. Wydanie leku jest zatem początkiem, a nie końcem leczenia (Charles D. Hepler). Opieka lekarska uzupełnia się z opieką farmaceutyczną Z korzyścią dla pacjenta: zwiększa się jego wiedza na temat choroby i sposobu jej leczenia; zwiększa się jego compliance i bezpieczeństwo leku, poprawia się wynik leczenia, a więc stan zdrowia i jakość życia pacjenta Z korzyścią dla lekarza: w kwestii pytań związanych z lekiem może odesłać pacjenta do farmaceuty (ekonomizacja pracy); wynik leczenia poprawia się i zwiększa się zadowolenie pacjenta Z korzyścią dla farmaceuty: jakość jego usług podnosi się, wzmacnia się jego pozycja jako osoby zawodowo uczestniczącej w procesie leczenia oraz zwiększa się jego zadowolenie z wykonywanej pracy i motywacja zawodowa. Dla prawidłowego prowadzenia opieki farmaceutycznej oraz umiejętności identyfikacji i rozwiązywania problemów lekowych pacjentów decydujące znaczenie mają wiedza i kompetencje farmaceutów z szeroko pojmowanego obszaru nauk farmaceutycznych. Ponadto skuteczna opieka farmaceutyczna wymaga daleko idącej wiedzy ukierunkowanej na wdrażanie terapii lekowej w praktyce. Poza ogólną wiedzą farmakologiczną każdy farmaceuta powinien wykazać się również wiedzą specjalistyczną na temat ogólnych zasad postępowania w konkretnych chorobach. Prowadząc opiekę farmaceutyczną farmaceuci z racji swojego wykształcenia, mają szansę nadzorować skuteczność stosowanej farmakoterapii. By prawidłowo prowadzić nadzór nad farmakoterapią, powinni mieć możliwość prowadzenia własnej dokumentacji farmaceutycznej oraz możliwość wglądu w dokumentację lekarską. Dokumentacja farmaceutyczna powinna być traktowana pod względem prawnym tak samo jak dokumentacja lekarska i może stanowić podstawę

3 do prowadzenia kontroli, w sytuacjach gdy opieka farmaceutyczna zostanie objęta finansowaniem z funduszy publicznych. Wiadomo, że w trakcie farmakoterapii pacjenta nie interesuje ani mechanizm działania leków, ani jego parametry farmakokinetyczne, lecz poprawa stanu zdrowia i jakości życia. Celem skutecznej farmakoterapii jest nie tylko udostępnienie substancji leczniczej w optymalnej postaci leku, lecz przede wszystkim prawidłowe stosowanie leku. Co najmniej połowa wszystkich leków nie jest przyjmowana prawidłowo. Szeroko rozpowszechnionymi przyczynami nieprawidłowego przyjmowania lub wręcz nieprzyjmowania leku są z jedne strony brak przekonania co do skuteczności terapii, a z drugiej strony trudności z jego przyjmowaniem (Heuer i wsp 1999). Interakcje między lekami lub między lekiem a składnikami przyjmowanych pokarmów mogą ograniczać skuteczność terapii albo prowadzić do ciężkich powikłań. Podczas każdego kontaktu z pacjentem decydujące jest, aby wybrać potrzebne w danej sytuacji informacje oraz prawidłowo je przekazać. Dużą pomoc stanowią profesjonalne techniki prowadzenia rozmowy. Badania prowadzone nad różnymi sposobami przekazywania informacji wykazały, iż stopień ich zrozumienia jest tym większy, im prościej i bardziej przejrzyście są one przekazywane. Decydującymi czynnikami w zapamiętaniu treści porady, oprócz jej zrozumienia, są uwaga i motywacja pacjenta w trakcie udzielania porady. Dobrze poinformowani pacjenci są najczęściej także lepiej zmotywowani do uczestniczenia w farmakoterapii i wykazują lepsze compliance. Odpowiednio poinformowani i zmotywowani pacjenci łatwiej mogą sami ponosić odpowiedzialność za swoje leczenie i radzić sobie z problemami. Rozmowy z pacjentami w ramach opieki farmaceutycznej różnią się od innych rozmów z pacjentami tym, że od samego początku zakłada się ich kontynuację. Głównym celem opieki farmaceutycznej jest optymalizacja terapii lekowej. Jest on możliwy do zrealizowania w praktyce, jeśli zostaną sformułowane cele cząstkowe, mianowicie unikanie potencjalnych problemów lekowych lub, jeśli uniknięcie ich nie jest możliwe, odpowiednio wczesne ich rozpoznanie i rozwiązanie. Rozpoznanie i rozwiązanie problemów związanych z farmakoterapią stanowi zatem główny trzon opieki farmaceutycznej. Praca ta odpowiada na najczęściej zadawane pytania przez pacjentów: 1. Jak dany lek należy przyjmować? Na czczo, czy po jedzeniu? Czym popijać? Czy zawiera laktozę? Jak postępować przy trudnościach z połykaniem? 2. Co zrobić w przypadku pominięcia dawki? 3. Kiedy nie stosować leku? występowanie interakcji 4. Możliwość prowadzenia pojazdów i obsługa maszyn. Obejmuje grupę leków antyretrowirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności.

4 DESCOVY 200 mg/10 mg tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru Stosowanie leku Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1). Produkt Descovy należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia. Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić. Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV Descovy 200/10 mg raz na dobę: Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem Lopinawir z rytonawirem Descovy 200/25 mg raz na dobę Dolutegrawir, efawirenz, marawirok, newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Interakcje Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina nie zaleca się Karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital lub fenytoina wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć się stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się jednoczesnego podawania Leki przeciwgrzybicze: Ketokonazzol, itrakonazol nie przeprowadzono badań. W przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu lub itrakonazolu, które są silnymi inhibitorami P-gp, oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Zalecana dawka Descovy to 200/10 mg raz na dobę.

5 Flukonazol, izawukonazol nie przeprowadzono badań. Równoczesne podawanie może zwiększyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu. Dawkowanie Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym. Leki przeciw mykobakteriom: ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna nie zaleca się, nie przeprowadzono badań. Równoczesne podawanie ryfampicyny, ryfabutyny lub ryfapentyny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Leki immunosupresyjne: cyklosporyna nie przeprowadzono badań. W przypadku równoczesnego podawania cyklosporyny, która jest silnym inhibitorem P-gp, oczekuje się zwiększenia stężenia alfenamidu tenofowiru w osoczu. Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum): nie przeprowadzono badań. Równoczesne podawanie dziurawca zwyczajnego, induktora P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania. Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C: Boceprewir, telaprewir nie zaleca się, nie przeprowadzono badań. Równoczesne podawanie z boceprewirem lub telaprewirem może mieć negatywny wpływ na wewnątrzkomórkową aktywację i kliniczną skuteczność przeciwwirusową alafenamidu tenofowiru. Inhibitory proteazy HIV inne niż atazanawir, lopinawir i darunawir nie zaleca się Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi dizproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu), emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Descovy zgłaszano przypadki zawrotów głowy. EDURANT Każda tabletka zawiera 25 mg rylpiwiryny w postaci chlorowodorku. Stosowanie leku Należy podawać zawsze z posiłkiem, raz dziennie. Zaleca się, aby tabletki powlekane połykać w całości, popijając wodą. Tabletek nie należy żuć ani kruszyć. Zawartość laktozy Każda tabletka zawiera 56 mg laktozy, produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy.

6 Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego upłynęło nie więcej niż 12 godz, pacjent powinien przyjąć produkt wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe i następnie kontynuować dawkowanie wg dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego Edurant upłynęło więcej niż 12 godz, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie wg dotychczasowego schematu. Jeśli pacjent zwymiotuje w ciągu 4 godz od przyjęcia leku, powinien przyjąć wraz z posiłkiem jeszcze jedną tabletkę leku Edurant. Jeśli pacjent zwymiotuje po więcej niż 4 godz od przyjęcia leku, nie musi przyjmować dodatkowej dawki leku Edurant, aż do następnej dawki przyjmowanej zgodnie z dotychczasowym schematem. Interakcje Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina: spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu indukcja enzymów CYP3A; nie podawać rylpiwiryny w skojarzeniu z tymi lekami przeciwpadaczkowymi, gdyż może nastąpić utrata działania terapeutycznego rylpiwiryny Leki przeciw mykobakteriom : indukcja enzymów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania rylpiwiryny z ryfabutyną, dawka rylpiwiryny powinna być zwiększona z 25 mg do 50 mg raz na dobę. Jeśli jednoczesne podawanie ryfabutyny zostanie przerwane, należy zmniejszyć dawkę rylpiwiryny do 25 mg raz na dobę Nie podawać rylpiwiryny w skojarzeniu z ryfampicyną, gdyż jest prawdopodobna utrata działania terapeutycznego rylpiwiryny Nie podawać rylpiwiryny w skojarzeniu z ryfapentyną, gdyż jest prawdopodobna utrata działania terapeutycznego rylpiwiryny Antybiotyki makrolidowe: hamowanie enzymów CYP3A: Klarytromycyna, erytromycyna: spodziewane jest zwiększenie całkowitego wpływu rylpiwiryny na organizm, jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, np.: azytromycyną Glikokortykosterydy: indukcja enzymów CYP3A Deksametazon podawany układowo z wyjątkiem dawki jednorazowej, spodziewane jest zależne od dawki zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu. Nie zaleca się skojarzonego podawania rylpiwiryny z deksametazonem podawanym układowo (z wyjątkiem jednorazowego podania), gdyż może nastąpić utrata działania terapeutycznego rylpiwiryny. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, szczególnie podczas długotrwałej terapii Inhibitory pompy protonowej: zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia ph w żołądku

7 Omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, ezomeprazol nie podawać rylpiwiryny w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, gdyż jest prawdopodobna utrata działania terapeutycznego rylpiwiryny Antagoniści receptora H 2 : zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia ph w żołądku Famotydyna, cymetydyna, nizatydyna, ranitydyna należy zachować szczególną ostrożność podczas skojarzonego podawania rylpiwiryny z antagonistami receptora H 2. Można stosować tylko te leki, które mogą być podawane raz na dobę. Należy stosować dokładny schemat dawkowania z podawaniem antagonisty receptora H 2 co najmniej 12 godz przed lub 4 godz po podaniu rylpiwiryny Leki zobojętniające, np.: tlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia ph w żołądku,. Należy zachować szczególną ostrożność podczas skojarzonego podawania rylpiwiryny z lekami zobojętniającymi. Leki zobojętniające należy podawać wyłącznie co najmniej 2 godz przed lub co najmniej 4 godz po zastosowaniu rylpiwiryny Narkotyczne leki przeciwbólowe: Metadon nie jest konieczna modyfikacja dawki na początku podawania metadonu w skojarzeniu z rylpiwiryną. Jednakże zaleca się obserwację kliniczną, gdyż może być konieczna modyfikacja leczenia podtrzymującego metadonem u niektórych pacjentów Leki przeciwzakrzepowe: eteksylan dabigatranu hamowanie glikoproteiny P w jelitach, nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężeń dabigatranu w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania rylpiwiryny z eteksylanem dabigatranu Ziołowe produkty lecznicze: Ziele dziurawca indukcja enzymów CYP3A, spodziewane jest znaczne zmniejszenie rylpiwiryny w osoczu. Nie przyjmować rylpiwiryny w skojarzeniu z produktami zawierającymi ziele dziurawca, gdyż może nastąpić utrata działania terapeutycznego rylpiwiryny Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Edurant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów stosujących Edurant stwierdzono jednak zmęczenie, senność i zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta. EVIPLERA Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Stosowanie leku Jedna tabletka raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem.

8 Przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem. Zalecane jest połykanie w całości, popijając wodą. Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera. Zawartość laktozy Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej. Nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godz od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Interakcje Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina nie należy podawać równocześnie, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia ph w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera Leki przeciw mykobakteriom: ryfampicyna, ryfapentyna nie należy podawać równocześnie, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia ph w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera. Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny. Antybiotyki: Klarytromycyna, erytromycyna skojarzenie produktu Eviplera z tymi antybiotykami makrolidowymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A). W miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jak azytromycyna. Glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą nie należy podawać równocześnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować zależne od dawki znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia ph w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera

9 Inhibitory pompy protonowej: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabendazol nie należy podawać równocześnie, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia ph w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera Antagoniści receptora H 2 : famotydyna, cymetydyna, nizatydyna, ranitydyna: stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie ph w żołądku). Należy stosować wyłącznie takich antagonistów receptora H 2, które można podawać raz na dobę. Należy stosować ścisły schemat dawkowania z przyjmowaniem antagonistów receptora H 2 co najmniej 12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu produktu Eviplera. Leki zobojętniające: np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia. Należy stosować ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenie rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie ph w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 godziny przed produktem Eviplera lub co najmniej 4 godziny po produkcie Eviplera. Narkotyczne leki przeciwbólowe: metadon nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku rozpoczęcia równoczesnego podawania metadonu i produktu Eviplera. Jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ leczenie podtrzymujące metadonem może wymagać modyfikacji u niektórych pacjentów Leki przeciwzakrzepowe: nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej glikoproteiny P). Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabagitranu należy stosować ostrożnie. Leki przeciwbólowe: po rozpoczęciu stosowania NLPZ w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych fumaranem dizoproksylu tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum): nie należy podawać równocześnie, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia ph w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy (takie jak streptomycyna, neomycyna, gentamycyna), wankomycyna, amfoterycyna

10 B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina 2 (nazywana również aldesleukiną). Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenie pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności. Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. EVOTAZ Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru i 150 mg kobicystatu. Stosowanie leku Jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem. W skojarzeniu z innymi lekami przeciw wirusowi HIV. Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć. Pominięcia dawki Pominięcie dawki: jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego Evotaz upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Evotaz tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Interakcje Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (silne induktory CYP3A) - zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Jednoczesne stosowanie produktu Evotaz z tymi lekami jest przeciwwskazane. Leki przeciwgrzybicze: worykonazol - nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i produktu Evotaz, chyba że ocena korzyści w stosunku do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. Itrakonazol, ketokonazol, worykonazol hamują CYP3A ryzyko zwiększenia stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktu Evotaz i ketokonazolu lub itrakonazolu dawka dobowa ketokonazolu lub itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg.

11 Leki przeciw mykobakteriom: ryfampicyna (silny induktor CYP3A) - zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Ryfabutyna nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Evotaz i ryfabutyny. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwane zwiększenie ekspozycji na ryfabutynę zaleca się zwiększyć kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Ryfampicyna ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i istotnie zmniejsza stężenie atazanawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Evotaz oraz do rozwoju oporności na atazanawir. Skojarzenie ryfampicyny i produktu Evotaz jest przeciwwskazane. Antybiotyki: klarytromycyna może zwiększać stężenia atazanawiru i kobicystatu. Przewiduje się zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) kobicystat oraz klarytromycynę. Należy rozważyć alternatywne antybiotyki. Glikokortykosteroidy: nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Evotaz i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne stosowanie wziewnego lub donosowego flutykazonu i produktu Evotaz może zwiększać stężenia flutykazonu w osoczu powodując zwiększenie stężeń kortyzolu w surowicy. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Evotaz i flutykazonu propionianu lub innych glikokortykosteroidów wziewnych lub donosowych, chyba że spodziewane korzyści z leczenia a przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć alternatywne postępowanie, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia. Inhibitory pompy protonowej ( PPI ): nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Evotaz ze względu na zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem ph w żołądku związanym ze stosowaniem PPI. Antagoniści receptora H 2 : U pacjentów, którzy nie przyjmują tenofowiru produkt Evotaz przyjmowany raz na dobę, podczas posiłków, należy przyjmować równocześnie z dawką antagonisty receptora H 2 i (lub) co najmniej 10 godzin później. Dawka antagonisty receptora H 2 nie powinna być większa od dawki porównywalnej z 20 mg famotydyny dwa razy na dobę.

12 Z tenofowirem 300 mg raz na dobę mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem ph soku żołądkowego po podaniu antagonistów receptora H 2. U pacjentów, którzy przyjmują tenofowir, nie zaleca się stosowania produktu Evotaz jednocześnie z antagonistami receptora H 2. Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty zawierające substancje buforujące: stosowanie produktu Evotaz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku zwiększenia ph soku żołądkowego. Evotaz należy podawać 2 godziny przed podaniem lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lu produktów leczniczych zawierających substancje buforujące. Leki przeciwarytmiczne: Dyzopiramid, flekainid, meksyletyna, propafenon podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia tych leków przeciwarytmicznych mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowanie z produktem Evotaz może prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i zaleca się monitorowanie stężenia terapeutycznego tych produktów leczniczych, jeśli stosowane są jednocześnie z produktem Evotaz. Amiodaron, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia tych leków przeciwarytmicznych mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat. W/w leki mają wąski indeks terapeutyczny i są przeciwwskazane ze względu na możliwe hamowanie CYP3A przez Evotaz. Leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie produktu Evotaz z warfaryną może powodować ciężkie i (lub) zagrażające życiu krwawienie z powodu zwiększenia stężenia warfaryny w osoczu i zaleca się monitorowanie INR. Mechanizm interakcji hamowanie CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Rywaroksaban jednoczesne stosowanie produktu Evotaz i rywaroksabanu może powodować zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban i może prowadzić do zwiększenia krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i P-gp przez kobicystat. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Evotaz i rywaroksabanu. Dabigatran jednoczesne stosowanie produktu Evotaz może wpływać na stężenia dabigatranu. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu z inhibitorami P-gp zaleca się monitorowanie kliniczne. Badanie krzepliwości pomaga zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zwiększonej ekspozycji na dabigatran. Tikagrelor jednoczesne stosowanie produktu Evotaz i tikagreloru może zwiększać stężenia tego leku przeciwzakrzepowego. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A i (lub) glikoproteiny P przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowanie produktu Evotaz z tikagrelorem jest przeciwwskazane. Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel).

13 Leki przeciwcukrzycowe: metformina kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego stężenia metforminy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz. U pacjentów przyjmujących produkt Evotaz zaleca się dokładne monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy. Leki przeciwbólowe: Opioidy: buprenorfina wzrost ilości. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1 przez atazanawir. Stężenia atazanawiru nie były istotnie zmienione. Jednoczesne stosowanie uzasadnia potrzebę monitorowania klinicznego działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny. Metadon podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem, nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że nie wykazano istotnego wpływu kobicystatu na stężenie metadonu, nie przewiduje się interakcji podczas podawania metadonu jednocześnie z produktem Evotaz. Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i produktu Evotaz nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doustne leki antykoncepcyjne: należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Evotaz i hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Zaleca się alternatywną (niehormonalną), skuteczną metodę antykoncepcji. Podczas jednoczesnego stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestyn/estrogen z atazanawirem, stężenia etynyloestradiolu i noretyndrolu są zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu metabolizmu przez atazanawir. Wpływ jednoczesnego stosowania produktu Evotaz na progestyn i estrogen jest nieznany. Inhibitory reduktazy HMG Co-A: ponieważ atazanawir jest składnikiem produktu Evotaz, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Evotaz z atorwastatyną. Symwastatyna, lowastatyna metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4 i jednoczesne podawanie z produktem Evotaz może powodować zwiększenie ich stężenia. Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowaststyny z produktem Evotaz jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Atorwastatyna ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest także metabolizowana przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem Evotaz nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać możliwie najmniejszą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa. Prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia pitawastatyny w osoczu mogą być zwiększone. Należy zachować ostrożność. Rozuwastatyna mechanizm interakcji polega na możliwym hamowaniu transportera OATP1B1 przez kobicystat. Nie należy stosować rozuwastatyny w dawce większej niż 10 mg/dobę. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone. Wzrost ilości rozuwastatyny.

14 Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): syldenafil, tadalafil, wardenafil, awanafil szczególną ostrożność należy zachować. Jednoczesne podawanie produktu Evotaza z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5 fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm. Syldenafil, tadalafil, wardenafil metabolizm za pomocą CYP3A4 hamowanie CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat, jednoczesne podawanie z Evotazem może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitora PDE5 oraz nasilenia działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5. Należy rozważyć częstość monitorowania działań niepożądanych. Płucne nadciśnienie tętnicze: nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego jednocześnie z produktem Evotaz w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie z syldenafilem, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie awanafilu i produktu Evotaz jest przeciwwskazane. Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum): silny induktorycyp3a - zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Jednoczesne stosowanie produktu Evotaz z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Leki przeciwnowotworowe: Irynotekan atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Evotaz i irynotekanu należy ściśle monitorować pacjentów w związku z działaniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem. Dazatynib, nilotynib, winblastyna, winkrystyna podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia tych produktów leczniczych mogą być zwiększone. Mechanizm reakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez kobicystat. Może to powodować nasilenie działań niepożądanych zwykle związanych z tymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia tych leków immunosupresyjnych mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz zaleca się częstsze monitorowanie stężenia terapeutycznego leków immunosupresyjnych. Leki przeciwpsychotyczne: Pimozyd, kwetiapina podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia tych produktów leczniczych mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne podawanie produktu Evotaz z pimozydem lub kwetiapiną jest przeciwwskazane.

15 Leki przeciwdepresyjne: trazodon podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia trazodonu w osoczu mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Jeśli trazodon stosowany jest jednocześnie z produktem Evotaz, skojarzenie takie należy stosować z ostrożnością i rozważyć zastosowanie mniejszej dawki trazodonu. Inhibitory proteazy HCV: boceprewir jednoczesne stosowanie boceprewiru z atazanawirem i rytonawirem powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir i rytonawir. Mechanizm interakcji nie jest znany. Skojarzone stosowanie boceprewiru i produktu Evotaz nie jest zalecane. Symeprewir - przewiduje się, że Evotaz zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu. Symeprewir może zwiększać stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A. Nie zaleca się stosowania produktu Evotaz jednocześnie z symeprewirem. Telaprewir podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz nie jest konieczne dostosowanie dawki telaprewiru. Zaleca się monitorowanie kliniczne i laboratoryjne hiperbilirubinemii. Leki przeciwnadciśnieniowe: Metoprolol, tymolol stężenia beta adrenolityków mogą być zwiększone. Mechanizm polega na hamowaniu CYP2D6 przez kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki beta adrenolityków. Antagoniści kanałów wapniowych: beprydyl nie należy stosować produktu Evotaz w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane. Diltiazem nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Ekspozycja na diltiazem oraz jego metabolit, deacetylodiltiazem jest zwiększona w przypadku podawania tego leku jednocześnie z atazanawirem, który jest składnikiem produktu Evotaz. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej diltiazemu o 50% i zaleca się monitorowanie EKG. Amlodypina, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil podobny mechanizm jak przy diltiazemie. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć stopniowe dostosowanie dawki antagonistów kanałów wapniowych. Zaleca się monitorowanie EKG, monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Antagoniści receptorów endotelinowych: bozentan stosowanie z kobicystatem może prowadzić do zmniejszenia stężeń kobicystatu w osoczu. Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez bozentan. Stężenia atazanawiru mogą się zmniejszać wskutek zmniejszenia stężeń kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

16 Wziewni agoniści receptorów beta: salmeterol jednoczesne stosowanie z produktem Evotaz może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat. Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem Evotaz nie jest zalecane. Neuroleptyki: perfenazyna, rysperydon, tiorydazyna jednoczesne stosowanie neuroleptyków z produktem Evotaz może powodować zwiększenie stężeń neuroleptyków w osoczu. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) CYP2D6 przez atazanawir i (lub) kobicystat. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz może być konieczne zmniejszenie dawki neuroleptyków metabolizowanych przez CYP33A lub CYP2D6. Leki uspokajające i nasenne: midazolam, triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu Evotaz może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Biorąc pod uwagę dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4, można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu. Nie należy stosować produktu Evotaz jednocześnie z triazolamem ani doustnie podawanym midazolamem. Należy zachować ostrożność stosując produkt Evotaz jednocześnie z parenteralnie podawanym midazolamem. Stosowanie produktu Evotaz jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, powinno się odbywać na oddziale intensywnej terapii lub w podobnych warunkach, co pozwoli na ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta i odpowiednie postępowanie medyczne w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia tych leków uspokajających i nasennych mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez kobicystat. Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków uspokajających i nasennych i zaleca się monitorowanie ich stężenia. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Evotaz i produktów leczniczych, które są substratami CYP3A i charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym oraz których zwiększone stężenia w osoczu mogą być związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami. Do takich produktów leczniczych należą: alfuzosyna, amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd (substrat CYP3A4, wąski indeks terapeutyczny, kojarzenie przeciwwskazane), kolchicyna, dronedaron, pochodne sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina), lowastatyna, midazolam przyjmowany doustnie, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, symwastatyna, syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, tikagrelor, terfenadyna i triazolam. Etrawiryna, newirapina, efawirenz, boceprewir, flutykazon, bozentan umiarkowani/słabi induktorzy CYP3A. Możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu utrata działania terapeutycznego produktu Evotaz oraz potencjalnie rozwój oporności na atazanawir.

17 Rylpiwiryna: przewiduje się, że produkt Evotaz będzie zwiększał stężenia rylpiwiryny w osoczu. Mechanizm reakcji polega na hamowaniu CYP3A. Produkt Evotaz można podawać jednocześnie z rylpiwiryną bez modyfikowania dawek, ponieważ przewidywane zwiększenie stężenia rylpiwiryny nie jest uznawane za istotne klinicznie. Digoksyna podczas jednoczesnego stosowania z produktem Evotaz stężenia digoksyny w osoczu mogą być zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez kobicystat. Należy stopniowo dostosowywać dawkę digoksyny i monitorować jej stężenia. Należy rozpoczynać leczenie od najmniejszej dawki digoksyny. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Evotaz nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir lub kobicystat opisywano występowanie zawrotów głowy. GENVOYA Każda tabletka zawiera 150 mg eltegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Stosowanie leku Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsi, o masie ciała co najmniej 35 kg. Należy przyjmować doustnie, jedną tabletkę raz na dobę z pożywieniem. Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić. Nie podawać równocześnie z innymi przeciwwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zawartość laktozy Każda tabletka zawiera 60 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Nie stosować u pacjentów z rzadką występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

18 Interakcje Elwitegrawir: jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A mogą wpływać na ekspozycję na elwitagrawir. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia elwitegrawiru w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego produktu Genvoya. Elwitegrawir może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy glukuronylotransferazy urydynodifosoranu (UGT); z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Kobicystat: jest silnym inhibitorem CYP3A oraz jest również substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Produkty lecznicze, które hamują CYP3A, mogą zmniejszać klirens kobicystatu, co powoduje zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Produkty lecznicze, które są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A i odznaczają się wysokiego stopnia metabolizmem pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na znaczne zwiększenie ekspozycji, gdy są równocześnie podawane z kobicystatem. Kobicystat jest inhibitorem następujących białek transportujących: glikoproteina P (P gp), białko oporności raka piersi (BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. Organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Emtrycytabina: przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które obniżają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru: jest transportowany przez P gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Jednak po równoczesnym podawaniu z kobicystatem w produkcie Genvoya zostaje osiągnięte niemal maksymalne hamowanie P gp poprzez kobicystat, prowadząc do zwiększenia dostępności alafenamidu tenofowiru w dawce 25 mg. W związku z tym nie przewiduje się dalszego zwiększenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru po podaniu produktu Genvoya w przypadku stosowania w skojarzeniu z innym inhibitorem P-gp (np. ketokonazolem). Nie wiadomo, czy równoczesne podawanie produktu Genvoya i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększyłoby ekspozycję układową na tenofowir. Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji alafanamidu tenofowiru jest niewielki. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP3A4 in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP in vitro. Do inhibitorów OATP i BCRP należy cyklosporyna. Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Produkt indukuje CYP3A4 i równoczesne podanie z produktem Genvoya może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i eltegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.

19 Karbamazepina silny induktor CYP3A4, możliwość znaczącego spadku stężenia kobicystatu w osoczu. Poza tym zmniejsza stężenie elwitegrawiru w osoczu. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z karbamazepiną jest przeciwwskazane. Leki przeciwgrzybicze: Ketokonazol w przypadku jednoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. Należy zachować ostrożność i monitorowanie kliniczne. Itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, flukonazol nie przeprowadzono badań. W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu. Przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas stosowania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya. Leki przeciw mykobakteriom: ryfampicyna - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Produkt indukuje CYP3A4 i równoczesne podanie z produktem Genvoya może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i eltegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Ryfabutyna równoczesne podanie ryfabutyny, silnego inhibitora CYP3A4, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Genvoya i ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (np. poniedziałek środa piątek) jest uzasadnione wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutopenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka oporności ryfamycyny i niepowodzenia leczenia. Antybiotyki makrolidowe: Klarytromycyna nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu. Dawkowanie klarytromycyny należy ustalać na podstawie CrCl pacjenta, biorąc pod uwagę wpływ kobicystatu na CrCl i stężenie kreatyniny w surowicy. Pacjenci z CrCl większym lub równym 60ml/min: dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne. Pacjenci z CrCl od 30 ml/min do 60 ml/min: dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.

20 Telitromycyna nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia telitromycyny i (lub) kobicystatu. Podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia. Glikokortykosteroidy: Kortykosteroidy wziewne i donosowe: flutykazon nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Równoczesne stosowanie wziewnie lub donosowo podawanego propionianu flutykazonu i produktu Genvoya może zwiększyć stężenie flutykazonu w osoczu, powodując zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya. Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Rozuwastatyna stężenie rozuwastatyny jest przejściowo zwiększone po podaniu z elwitegrawirem i kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniu z produktem Genvoya. Atorwastatyna, pitawastatyna - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia atorwastatyny i pitawastatyny. Nie zaleca się równoczesnego podawania atorwastatyny z produktem Genvoya. Jeżeli stosowanie atorwastatyny jest uważane za bezwzględnie konieczne, należy podawać możliwie najmniejszą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya z pitawastatyną. Prawastatyna, fluwastatyna - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Oczekuje się, że stężenie tych inhibitorów reduktazy HMG Co-A przejściowo się zwiększa w przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem. W przypadku podawania w skojarzeniu z produktem Genvoya nie ma konieczności dostosowywania dawki. Lowastatyna, symwastatyna - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane. Leki zobojętniające: Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na lokalne kompleksowanie w przewodzie pokarmowym, a nie zmiany wartości ph w żołądku. Zaleca się, aby między podaniem produktu Genvoya i leków zobojętniających sok żołądkowy upłynęły co najmniej 4 godziny. Leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu.

21 Leki przeciwarytmiczne: Dyzopiramid, flekainid, lidokaina podawana ogólnoustrojowo, meksyletyna, propafenon nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitorowanie kliniczne podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya. Amiodaron, chinidyna - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu. Leki przeciwzakrzepowe: Warfaryna - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może mieć wpływ na stężenie warfaryny. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Genvoya należy nadal monitorować INR. Dabigatran - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia dabigatranu. W przypadku podawania dabigatranu równocześnie z inhibitorami P-gp zaleca się monitorowanie kliniczne. Za pomocą badania krzepliwości można zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zwiększonej ekspozycji na dabigatran. Leki przeciwcukrzycowe: Metformina nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminy podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya. U pacjentów przyjmujących preparat Genvoya zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy. Leki przeciwnadciśnieniowe: Metoprolol, tymolol nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia beta - adrenolityków. Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Genvoya. Amlodypina, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych. Antagoniści receptorów endotelinowych: Bozentan - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może prowadzić do zmniejszenia

22 ekspozycji na elwitegrawir i (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Można rozważyć stosowanie alternatywnych antagonistów receptorów endoteliny. Leki przeciwbólowe: Metadon nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu. Buprenorfina/ nalokson nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny i naloksonu Doustne leki antykoncepcyjne: należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Genvoya i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji. Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji na progesteron są nieznane. Skutki równoczesnego podawania produktu Genvoya z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny niż norgestymat nie są znane i dlatego należy tego unikać. Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Lowastatyna, symwastatyna - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych miopatia, w tym rabdomioliza, lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu. Syldenafil, tadalafil, wardenafil - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE-5. Równoczesne podawanie produktu Genvoya i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya z tadalafilem z leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawać równocześnie z produktem Genvoya w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu 48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafilu w ciągu 72 godzin. Antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu.

23 Pochodne sporyszu: Dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych (skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie) lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu. Produkty ziołowe: Dziurawiec zwyczajny - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Produkt indukuje CYP3A4 i równoczesne podanie z produktem Genvoya może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i eltegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Neuroleptyki: pimozyd - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu. Leki uspokajające i (lub) nasenne: Midazolam podawany doustnie, triazolam - możliwość ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych (wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej) lub utrata odpowiedzi wirusologicznej i możliwość oporności na produkt Genvoya równoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Metabolizm głównie przez CYP3A4, podczas równoczesnego stosowania z produktem Genvoya ryzyko wzrostu stężenia tych produktów w osoczu. Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, triazolam, zolpidem - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Triazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu, co jest związane możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Stężenie innych benzodiazepin, w tym diazepamu, może ulec zwiększeniu w przypadku podawania z produktem Genvoya. Na podstawie innych dróg eliminacji lorazepamu, w których nie bierze udziału CYP, nie oczekuje się wpływu na stężenie w osoczu podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z triazolamem jest przeciwwskazane. W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zaleca się monitorowanie stężenia. Midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A, ze względu na obecność kobicystatu równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane.

24 Leki przeciw dnie moczanowej: Kolchicyna - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z kolchicyną. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Genvoya lub ze składnikami produktu Genvoya, nie zaobserwowano lub nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Genvoya a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, rybawiryna, famotydyna i omeprazol. Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C: Telaprewir równoczesne podawanie z telaprewirem może mieć negatywny wpływ na wewnątrzkomórkową aktywację i kliniczną skuteczność przeciwwirusową alafenamidu tenofowiru, dlatego nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Genvoya i telaprewiru. Ledipaswir/sofosbuwir nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku stosowania z produktem Genvoya Boceprewir nie przeprowadzono badań. Równoczesne podawanie z boceprewirem może mieć negatywny wpływ na wewnątrzkomórkową aktywację i kliniczną skuteczność przeciwwirusową alafenamidu tenofowiru, dlatego nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Genvoya i boceprewiru. Wziewny agonista receptora beta adrenergicznego: Salmeterol - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Genvoya. Leki przeciwdepresyjne: Sertralina stężenie nie ulega zmianie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: trazodon Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: escytalopram Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leku przeciwdepresyjnego i monitorowanie odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

25 Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków immunosupresyjnych. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia. Inne: Digoksyna zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktem Genvoya Suplementy diety: Suplementy wielowitaminowe nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya. Ponieważ nie można wykluczyć wpływu kationowego kompleksowania elwitegrawiru podczas równoczesnego podawania produktu Genvoya z suplementami wielowitaminowymi, zaleca się, aby między podaniem produktu Genvoya i suplementów wielowitaminowych upłynęły co najmniej 4 godziny. Kobicystat i alafenamid tenofowiru nie są inhibitorami ludzkiego UGT1A1 in vitro. Nie wiadomo, czy kobicystat, emtrycytabina leb alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Genvoya zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Jeżeli podczas stosowania leku Genvoya odczuwa się zawroty głowy, nie prowadzić pojazdów, nie posługiwać się żadnymi narzędziami ani nie obsługiwać żadnych maszyn. INVIRASE Invirase 200 mg kapsułki twarde jedna kapsułka zawiera 200 mg sakwinawiru w postaci mezylanu sakwinawiru. Invirase 500 mg tabletki powlekane każda zawiera 500 mg sakwinawiru w postaci mezylanu sakwinawiru. Stosowanie leku Leczenie dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Invirase należy stosować tylko w skojarzeniu z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi. Zalecaną dawką preparatu Invirase jest 1000 mg (5 *200 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi. Kapsułki, tabletki powlekane Invirase należy połykać w całości w tym samym czasie co rytonawir, podczas lub po spożyciu posiłku.

26 Zawartość laktozy Invirase 200 mg - dodatek laktozy bezwodnej: 63,3 mg. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Invirase 500 mg - zawiera 38,5 mg laktozy bezwodnej. Interakcje U zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase wzmocniony rytonawirem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępów QT i PR. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi, wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane. Interakcje Sakwinawir może wpływać i zmieniać właściwości farmakokinetyczne innych leków, które są substratami izoenzymu CYP3A4 i (lub) P-gp (substrat i inhibitor) i należy go stosować z zachowaniem ostrożności. Z drugiej strony, inne leki indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą również zmniejszać stężenie sakwinawiru w osoczu. Sakwinawir jest metabolizowany za pośrednictwem cyt P450, z udziałem izoenzymu CYP3A4, odpowiedzialnego za 90% metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina nie badano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem. Te produkty lecznicze mogą zmniejszać stężenie sakwinawiru. Stosować z zachowaniem ostrożności. Zaleca się monitorowanie stężenia sakwinawiru w osoczu. Leki przeciwgrzybicze: Ketokonazol nie jest wymagane dostosowanie dawki sakwinawiru i rytonawiru w przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu w dawce równej lub mniejszej niż 200 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu Itrakonazol umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, możliwe są interakcje. Stos z ostrożnością, gdyż możliwość zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru. Flukonazol/mykonazol inhibitory CYP3A4, mogą zwiększać stęż sakwinawiru w osoczu. Ostrożność zaburzenia rytmu serca. Monitoring sakwinawiru Leki przeciw mykobakteriom: ryfampicyna ryzyko ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych, przeciwwskazane stosowanie z sawkwinawirem/ rytonawirem ryfabutyna aby zapobiec możliwości rozwoju oporności na ryfabutynę u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i gruźlicą zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg co 2 doby lub trzy razy na tydzień przy niezmienionej dawce sakwinawiru/rytonawiru (1000/100 mg dwa razy na dobę). Zaleca się monitoring neutropenii i aktywności enzymów wątrobowych z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę.

27 Antybiotyki: Klarytromycyna, erytromycyna jest substratem CYP3A4, przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca Kwas fusydowy Invirase z rytonawirem może powodować zwiększenie zarówno kwasu fusydowego, jak i sakwinawiru z rytonawirem w osoczu krwi Antybiotyki streptograminowe, tj. chinuprystyna, dalfoprystyna hamują CYP3A4, może zwiększyć się stężenie sakwinawiru. Stosować ostrożnie, bo możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru Halofantryna, pentamidyna, sparfloksacyna sakwinawir/rytonawir przeciwwskazane, możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca Glikokortykosteroidy: nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego sakwinawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko ogólnoustrojowego działania glikokortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Rozważyć należy zmniejszenie dawki glikokortykosterydu z dokładnym monitoringiem działania miejscowego i ogólnoustrojowego lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4, np. baklometazon. Deksametazon pobudza CYP3A4 i może zmniejszać stężenie sakwinawiru, zaleca się monitorowanie stęż sakwinawiru w osoczu Flutykazon propionian donosowo lub wziewnie zgłaszano występowanie ogólnoustrojowego dział glikokortykosteroidów Inhibitory pompy protonowej: Brak danych, skojarzenie nie jest zalecane Antagoniści receptora H 2 : Prawastatyna, fluwastatyna metabolizm nie zależy od CYP3A4. Nie można wykluczyć interakcji poprzez wpływ na transport białek pod ścisłą kontrolą Symwastatyna, lowastatyna stęż w osoczu wysoce zależne os metabolizmu z udziałem CYP3A4. Przeciwwskazane sakwinawir i rytonawir zwiększone stęż symwastatyny i lowastatyny ryzyko rabdomiolizy. Atorwastatyna metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A4, należy podać możliwie najmniejszą dawkę atorwastatyny. Ścisły monitoring Leki przeciwarytmiczne: Beprydyl, lidokaina (podawana ogólnie), chinidyna, hydrochinidyna, amiodaron, flekainid, propafenon stężenie tych leków może ulec zwiększeniu w przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem. Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca.

28 Dofetylid nie przeprowadzono szczegółowych badań, ale jednoczesne stosowanie produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem z produktami leczniczymi, które głównie metabolizowane są przez układ CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Przeciwwskazany w skojarzeniu z preparatem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Ibutylid, sotalol przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Leki przeciwzakrzepowe: warfaryna stężenie warfaryny może ulec zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Invirase z rytonawirem. Zaleca się monitorowanie wskaźnika INR. Narkotyczne leki przeciwbólowe Metadon przeciwwskazany, możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca Doustne leki antykoncepcyjne: w przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć. W przypadku równoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny powinno się rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych. Inhibitory reduktazy HMG Co-A: symwastatyna, lowastatyna zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru z atorwastatyną, która jest w mniejszym stopniu metabolizowana przez CYP3A4. W tej sytuacji należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny. Jeżeli wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę oraz dokładne monitorowanie. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): Syldenafil substrat dla CYP3A4, przeciwwskazany, bo zaburzenia rytmu serca Wardenafil, tadalafil stężenie wardenafilu, tadalafilu może ulec zwiększeniu, przeciwwskazany, bo zaburzurzenia rytmu serca Leki uspokajające: midazolam podawany doustnie, triazolam (możliwość wydłużenia lub nasilenia działania sedatywnego, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego) - przeciwwskazane Midazolam podawany dożylnie i Invirase prowadzone na oddziale intensywnej terapii lub podobnych oddziałach, które mogą zapewnić ścisły nadzór kliniczny i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego i (lub) przedłużającej się sedacji Alprazolam, klorazepam, diazepam, flurazepam sakwinawir/rytonawir stężenie tych produktów może ulec zwiększeniu ścisły monitoring, czy nie występuje działanie sedatywne

29 Alkaloidy sporyszu: np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metylergonowina możliwość wystąpienia objawów ostrej toksyczności sporyszu, bo zwiększenie stężenia alkaloidów sporyszu, przeciwwskazane Leki przeciwpsychotyczne: kwetiapina: ryzyko śpiączki, sakwinawir/ rytonawir hamuje CYP3A4, oczekuje się zwiększenia stężeń kwetiapiny. Łączne stosowanie przeciwwskazane ryzyko zwiększenia toksyczności związanej z kwetiapiną, co może prowadzić do śpiączki Antagoniści adrenoreceptora alfa 1: alfuzosyna przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie alfuzosyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem może zwiększać stężenie alfuzosyny w osoczu. Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości zwiększenia stężenia alfuzosyny, co może powodować wystąpienie niedociśnienia. Leki przeciwdepresyjne: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, imipramina, klomipramina) podawanie produktu Invirase i rytonawiru może powodować zwiększanie stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Maprotylina wydaje się, że metabolizm maprotyliny przebiega z udziałem izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450. Związane z wydłużeniem QTc. Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase z rytonawirem ze względu na potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Nefazodon nefazodon hamuje CYP3A4. Stężenie sakwinawiru może się zwiększyć. Skojarzenie niezalecane. Stosować z zachowaniem ostrożności ze względu na możliwość zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru. Trazodon stężenia trazodonu w osoczu mogą się zwiększyć. Po jednoczesnym podaniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie. Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Leki przeciwhistaminowe: Terfenadyna, astemizol wydłużenie odstępów QTc, przeciwwskazane, gdyż potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca Mizolastyna przeciwwskazana, możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca Antagoniści kanałów wapniowych: felodypina, nifedypina, nikardypina, diltiazem, nimodypina, werapamil, amlodypina, nislodypina, isradypina sakwinawir/rytonawir stężenie tych produktów może ulec zwiększeniu ostrożność i ścisłe monitorowanie kliniczne

30 Antagoniści receptora endoteliny: bozentan, sakwinawir/rytonawir może zwiększać stęż bozentanu w osoczu i zmniejszać stężenie sakwinawiru i rytonawiru w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawkowania bozentanu. Należy monitorować tolerancję bozentanu przez pacjenta i leczenie zakażenia HIV. Produkty, które są substratami dla glikoproteiny P: Glikozydy naparstnicy: Digoksyna sakwinawir/ rytonawir ostrożnie, monitorować stężenie digoksyny w surowicy i w razie czego zmniejszać dawkę digoksyny Leki immunosupresyjne: Takrolimus substrat CYP3A4 i P-gp. Sakwinawir i rytonawir i takrolimus zwiększenie stężnia takrolimusu w osoczu przeciwwskazane stosowanie, bo możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca Cyklosporyna, rapamycyna sakwinawir/ rytonawir - stężenie cyklosporyny i rapamycyny zwiększają się wielokrotnie, dokładny monitoring immunosupresantów Agoniści receptorów beta 2 adrenergicznych: Długo działający: salmeterol: sakwinawir/ rytonawir może zwiększać stężenie salmeterolu w osoczu, skojarzenie nie zalecane możliwość wystąpienia niepożądanych incydentów sercowo naczyniowych związanych z salmeterolem, tj. wydłużenie ostępu QT, kołatanie serca i częstoskurcz zatokowy Leki neuroleptyczne: Pimozyd stężenie może ulec zwiększeniu, gdyż pimozyd jest substratem CYP3A4, związany z wydłużeniem odstępu QT. Przeciwwskazany zaburz rytmu serca Klozapina, haloperidol, chloropromazyna, mezorydazyna, pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, tiorydazyna, zyprazydon przeciwwskazany z sakwinawirem/ rytonawirem możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca Inne: Kolchicyna: przypuszcza się, iż jednoczesne stosowanie kolchicyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem może zwiększyć stężenie kolchicyny w osoczu z powodu hamowania glikoproteiny P i (lub) CYP3A4 przez inhibitor proteazy. Ze względu na możliwe zwiększenie toksyczności związanej z przyjmowaniem kolchicyny (zdarzenia mięśniowo nerwowe, w tym rabdomioliza), nie zaleca się jednoczesnego stosowania kolchicyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem, w szczególności u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby. Sok grapefruitowy: nie oceniano interakcji sakwinawir/rytonawir Kapsułki zawierające czosnek: nie oceniano interakcji sakwinawir/ rytonawir, ale pacjenci leczeni sakwinawirem nie mogą przyjmować zawierających czosnek ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu oraz utraty odpowiedzi wirusologicznej i wystąpienia oporności na jeden lub więcej leków stosowanych w leczeniu przeciwretrowirusowym Ziele dziurawca nie należy przyjmować

31 Produkty lecznicze będące substratami dla CYP3A4, mi.n dapson, dyzopiramid, chinina, fentanyl, alfafentanyl, cyzapryd, dyfemanil, winkamina podawana dożylnie możliwość zwiększenia stężenia tych produktów w osoczu. Przeciwwskazane zaburzenia rytmu serca Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Invirase może wpływać w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia preparatem Invirase zgłaszano zawroty głowy, zmęczenie oraz zaburzenia widzenia. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ISENTRESS Isentress 400 mg Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg raltegrawiru w postaci soli potasowej. Isentress 100 mg tabletki do rozgryzania i żucia Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 100 mg raltegrawiru w postaci soli potasowej. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki 50 mg. Dostępne są także tabletki do rozgryzania i żucia w dawce 25 mg, przy czym tabletki o mocy 100 mg mają linię podziału. Isentress 25 mg Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 25 mg raltegrawiru w postaci soli potasowej. Tabletki do rozgryzania i żucia mogą być podawane niezależnie od posiłków. Isentress 100 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Stosowanie leku W skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci, małych dzieci i niemowląt w wieku od 4 tygodni. Dorośli zalecana dawka wynosi 400 mg, jedna tabletka, dwa razy na dobę Dzieci i młodzież jeśli masa ciała pacjenta wynosi co najmniej 25 kg, zalecana dawka wynosi 400 mg, jedna tabletka, dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Isentress jest dostępny również w postaci tabletek do rozgryzania i żucia przeznaczonych do stosowania u dzieci o masie ciała wynoszącej co najmniej 11 kg oraz w postaci granulatu do sporządzenia zawiesiny doustnej przeznaczonego do stosowania u niemowląt i małych dzieci w wieku od 4 tygodni i o masie ciała wynoszącej co najmniej 3 kg, lecz mniej niż 20 kg. Maksymalna dawka produktu w postaci tabletek do rozgryzania i żucia wynosi 300 mg dwa razy na dobę. Tabletek o mocy 400 mg nie należy zastępować tabletkami do rozgryzania i żucia ani granulatem do sporządzenia zawiesiny doustnej, ponieważ postacie nie są biorównoważne. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tabletek do rozgryzania i żucia oraz granulatu do

32 sporządzenia zawiesiny doustnej u młodzieży ( w wieku od 12 do18 lat) i u osób dorosłych zakażonych HIV. Podanie doustne. Tabletki powlekane Isentress 400 mg można podawać niezależnie od posiłków. Tabletek nie należy żuć, rozkruszać ani dzielić ze względu na przewidywane zmiany w profilu farmakokinetycznym. Trudności w połykaniu Jeśli pacjent nie może połknąć tabletki, należy rozważyć zastosowanie tabletki do rozgryzania i żucia. Zawartość laktozy Isentress 400 mg - każda tabletka zawiera 26,06 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej. Isentress 100 mg tabletki do rozgryzania i żucia - każda zawiera ok 0,93 mg fruktozy i ok 2,8 mg sorbitolu. Isentress 25 mg - każda zawiera ok 0,46 mg fruktozy i ok 1,4 mg sorbitolu. Isentress 100 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej - każda saszetka zawiera ok 0,5 mg fruktozy, 1,5 mg sorbitolu, 4,7 mg sacharozy Interakcje Antybiotyki: Ryfampicyna - ostrożność zachować przy stosowaniu raltegrawiru jednocześnie z silnymi induktorami urydynodifosforanu glukoronylotransferazy (UGT)1A1, np. rifampicyną. To powoduje zmniejszenie stężeń raltegrawiru w osoczu. U dorosłych można rozważyć podwojenie dawki preparatu Isentress. Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 : Podwyższanie ph soku żołądkowego(np. omeprazolem i famotydyną) może powodować zwiększenie wchłaniania raltegrawiru, co będzie skutkowało jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego Isentress. Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie ralategrawiru z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi dwuwartościowe kationy metali, tj. glin i magnez, prowadziło do zmniejszenia stężeń raltegrawiru w osoczu. Zmniejszenie wchłaniania raltegrawiru przez chelatację. Nie zaleca się łącznego stosowania. Węglan wapnia nie wpływa tak jak glin i/lub magnez, oddziaływanie to nie jest uznawane za istotne klinicznie. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania schematów leczenia zawierających produkt leczniczy Isentress u pewnej liczby pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Zawroty głowy mogą u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

33 KALETRA Kaletra (80mg + 20mg)/ml roztwór doustny. Każdy 1 ml Kaletry roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Kaletra 200mg/50 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana produktu Kaletra zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Kaletra 100mg/25mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana produktu Kaletra zawiera 100 mg lopinawiru i 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Stosowanie leku Produkt Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o mc poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra 100mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o mc wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała powyżej 1,4 m 2. Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Produkt Kaletra roztwór doustny należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem. Produkt Kaletra tabletki podawać z jedzeniem lub bez. Zawartość laktozy Kaletra (80mg + 20mg)/ml roztwór doustny. Każdy 1 ml k roztwór doustny zawiera 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy. Pominięcie dawki Jeśli lek Kaletra przyjmowany jest dwa razy na dobę: Jeśli pacjent zauważył, że nie przyjął dawki leku i od momentu kiedy powinna być ona przyjęta minęło mniej niż 6 godzin, powinien zażyć pominiętą dawkę jak najszybciej i kontynuować przyjmowanie następnych dawek leku w odstępach czasu zaleconych przez lekarza. Jeśli pacjent zauważył, że nie przyjął dawki leku i od momentu kiedy powinna być ona przyjęta minęło więcej niż 6 godzin, nie powinien zażywać pominiętej dawki. Powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli lek Kaletra przyjmowany jest raz na dobę: Jeśli pacjent zauważył, że nie przyjął dawki leku i od momentu kiedy powinna być ona przyjęta minęło mniej niż 12 godzin, powinien zażyć pominiętą dawkę jak najszybciej i kontynuować przyjmowanie następnych dawek leku w odstępach czasu zaleconych przez lekarza. Jeśli pacjent zauważył, że nie przyjął dawki leku i od momentu kiedy powinna być ona przyjęta minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien zażywać pominiętej dawki. Powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

34 Interakcje Leki przeciwdrgawkowe: Fenytoina fenytoina indukuje CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, stężenia lopinawiru mogą się zmniejszyć. Należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki Kaletry Karbamazepina, fenobarbital stężenia w surowicy mogą się zwiększać, Kaletra hamuje CYP3A4; stężenia lopinawiru mogą się zmniejszać, gdyż karbamazepina i fenobarbital indukują CYP3A4. Monitoring stężeń karbamazepiny i fenobarbitalu. Rozważyć konieczność zwiększenia dawki Kaletry Kwas walproinowy lub jego sole kontrola, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego Lamotrygina może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania Kaletry. Regularne oznaczanie stężenia lamotryginy w osoczu, zwłaszcza przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia, czy konieczna jest modyfikacja dawki lamotryginy Leki przeciwgrzybicze: Ketokonazol, itrakonazol stężenia w surowicy mogą się zwiększać, gdyż Kaletra hamuje CYP3A, nie zaleca się stosowania dużych dawek, powyżej 200 mg na dobę Worykonazol stężenia mogą się zmniejszać Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna nie zaleca się łącznego podawania, znaczne zmniejszenie stęż lopinawiru osłabienie działania, ryfampicyna indukuje CYP3A4 Bedakilina Kaletra może zwiększać narażenie na bedakilinę, zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Hamowanie CYP3A4. Unikać stosowania. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz Delamanid zwiększone narażenie na czynny metabolit delamanidu DM-6705, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem Ryfabutyna jeśli jest stosowana z Kaletrą, zalecana dawka wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu. W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Antybiotyki: Kwas fusydynowy zwiększone stężenia kwasu, hamowanie CYP3A przez Kaletrę, w zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawanie z kwasem fusydynowym jest przeciwwskazane (rabdomioliza m.in.). W leczeniu zakażeń kostno stawowych połączenie nie jest zalecane, jeśli już to bezwzględnie ścisła kontrola kliniczna działań niepożądanych ze strony mięśni Erytromycyna, klarytromycyna - zachować szczególną ostrożność, gdyż możliwość wydłużenia odstępu QT

35 Glikokortykosteroidy: Flutykazon i inne glikokortykosteroidy metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, np. budezonid nie zaleca się łącznego stosowania, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania glikokortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, nasilenie działania. Ewentualnie zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów lub zamiana na taki produkt leczniczy, który nie jest substratem CYP3A4, np. baklometazon Deksametazon stężenia mogą się zmniejszyć, deksametazon indukuje CYP3A, monitoring kliniczny Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, dronedaron zwiększone stężenia w osoczu, ryzyko zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych, przeciwwskazany Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna stężenia mogą być zwiększone, zachować ostrożność, monitorowanie stężeń Chinidyna - zachować szczególną ostrożność, gdyż możliwość wydłużenia odstępu QT Leki przeciwzakrzepowe: Rywaroksaban - połączenie nie jest zalecane, hamowanie CYP3A4 i glikoproteiny P, ryzyko krwawienia Worapaksar - stężenia w surowicy mogą być zwiększone, hamowanie CYP3A4, nie zaleca się łączenia z Kaletrą Warfaryna stężenia mogą ulec zmianie, w wyniku indukcji CYP2C9, monitoring INR Leki przeciwbólowe: Fentanyl zwiększenie ryzyka działań niepożądanych depresja oddechowa, sedacja, w związku ze zwiększeniem stężeń fentanylu Doustne leki antykoncepcyjne: Etynyloestradiol konieczne stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży, zmniejszenie stężenia Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Lowastatyna, symwastatyna zwiększenie stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy, przeciwwskazane Atorwastatyna - połączenie nie jest zalecane, jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania Rozuwastatyna ostrożność, rozważyć zmniejszenie dawki, nie zależy od CYP3A4, zwiększenie stężenia, najprawdopodobniej wynika z działania hamującego na białka transportowe Jeśli jest konieczność stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę, metabolizm niezależny od CYP450

36 Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): Awafanil - zwiększone stężenie awafanilu w osoczu, przeciwwskazany Syldenafil przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego. Zwiększone stężenie syldenafilu w osoczu, zwiększone możliwości wystapienia działań niepożądanych podczas stosowania w celu leczenia zaburzeń erekcji np. niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia, wydłużenie czasu wzwodu Wardenafil zwiększone stężenie w osoczu, przeciwwskazany Tadalafil połączenie nie jest zalecane. Zwiększone stężenie tadalafilu w osoczu, zwiększone możliwości wystąpienia działań niepożądanych np. niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia, wydłużenie czasu wzwodu Antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: Alfuzosyna zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego, przeciwwskazana Kolchicyna zwiększenie stężenia kolchicyny, możliwość wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby (toksyczny wpływ na układ nerwowo mięśniowy, w tym rabdomioliza). Przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. Hamowanie Pgp i/lub izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir Leki przeciwhistaminowe: Astemizol, terfenadyna zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te produkty Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne: Pimozyd zwiększenie stężenia pimozydu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt Leki przeciwpsychotyczne: Kwetiapina zwiększenie stężenia kwetiapiny, hamowanie CYP3A przez Kaletrę, co może prowadzić do śpiączki, równoczesne podawanie jest przeciwwskazane Alkaloidy sporyszu: Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina zwiększone stężenia, co prowadzi do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia Leki pobudzające perystaltykę: Cyzapryd zwiększenie stężenia w osoczu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt Leki uspokajające, leki nasenne: Midazolam, triazolam podawany doustnie, zwiększone stężenia, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, oddział OIOM lub podobne warunki

37 Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe: Trazodon obserwowano nudności, zawroty głowy, niedociśnienie, omdlenie, ostrożność podczas stosowania Agonista receptora adrenergicznego beta 2 : długodziałający Salmeterol należy oczekiwać zwiększenia stężeń wskutek hamowania CYP3A przez Kaletrę, możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo naczyniowego, w tym wydłużenie odstępu QT, kołatania serca i częstoskurcz zatokowy, nie zaleca się Leki hamujące kanał wapniowy: Felodypina, nifedypina, nikardypina stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, gdyż Kaletra hamuje CYP3A Inhibitory proteazy HCV: Boceprewir, symeprewir, telaprewir nie zaleca się Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus stężenia mogą się zwiększyć, gdyż Kaletra hamuje CYP3A, kontrola stężeń terapeutycznych Leki rozszerzające naczynia: Bozentan stężenia Kaletry mogą się zmniejszyć, gdyż bozentan indukuje CYP3A4 Riocyguat - połączenie nie jest zalecane, stężenia mogą być zwiększone, gdyż hamowanie CYP3A i glikoproteiny P przez Kaletrę Inne: Dziurawiec zwyczajny preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny, indukcja CYP3A ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienie działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru Disulfiram przeciwskazane stos Kaletry ze względu na zawartość i możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego występującego w roztworze jako substancja pomocnicza. Toksyczne działanie glikolu to m.in.: drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza Metronidazol - przeciwskazane stos Kaletry ze względu na zawartość i możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego występującego w roztworze jako substancja pomocnicza. Toksyczne działanie glikolu to m.in.: drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza Chlorfeniramina zachować szczególną ostrożność, gdyż możliwość wydłużenia odstępu QT Digoksyna stężenia w osoczu mogą się zwiększyć, gdyż Kaletra hamuje glikoproteinę P. Zachować ostrożność, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii Afatynib Kaletra hamuje białko oporności raka piersi BCRP i silnie hamuje glikoproteinę P, ostrożność, monitoring działań niepożądanych Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, tj. dasatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna stężenia mogą być podwyższone hamowanie CYP3A przez Kaletrę

38 Ceretynib - hamowanie CYP3A i glikoproteiny P przez Kaletrę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności. Kaletra roztwór doustny zawiera około 42% (v/v) alkoholu. LAMIVUDINE MYLAN Lamivudine Mylan tabletki powlekane 150 mg. Stosowanie leku Tabletkę można podzielić na połowy. Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała powyżej 25 kg). Zalecana dawka produktu Lamivudine Mylan wynosi 300 mg na dobę. Może być przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg: Masa ciała równa lub większa niż 20 kg, ale mniejsza niż 25kg zalecana dawka 225 mg, może być podane albo 75 mg rano i 150 mg wieczorem, albo 225 mg raz na dobę. Masa ciała od 14 kg do 20 kg 150 mg na dobę, może być podane 75 mg dwa razy na dobę, albo 150 mg raz na dobę. Dzieci poniżej 3 miesięcy dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej. Lamivudine Mylan można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletka powinna być połykana bez rozgryzania. Trudności w połykaniu Pacjentom, którzy ewentualnie nie mogą połknąć tabletki, można ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu. Interakcje Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak ma to miejsce w przypadku, np. trimetoprymu. W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A4, dlatego interakcje z produktami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny są mało prawdopodobne. Kotrimoksazol duże dawki w leczeniu płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii i toksoplazmozy, należy unikać podawania z lamiwudyną

39 Trimetoprym 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych, nie wymaga to jednak dostosowywania dawek produktu, chyba że wystąpią także zaburzenia czynności nerek Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. NEVIRAPINE MYLAN Nevirapine Mylan, 200 mg, tabletki. Każda zawiera 200 mg newirapiny w postaci bezwodnej. Stosowanie leku Nevirapine Mylan jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażonych wirusem HIV-1 dorosłych, młodzieży i dzieci bez względu na wiek. Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Ponieważ wykazano, że monoterapia prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego. Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego Tabletki należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani żuć. Ten lek może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Trudności w połykaniu Dla pacjentów mających problemy z połykaniem tabletek, dostępny jest lek w postaci zawiesiny doustnej. Linia podziału tylko ułatwia przełamanie tabletki w celu ułatwienia połknięcia, a nie podzielenia na równe dawki. Zawartość laktozy Każda tabletka zawiera 464 mg laktozy jednowodnej. Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia dawki upłynęło nie więcej niż 8 godzin, należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze. Interakcje Leki przeciwgrzybicze: Ketokonazol połączenie nie zalecane Flukonazol ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na newirapinę należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów

40 Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna połączenie nie jest zalecane, przy zakażeniu gruźlicą można rozważyć zamienne zastosowanie ryfabutyny Antybiotyki: Klarytromycyna istotne zmniejszenie ekspozycji klarytromycyny i zwiększenie ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium aviumintracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciw patogenowi. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych dla klarytromycyny, tj. azytromycyna Leki przeciwzakrzepowe: Warfaryna interakcja jest złożona, może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia. Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego Leki przeciwwirusowe stosowane w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B i C: Boceprewir nie zaleca się Telaprewir telaprewir jest metabolizowany z udziałem CYP3A, jest też substratem glikoproteiny P. Możliwe zmniejszenie stężenia telaprewiru w osoczu Produkty ziołowe: Produkty dziurawca zwyczajnego może dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy, nie zaleca się jednoczesnego stosowania Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia działań niepożądanych, w tym zmęczenia, podczas leczenia newirapiną. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas jazdy samochodem lub obsługi maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zmęczenie, powinien unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn. NORVIR Norvir 80mg/ml roztwór doustny, każdy ml roztworu doustnego zawiera 80 mg rytonawiru. Norvir 100 mg proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej. Każda saszetka z proszkiem do sporządzenia zawiesiny doustnej zawiera 100 mg rytonawiru. Norvir 100 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru. Stosowanie leku Norvir w postaci roztworu podaje się doustnie, najlepiej z jedzeniem. Gorzki smak produktu Norvir roztwór doustny można złagodzić mieszając lek z napojem mlecznym o smaku czekoladowym. Nie mieszać leku z wodą. Spożycie słonych pokarmów lub wypicie płynów przed lub po przyjęciu leku Norvir roztwór doustny może ułatwić usunięcie niesmaku w ustach.

41 Norvir proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej podaje się doustnie, posypując nim pokarm o półpłynnej konsystencji (mus jabłkowy lub budyń waniliowy) lub mieszając z płynem (woda, napój mleczny o smaku czekoladowym lub mieszanka dla niemowląt). Należy przyjmować z jedzeniem. Spożycie masła z orzeszków ziemnych, kremu orzechowo czekoladowego do smarowania pieczywa lub syropu z czarnych porzeczek bezpośrednio po przyjęciu dawki zmniejszy gorzki smak w jamie ustnej, jaki pozostawia Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Przepisaną dawkę Norviru do sporządzenia zawiesiny doustnej można po zmieszaniu z wodą podawać przez sondę do karmienia. Po zmieszaniu z jedzeniem lub płynem zużyć w ciągu 2 godzin. Norvir tabletki zależy stosować z jedzeniem. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać ani rozkruszać Pominięcie dawki Norvir roztwór doustny w razie pominięcia dawki leku, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Interakcje Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1. Jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportujące. Może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. Ponieważ rytonawir w wysokim stopniu wiąże się z białkami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego ze względu na wypieranie z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu produktów leczniczych. Ze względu na zawartość alkoholu należy unikać jednoczesnego podawania Norviru roztworu doustnego z disulfiramem lub lekami wywołującymi reakcje podobne, np. metronidazol. Produktu Norvir roztwór doustny nie należy rozcieńczać wodą. Miarka lub strzykawka musi być sucha przed użyciem. Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina hamowanie CYP3A4, oczekuje się wzrostu stężeń karbamazepiny Dywalproeks, lamotrygina, fenytoina indukcja reakcji utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy Leki przeciwgrzybicze: Worykonazol przeciwwskazany, zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość utraty działania. Itrakonazol - zwiększenie stężenia, hamowanie CYP3A4 Ketokonazol zwiększona częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, do rozważenia zmniejszenie dawki keetokonazolu

42 Leki przeciw mykobakteriom: Ryfabutyna zwiększenie stęż ryfabutyny w surowicy, ryzyko działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka. Ryfampicyna chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) stosuje się jednocześnie z rifampicyną, dodatkowe indukujące działanie rifampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie i może nie mieć istotnego pod względem klinicznym wpływu na stężenia rytonawiru stosowanego w dużych dawkach. Działanie rytonawiru na rifampicynę nie jest znane. Bedakilina zwiększone narażenie na bedakilinę, unikać skojarzenia z rytonawirem. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność, zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotranferaz Delamanid zwiększenie narażenia na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Jeśli konieczne podawanie łączne, to zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem Antybiotyki: Kwas fusydowy zwiększenie stęż kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu. Przeciwwskazany Erytromycyna zwiększenie stężenia, hamowanie CYP3A4 Steroidy: Nie zaleca się stosowania z glikokortykosteroidami metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, o ile spodziewane korzyści nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy Flutykazon wziewnie lub donosowo zgłaszano występowanie ogólnego działania glikokortykosteroidów, nie zaleca się. Należy rozważyć zmniejszenie dawki steroidu, dokładne monitorowanie miejscowe i ogólne lub przejście na stosowanie glikokortykosteroidu nie będącego substratem dla CYP3A4, np. baklometazonu. Deksametazon hamowanie CYP3A4, zwiększenie stężenia, monitoring Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna zwiększenie stężeń tych związków w osoczu, zwiększenie ryzyka arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Przeciwwskazany Leki przeciwzakrzepowe: Rywaroksaban nie zaleca się, ryzyko zwiększenia krwawienia, hamowanie CYP3A i glikoproteiny P Worapaksar nie zaleca się, zwiększenie narażenia na worapaksar, hamowanie CYP3A Warfaryna podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny, zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości.

43 Leki przeciwbólowe: Petydyna, piroksykam, propoksyfen zwiększenie stężeń norpetydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu, zwiększenie ryzyka znacznego hamowania czynności oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków, przeciwwskazane Fentanyl hamowanie CYP3A4 przez rytonawir i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie fentanylu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, w tym depresji oddechowej. Metadon może być konieczne zwiększenie dawki metadonu Morfina stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze względu na indukcję sprzęgania z kwasem glukuronowym. Doustne leki antykoncepcyjne: Należy rozważyć stosowanie innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, gdyż rytonawir stosowany z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Lowastatyna, symwastatyna zwiększenie stężeń, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy, nie zaleca się, przeciwwskazane Atorwastatyna, rozuwastatyna zmniejszenie dawek Prawastatyna, fluwastatyna nie oczekuje się interakcji z rytonawirem Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): Awafanil, wardenafil zwiększone stężenia, przeciwwskazany Syldenafil w leczeniu nadciśnienia płucnego przeciwwskazany, zwiększenie stężenia, możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych, tj. obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia Syldenafil, tadalafil przepisywany w celu leczenia zaburzeń erekcji zwiększenie stężenia, możliwość wystąpienia obniżenia ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu. Dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin. Dawki tadalafilu nie większe niż 10 mg co 72 godziny Antagoniści receptorów adrenergicznych alfa1: Alfuzosyna zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, możliwość ciężkiego niedociśnienia, przeciwwskazany Leki przeciw dnie moczanowej: Kolchicyna możliwość wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby Leki przeciwhistaminowe: Astemizol, terfenadyna zwiększenie stężeń, zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki. Przeciwwskazane

44 Feksofenadyna modyfikacja sekrecji feksofenadyny, następuje to z udziałem glikoproteiny P, zwiększenie stężeń, które z czasem mogą ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji Loratadyna hamowanie CYP3A, oczekuje się wzrostu stężenia loratadyny Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne: Klozapina, pimozyd zwiększenie stężeń, zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków. Przeciwwskazane Haloperydol, rysperydon, tiorydazyna oczekuje się wzrostu stężeń tych leków Kwetiapina zwiększenie stężenia, co może prowadzić do śpiączki, przeciwwskazana Pochodne sporyszu: Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina zwiększenie stężeń prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia, przeciwwskazane Leki pobudzające perystaltykę: Cyzapryd zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu, zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywołanych przez ten lek. Przeciwwskazany Leki uspokajające, leki nasenne: Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam zwiększenie stężeń, zwiększenie ryzyka bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową, wywołanego przez te leki, przeciwwskazane. Midazolam podawany pozajelitowo zachować ostrożność, oddział OIOM lub podobne warunki Preparaty ziołowe: Dziurawiec zwyczajny ryzyko obniżenia stężenia rytonawiru w osoczu i zmniejszenie jego działania klinicznego, przeciwwskazane Leki przeciwastmatyczne : Teofilina może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, ze względu na indukcję CYP1A2. Leki przeciwnowotworowe: Afatynib stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi, BCRP, i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir Cerytinib stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3 i glikoproteiny P przez rytonawir Dazatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna z rytonawirem ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć Leki przeciwdepresyjne: Amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina oczekuje się wzrostu stężeń tych leków, dokładny monitoring działań leczniczych i niepożądanych Agoniści receptora beta2 adrenergicznego (długodziałający):

45 Salmeterol oczekuje się znacznego zwiększenia stężeń salmeterolu w osoczu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania Antagoniści kanału wapniowego: Amlodypina, diltiazem, nifedypina hamowanie CYP3A4, oczekuje się wzrostu stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Antagoniści endoteliny: Bozentan możliwość wzrostu w stanie stacjonarnym stężenia maksymalnego Riocyguat nie zaleca się, zwiększenie narażenia na riocyguat Inhibitor proteazy HCV: Symeprewir zwiększenie stężenia, nie zaleca się Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus hamowanie CYP3A4, oczekuje się, że zwiększy stężenia tych leków, zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych Inne: Dyzopiramid, meksyletyna, nefazodon informowano o kardiologicznych i nefrologicznych zdarzeniach niepożądanych. Digoksyna szczególna ostrożność, możliwe zwiększenie stężenia digoksyny. Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir sekrecji digoksyny następującej z udziałem glikoproteiny P. Zwiększone stężenia z czasem mogą się zmniejszyć wraz z rozwojem indukcji. Trazodon szczególna ostrożność, trazodon to substrat CYP3A4, zwiększenie stężenia, nawet po podaniu pojedynczej dawki obserwowano nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia, rozpoczynać leczenie trazodonem od najniższej dawki Amfetamina rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Atowakwon indukcja sprzęgania z kwasem glukuronowym, zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu Buspiron oczekuje się wzrostu stężenia buspironu w osoczu Bupropion bupropion jest metabolizowany przez CYP2B6, oczekuje się zmniejszenia stężenia. Jest to wynikiem indukcji metabolizmu bupropionu. Wykazano ponadto, iż rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro, stąd nie należy stosować większej dawki bupropionu, niż zalecana. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są stwierdzonym działaniem niepożądanym, które należy uwzględnić prowadząc pojazd lub obsługując urządzenia mechaniczne. Norvir roztwór doustny zawiera alkohol (43%).

46 PREZISTA Prezista 100 mg/ml zawiesina doustna. Każdy ml zawiesiny zawiera 100 mg darunawiru w postaci etanolanu. Prezista 600 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru w postaci etanolanu. Prezista 800 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru w postaci etanolanu. Stosowanie leku Produkt Prezista stosowany jest w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych, oraz dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Produkt Prezista stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w zakażeniu HIV-1 u pacjentów dorosłych. Wytycznych do zastosowania produktu Prezista powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt Prezista z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Produkt Prezista jest także dostępny w postaci tabletek powlekanych 75mg, 150mg, 300mg, 400mg, 600mg (połknąć popijając wodą lub mlekiem), 800mg (połknąć popijając wodą lub mlekiem). Trudności w połykaniu Produkt Prezista zawiesina doustna można stosować u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek Prezista Pominięcie dawki Dawkowanie dwa razy na dobę: w przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Prezista i/lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Prezista i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Dawkowanie raz na dobę: w przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Prezista i/lub kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Prezista i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

47 Interakcje Darunawir wzmocniony kobicystatem lecz nie rytonawirem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi Induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina. Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną alfa1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną alfa1. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności. Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i/lub CYP2D6, lub transportowane przez P-gp może spowodować zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 Leki znieczulające: Alfentanyl jest metabolizowany przez CYP3A, możliwa konieczność zmniejszenia dawki, obserwacja pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina darunawir i kobicystat przeciwwskazany, leki te są silnymi induktorami, zmniejszenie stężenia darunawiru Karbamazepina darunawir i rytonawir monitoring celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny

48 Leki przeciwgrzybicze: Worykonazol rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu indukcja CYP450. Darunawir i kobicystat stężenie worykonazolu może się zwiększać lub zmniejszać hamowanie CYP450. Nie należy stosować, chyba że uzasadnione oceną stosunku korzyści do ryzyka. Ketokonazol ostrożność i monitoring, dobowa dawka nie powinna przekraczać 200 mg Flukonazol, pozakonazol wzmocniona Prezista może zwiększać stęż tych leków hamowanie P-gp; flukonazol, pozakonazol może zwiększać stężenie darunawiru Itrakonazol ze wzmocnionym darunawirem może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i itrakonazolu w osoczu, ostrożność. Dobowa dawka itrakonazolu nie więcej niż 200 mg Klotrimazol możliwy wzrost stężenie darunawiru i/lub klotrymazolu, ostrożność, monitoring Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna jako silny induktor CYP3A ryfampicyna jest przeciwwskazana, bo zmniejszone stężenie darunawiru, darunawir zarówno z kobicystatem jak i rytonawirem Ryfapentyna silny induktor CYP3A, spadek stężenia darunawiru, nie zaleca się stosować Ryfabutyna zmniejszenie dawkowania ryfabutyny do 150 mg jeden raz co drugą dobę, nasilenie monitorowania działań niepożądanych darunawir i rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z darunawirem i kobicystatem. Antybiotyki: Klarytromycyna wzrost stężenia antybiotyku na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie P-gp, zachować ostrożność Glikokortykosteroidy: Flutykazon, budezonid - umiarkowany induktor CYP3A, darunawir i kobicystat jest niezalecany, chyba że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko ogólnoustrojowego działania glikokortykosteroidów. Zmniejszenie dawki, monitoring, zmiana na taki, który nie jest substratem dla CYP3A, np. beklometazon Deksametazon oczekuje się, iż deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu indukcja CYP3A, ostrożność Prednizon oczekuje się, iż wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie prednizonu w osoczu hamowanie CYP3A. Leki przeciwarytmiczne/ przeciwdławicowe: Amiodaron, beprydyl, droneandron, chinidyna, ranolazyna, lidokaina podawana ogólnie przeciwwskazane, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Dyzopiramid, flekainid, meksyletyna, propafenon zwiększenie stężenia tych leków, zachować ostrożność

49 Leki przeciwhistaminowe: Astemizol, terfenadyna przeciwwskazane, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Leki przeciwzakrzepowe: Tikagrelor przeciwwskazany, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Apiksaban, eteksylat dabigatranu, rywaroksaban możliwe zwiększenie stężeń tych leków, hamowanie CYP3A i/lub P-gp, nie zaleca się Warfaryna monitoring INR Leki przeciwcukrzycowe: Metformina teoretyczne rozważania, Prezista i kobicystat będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu (hamowanie MATE1), dokładna obserwacja pacjenta i dostosowanie dawki metforminy Doustne leki antykoncepcyjne: Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Symwastatyna, lowastatyna przeciwwskazane, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystaem). Hamowanie CYP3A. Atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna zaleca się rozpoczęcie leczenia od 10 mg jeden raz na dobę Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): Syldenafil, gdy jest podawany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego przeciwwskazany, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Tadalafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego nie zaleca się Awafanil przeciwwskazany, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Syldenafil, wardenafil, tadalafil w zaburzeniach erekcji niskie dawki Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny dziurawiec jest silnym induktorem CYP3A, jest przeciwwskazany, bo zmniejszone stężenie darunawiru, darunawir zarówno z kobicystatem i rytonawirem

50 Antagoniści receptora alfa1 adrenergicznego: Alfuzosyna przeciwwskazana, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Leki przeciw dnie moczanowej: Kolchicyna gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby to przeciwwskazana, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Hamowanie CYP3A i/lub P-gp. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania. Pochodne alkaloidów sporyszu: Dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina przeciwwskazane, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Leki prokinetyczne: Cyzapryd przeciwwskazany, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki: Pimozyd, kwetiapina, sertindol przeciwwskazane, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Hamowanie CYP3A Perfenazyna, rysperydon, tiorydazyna zwiększenie stęż hamowanie CYP2D6 i/lub P-gp, może być konieczność zmniejszenia dawek tych leków Leki uspokajające i nasenne: Triazolam, midazolam podawany doustnie przeciwwskazane, zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam (parenteralnie), zolpidem metabolizm przy udziale CYP3A, wzmocniony darunawir może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków Leki przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C: Boceprewir, telaprewir, symeprewir umiarkowany induktor CYP3A, darunawir i kobicystat jest niezalecany Antagoniści receptorów endotelinowych: Bozentan - umiarkowany induktor CYP3A, darunawir i kobicystat jest niezalecany Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny, zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce

51 Leki przeciwdepresyjne: Paroksetyna, sertralina, amitryptylina, dezypramina, imipramina, nortryptylina, trazodon Prezista i kobicystat może zwiększać stężenia tych leków, hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A. Dobieranie dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego Leki przeciwnowotworowe: Dasatynib, nilotynib, winblastyna, winkrystyna oczekuje się, iż wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków hamowanie CYP3A nasilenie działań niepożądanych, ostrożność Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, syrolimus, takrolimus hamowanie CYP3A, narażenie na te immunosupresanty zwiększy się, konieczny monitoring Ewerolimus nie zaleca się stosowania ze wzmocnionym darunawirem Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych: Karwedilol, metoprolol, tymolol zwiększenie stężeń hamowanie CYP2D6, obserwacja kliniczna, może zmniejszenie dawki tych leków Antagoniści kanałów wapniowych: Amlodypina, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil możliwość wzrostu stężenia tych leków hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6 Agoniści receptorów beta stosowane wziewnie: Salmeterol możliwość wzrostu stężeń salmeterolu, nie zaleca się, może dojść do sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużenie odstępu QT, kołatanie serca, tachykardia zatokowa Paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid metabolizm głównie przez CYP2C8, zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne, łączenie z darunawirem i rytonawirem Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Prezista w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia produktem Prezista w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. RETROVIR Retrovir 100mg kapsułki twarde. Każda kapsułka zawiera 100 zydowudyny. Retrovir 250 mg kapsułki twarde. Każda kapsułka zawiera 250 zydowudyny. Retrovir 50mg/5ml roztwór doustny. 5 ml roztworu zawiera 50 mg zydowudyny.

52 Retrovir 10mg/ml koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu zawiera 10 mg zydowudyny. Fiolka 20 ml zawiera 200 mg zydowudyny. Stosowanie leku Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności. Produkt retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tygodniach ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód. Retrovir koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wskazany jest do krótkotrwałego leczenia pacjentów z ciężkimi objawami zakażenia HIV, niemogących przyjmować doustnych postaci leku. Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych, u których wykryto wirusa HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety. Do rozcieńczania stosować 5% roztwór glukozy. W celu zapewnienia podania całej dawki, kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Trudności w połykaniu Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułki, można ją otworzyć, a proszek dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu i podać natychmiast po przygotowaniu. Zawartość laktozy Retrovir 50mg/5ml roztwór doustny. Zawiera maltitol, dlatego pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Interakcje Leki przeciwdrgawkowe: Fenytoina opisano kilka przypadków zmniejszenia stężenia fenytoiny we krwi i jeden zwiększenia, monitoring Kwas walproinowy zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu, ścisła kontrola ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny Leki przeciwgrzybicze: Flukonazol - zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu, ścisła kontrola ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna jednoczesne podawanie z zydowudyną może powodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania. Antybiotyki: Klarytromycyna podana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny, zachować przerwę co najmniej 2 godzin między ich podaniem

53 Leki przeciwbólowe: Kwas acetylosalicylowy, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen zmiana metabolizmu zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby Leki nasenne i uspokajające: Oksazepam, lorazepam - zmiana metabolizmu zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby Inne: Metadon - zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu, ścisła kontrola ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny Kodeina - zmiana metabolizmu zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby Cymetydyna, klofibrat, dapson, izoprynozyna - zmiana metabolizmu zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir. REYATAZ Reyataz 300 mg kapsułki twarde. Każda zawiera 300 mg atazanawiru w postaci siarczanu. Stosowanie leku Produkt leczniczy Reyataz kapsułki podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru. Reyataz musi być podawany z rytonawirem w czasie posiłku (posiłek lub duża przekąska), ponieważ to pomaga wchłonąć lek do organizmu. Kapsułki połykać w całości. Nie należy otwierać kapsułek. Zawartość laktozy Każda kapsułka Reyatazu zawiera 164, 36 mg laktozy. Chorzy z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

54 Pominięcie dawki Jeśli dawka leku zostanie pominięta, należy ją jak najszybciej przyjąć z pokarmem, a następną planową dawkę leku należy przyjąć o zwykłej porze. Jeżeli wypada to w porze przyjęcia następnej dawki leku, to nie należy przyjmować pominiętej dawki leku. Należy zaczekać i przyjąć następną dawkę leku o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Interakcje Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane. W przypadku skojarzonego stosowania produktu Reyataz i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4A. Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina stężenie tego leku może się zwiększać, hamowanie CYP3A4, indukujące działanie karbamazepiny może powodować zmniejszenie ekspozycji na Reyataz. Ostrożnie stosować Fenytoina, fenobarbital rytonawir może zmniejszać stężenie fenytoiny i/lub fenobarbitalu w osoczu indukcja CYP2C9, CYP2C19. Nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na Reyataz. Zachować ostrożność, dostosowywać dawki, kontrola wirusologiczna Lamotrygina możliwe zmniejszenie stężenie lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4. Leki przeciwgrzybicze: Worykonazol nie zaleca się, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu Ketokonazol, itrakonazol ostrożnie stosować, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu powyżej 200 mg na dobę Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna przeciwwskazana, jest silnym induktorem CYP3A4, zmniejszone stężenie atazanawiru może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego Ryfabutyna wzrost ekspozycji na ryfabutynę, nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Glikokortykosteroidy: Flutikazon, inne glikokortykosteroidy, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, np. budezonid nie zaleca się, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy Inhibitory pompy protonowej: nie zaleca się, zwiększenie ph soku żołądkowego może spowodować zmniejszenie wchłaniania atazanawiru. Jeśli jest konieczne zastosowanie inhibitora pompy protonowej, zaleca się ścisły monitoring stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Reyataz do 400 mg ze

55 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu. Antagoniści receptora H 2 : Dla pacjentów nieprzyjmujących fumaranu tenofowiru dyzoproksylu Reyataz 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H 2 w dawce nie większej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Dla pacjentów przyjmujących fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, jeśli Reyataz i rytonawir są podawane jednocześnie, zaleca się zwiększenie dawki Reyatazu do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę Leki zobojętniające: Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące w wyniku wzrostu ph soku żołądkowego uzyskuje się mniejsze stężenie atazanawiru w osoczu. Reyataz podawać 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące. Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, podawana ogólnie lidokaina, chinidyna zwiększenie stężenia tych leków, hamowanie CYP3A4. Chinidyna ma wąski indeks terapeutyczny przeciwwskazane stosowanie Leki przeciwzakrzepowe: Warfaryna może dojść do zmniejszenia lub zwiększenia stężenia warfaryny, uważny monitoring wskaźnika INR, zwłaszcza rozpoczynając leczenie Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Symwastatyna, lowastatyna przeciwwskazane, wzrost stężenia, ryzyko miopatii i rabdomiolizy Atorwastatyna nie jest zalecana, jeśli podanie jest konieczne, to podawać najmniejszą skuteczną dawkę Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5): Sildenafil w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego przeciwwskazany Syldenafil, tadalafil, wardenafil w leczeniu zaburzeń erekcji zachować ostrożność, wzrost stężenia tych leków, hamowanie CYP3A4, działania niepożądane, tj. niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm Leki przeciwpsychotyczne: Kwetiapina lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, hamuje, przeciwwskazana, wzrost stężenia kwetiapiny Antagoniści receptorów alfa1 adrenergicznych: Alfuzosyna - lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przeciwwskazana, wzrost stężenia alfuzosyny, możliwe niedociśnienie

56 Leki przeciwhistaminowe: Astemizol, terfenadyna - lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przeciwwskazany Blokery kanału wapniowego: Beprydyl - lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przeciwwskazany, wąski indeks Werapamil, diltiazem zachować ostrożność Leki nasenne i uspokajające: Triazolam, midazolam podawany doustnie - lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, inhibitor CYP3A4, przeciwwskazane, wzrost stężenia Alkaloidy sporyszu: Ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina - lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przeciwwskazane Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec - lek ten jest induktorem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przeciwskazane, zmniejszenie stężenia atazanawiru w osoczu Wziewni agoniści receptorów beta: Salmeterol nasilenie sercowonaczyniowych działań niepożądanych związanych ze wzrostem stężenia salmeterolu, nie zaleca się Leki przeciwnowotworowe: Irynotekan atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus możliwe zwiększenie stężenia tych leków, hamowanie CYP3A4 Inne: Cyzapryd - lek ten jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przeciwwskazany Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci powinni być poinformowani, iż podczas stosowania schematów leczenia zawierających Reyataz opisywano występowanie zawrotów głowy. STOCRIN Stocrin 50 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg efawirenzu. Stocrin 200 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg efawirenzu.

57 Stocrin 600 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 249,6 mg laktozy w postaci jednowodnej. Stosowanie leku Produkt Stocrin jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych HIV-1. Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. W monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych. Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem (czyli 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku). Zawartość laktozy Stocrin 50 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 20,8 mg laktozy w postaci jednowodnej. Stocrin 200 mg tabletki powlekane. Każda tabletka zawiera 83,2 mg laktozy w postaci jednowodnej. Stocrin 600 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 249,6 mg laktozy w postaci jednowodnej. Pominięcie dawki W razie nieprzyjęcia leku o zwykłej porze następną dawkę należy zażyć jak najszybciej, jednak nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Interakcje Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów jest nieznany. Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/ spektrometria mas. Leki przeciwdrgawkowe: Fenytoina, fenobarbital - możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450

58 podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem, konieczna okresowa kontrola stężeń leków przeciwdrgawkowych Leki przeciwgrzybicze: Worykonazol dawka worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu. Pozakonazol indukcja UDP-G, zmniejszenie C max pozakonazolu, należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna efawirenz razem z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800mg/dobę. Ryfabutyna dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu Leki przeciwzakrzepowe: Warfaryna, acenokumarol efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenia w osoczu i działanie warfaryny i acenokumarolu. Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu. Doustne leki antykoncepcyjne: Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Inhibitory reduktazy HMG Co-A: Atorwastatyna, prawastatyna, symwastatyna zmniejszenie stężenia, okresowo należy kontrolować stężenie cholesterolu, może być wymagana zmiana dawki tych leków Leki przeciwhistaminowe: Terfenadyna, astemizol przeciwwskazane, efawirenz konkuruje o izoenzym CYP3A4, co mogłoby zahamować metabolizm tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i/lub niebezpiecznych działań niepożądanych Leki prokinetyczne: Cyzapryd - przeciwwskazany, efawirenz konkuruje o izoenzym CYP3A4, co mogłoby zahamować metabolizm tego leku i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i/lub niebezpiecznych działań niepożądanych Leki nasenne i uspokajające: Midazolam, triazolam - przeciwwskazane, efawirenz konkuruje o izoenzym CYP3A4, co mogłoby zahamować metabolizm tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i/lub niebezpiecznych działań niepożądanych

59 Leki przeciwpsychotyczne: Pimozyd - przeciwwskazany, efawirenz konkuruje o izoenzym CYP3A4, co mogłoby zahamować metabolizm tego leku i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i/lub niebezpiecznych działań niepożądanych Antagoniści kanałów wapniowych: Dla leków będących substratem enzymu CYP3A4 możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu Beprydyl - przeciwwskazany, efawirenz konkuruje o izoenzym CYP3A4, co mogłoby zahamować metabolizm tego leku i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i/lub niebezpiecznych działań niepożądanych Alkaloidy sporyszu: Ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina - przeciwwskazane, efawirenz konkuruje o izoenzym CYP3A4, co mogłoby zahamować metabolizm tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i/lub niebezpiecznych działań niepożądanych Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia. Wyciągi z Ginkgo biloba nie zaleca się, indukcja enzymów, zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu Leki przeciwwirusowe stosowane w zapaleniu wątroby typu C: Symeprewir znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu indukcja CYP3A przez efawirenz, ryzyko utraty działania terapeutycznego symeprewiru, nie zaleca się Leki przeciwmalaryczne: Artemeter/lumefantryna ostrożność, może nastąpić zmniejszenie tych leków i osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego Atowakwon/chlorowodorek proguanilu należy unikać, zmniejszenie stężenia tych leków Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus metabolizowane przez CYP3A4, można spodziewać się zmniejszenia stężenia tych leków. Może być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i/lub senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

60 TENOFOVIR ZENTIVA Tenofovir Zentiva 245 mg, tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg tenofowiru dizoproksylu w postaci 300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Stosowanie leku Wskazania: Tenofovir Zentiva w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. Przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem, gdyż pokarm zwiększa biodostępność. W wyjątkowych okolicznościach dla pacjentów mających trudności z połykaniem, Tenofovir Zentiva można podać po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego. Zawartość laktozy Każda tabletka zawiera 214 mg laktozy jednowodnej. Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Tenofovir Zentiva z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Interakcje Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurujących o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hoat 1, hoat 3 lub MRP 4 może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i/lub równocześnie stosowanych produktów leczniczych w surowicy krwi (hoat ludzkie nośniki anionów organicznych, MRP białko oporności wielolekowej). Należy unikać stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Leki przeciwzakaźne: Nie stosować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Leki przeciwgrzybicze: Amfoterycyna B wpływ na nerki, unikać jednoczesnego stosowania Antybiotyki: Aminoglikozydy, wankomycyna wpływ na nerki

61 Leki przeciwwirusowe: Foskarnet, gancyklowir, cydofowir - wpływ na nerki, unikać jednoczesnego stosowania Leki immunosupresyjne: Takrolimus może wpływać na czynność nerek, ścisłe monitorowanie Inne: Pentamidyna - wpływ na nerki, unikać jednoczesnego stosowania Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia fumaranem tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. TIVICAY Tivicay 50 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru. Stosowanie leku Wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg) z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Interakcje Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenia dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru. Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu. Wchłanianie zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego.

62 Leki przeciwdrgawkowe: Okskarbamazepina, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, unikać równoczesnego stosowania Leki przeciw mykobakteriom: Ryfampicyna jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka produktu Tivicay wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków. Leki zobojętniające: Leki zobojętniające zawierające magnez i/lub glin; suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępstwie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej), wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi Leki przeciwarytmiczne: Dofetylid przeciwwskazany, hamowanie transportera OCT2, zwiększenie stężenia dofetylidu, potencjalne działanie toksyczne zagrażające życiu. Leki przeciwcukrzycowe: Metformina przewiduje się zwiększenie stężenia metforminy z powodu hamowania transportera OCT-2, monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa, może być konieczne dostosowanie dawki metforminy. Preparaty dziurawca: przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, unikać równoczesnego stosowania Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań w celu zbadania wpływu dolutegrawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru. ZIAGEN Ziagen 300 mg tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu. Tabletkę można podzielić na połowy. Ziagen 20mg/ml roztwór doustny. Każdy ml roztworu doustnego zawiera 20 mg abakawiru w postaci siarczanu

63 Stosowanie leku Ziagen jest wskazany do stosowania w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci. Ziagen może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Wyrzucić roztwór doustny dwa miesiące po pierwszym otwarciu. Trudności w połykaniu Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu. Zawartość laktozy Zawiera substancję słodzącą sorbitol ok 5 g w każdej 15 ml dawce który może mieć nieznaczne działanie przeczyszczające. Nie należy stosować leków zawierających sorbitol, jeśli u pacjenta stwierdzono wcześniej dziedziczną nietolerancję fruktozy. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki leku Ziagen należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe. Kontynuować leczenie jak przedtem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Ważne jest regularne przyjmowanie leku Ziagen, ponieważ nieregularne przyjmowanie zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości. Interakcje Wyniki badań in vitro i znane główne szlaki metabolizmu abakawiru wskazują na niskie prawdopodobieństwo interakcji P450 z innymi lekami, w tym z abakawirem. P450 nie odgrywa głównej roli w metabolizmie abakawiru i abakawir nie hamuje procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP3A4. In vitro wykazano, że abakawir w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje enzymów CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6. Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, mogą poprzez swoje działanie na UDP-glukuronylotransferazy nieznacznie obniżać stężenia abakawiru w osoczu. Retinoidy: Retinoidy są eliminowane za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej. Interakcja z abakawirem jest możliwa, ale nie została zbadana. Rybawiryna: Ze względu na to, że metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi lekami, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, prawdopodobnie w konsekwencji do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną, dotyczącą wirusów zapalenia wątroby typu c (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną.

64 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ChPL - Nie przeprowadzono badań na temat wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ulotka dla pacjenta nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, chyba że pacjent czuje się dobrze. Bibliografia: Charakterystyki Produktów Leczniczych Jaehde, Radziwill, Kloft Farmacja kliniczna Merks Piotr, Sieradzka Hanna, Stuss Michał Opieka farmaceutyczna, prawdziwe oblicza praktycznej współpracy lekarza i farmaceuty Ogólnopolska Sekcja Opieki Farmaceutycznej Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego Perspektywy rozwoju farmacji w Polsce do roku 2030 Zdjęcia materiały własne

65 Załącznik nr 1 Praca specjalizacyjna Załącznik 1 opis, zdjęcia opisywanych produktów leczniczych (materiały własne) Descovy 200 mg/10 mg tabletki powlekane Szara tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm na 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem GSI na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą 210. Edurant 25 mg tabletki Tabletka powlekana, biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła powlekana o średnicy 6,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem TMC po jednej stronie i 25 po drugiej stronie

66 Eviplera 200mg/25mg/245mg tabletka powlekana Tabletka powlekana fioletoworóżowa w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm na 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem GSI, gładka z drugiej strony

67 Evotaz 300mg/150mg Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm na 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem 3641 po jednej stronie i gładka po drugiej stronie

68 Genvoya 150mg/150mg/200mg/10mg tabletka powlekana Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm na 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem GSI na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą 510. Invirase 500mg tabletka powlekana Lek Invirase tabletki powlekane ma postać jasnopomarańczowych do szarawych lub brązowawych owalnych tabletek oznaczonych SQV 500 po jednej stronie i ROCHE po drugiej stronie

69 Isentress 400mg tabletka powlekana Różowa, owalna tabletka powlekana oznakowana 227 po jednej stronie.

70 Kaletra 100mg/25mg tabletka powlekana Bladożółta tabletka powlekana z wytłoczonym [logo Abbott] i KC

71 Kaletra 200mg/50mg tabletka powlekana Żółta tabletka powlekana z wytłoczonym [logo Abbott] i KA

72

73

74 Lamivudine Mylan 150mg tabletka powlekana Biała lub biaława, dwuwypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem M 105 na jednej stronie. Lamiwudyna/Zydowudyna Mylan 150mg+300mg tabletka powlekana Białe lub prawie białe, dwuwypukłe, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem M po lewej stronie linii podziału i 103 po prawej stronie tej linii, po jednej stronie tabletki oraz z linią podziału po drugiej stronie tabletki.

75 Lazivir 150mg+300mg tabletka powlekana Okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym

76 Nevirapine Mylan 200mg tabletka Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 19 mm. Z jednej strony wytłoczone są symbole NE i 200 podzielone linią podziału, z drugiej symbol M.

77 Norvir 100 mg tabletka powlekana Tabletka powlekana biała, owalna, z wytłoczonym [logo Abbott] i NK. Odefsey 200mg/25mg/25mg tabletka powlekana Szare tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 15mm na 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem GSI na jednej stronie tabletki i z wytłoczoną liczbą 255 na drugiej stronie tabletki.

78 Prezista 600mg tabletka powlekana Pomarańczowa tabletka owalnego kształtu o średnicy 21,1mm z wytłoczonym oznakowaniem 600MG po jednej stronie i TMC po drugiej stronie.

79 Prezista 800 mg tabletka powlekana. Ciemnoczerwona tabletka owalnego kształtu o średnicy 20,0 mm z wytłoczonym oznakowaniem 800MG po jednej stronie i T po drugiej stronie.

80 Załącznik nr 2 Retrovir 100mg kapsułka twarda Kapsułki żelatynowe, nieprzezroczyste, barwy białej, z czarnym nadrukiem GSYJU na korpusie kapsułki. Retrovir 250 mg kapsułka twarda Kapsułki żelatynowe, nieprzezroczyste, z wieczkiem barwy niebieskiej i korpusem barwy białej, z czarnym nadrukiem GSJV2 na korpusie kapsułki.

81 Reyataz 300 mg kapsułka twarda Nieprzezroczyste, czerwono niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk BMS 300 mg, na drugiej połowie nadruk Stocrin 50 mg tabletka powlekana Żółta, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana z napisem 113 na jednej stronie.

82 Stocrin 200 mg tabletka powlekana Żółta, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana z napisem 223 na jednej stronie.

83 Stocrin 600 mg tabletka powlekana Ciemnożółta, w kształcie kapsułki tabletka powlekana po jednej stronie wyciśnięta jest liczba 225.

84

85 Stribild 150mg/150mg/200mg/245mg tabletka powlekana Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20mm na 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem GSI, zaś na drugiej stronie cyfrą 1 w kwadratowym polu.

86 Tenofovir Zentiva 245 mg tabletka powlekana Jasnoniebieskie, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane. Tivicay 50 mg tabletka powlekana Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem SV 572 po jednej stronie i 50 po drugiej stronie.

87 Triumeq 50mg/600mg/300mg tabletka powlekana Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 na 11 mm, z napisem 572 Tri wytłoczonym po jednej stronie.

88 Truvada 200mg/245mg tabletka powlekana Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm na 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem GILEAD, zaś na drugiej stronie oznaczeniem 701

89 Ziagen 300 mg tabletka powlekana Tabletki z kreską dzielącą, dwuwypukłe, w kształcie kapsułek, koloru żółtego z wytłoczonym po obu stronach symbolem GX 623.