Czy dieta ma wpływ na nasz nastrój? Znaczenie kwasu foliowego i homocysteiny

Transkrypt

1 136 H. Karakuła i wsp. PRACE POGLĄDOWE Czy dieta ma wpływ na nasz nastrój? Znaczenie kwasu foliowego i homocysteiny HANNA KARAKUŁA 1, ANETA OPOLSKA 2, ANNA KOWAL 2, MACIEJ DOMAŃSKI 2, ANIELA PŁOTKA 3, JANUSZ PERZYŃSKI 1 1 Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Katedra i Klinika Psychiatrii, kierownik: prof. dr hab. med. M. Masiak; 2 Szpital Neuropsychiatryczny im. M. Kaczyńskiego w Lublinie, dyrektor: mgr E. Lewczuk; 3 Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Zakład Pielęgniarstwa Psychiatrycznego, kierownik: dr hab. med. B. Łoza Czy dieta ma wpływ na nasz nastrój? Znaczenie kwasu foliowego i homocysteiny Karakuła H. 1, Opolska A. 2, Kowal A. 2, Domański M. 2, Płotka A. 3, Perzyński J. 1 1 Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Katedra i Klinika Psychiatrii, karakulahw@cyberia.pl; 2 Szpital Neuropsychiatryczny w Lublinie, opaneta@poczta.onet.pl; 3 Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Zakład Pielęgniarstwa Psychiatrycznego W ciągu ostatnich kilkunastu lat coraz więcej badań dotyczy związku między dietą a możliwością zachorowania na różne choroby psychiczne, a także między niedoborami takich witamin, jak: kwas foliowy, witamina B12, B6 i inne (np. omega-3 nienasyconych kwasów tłuszczowych) oraz zwiększonym stężeniem homocysteiny w surowicy krwi a funkcjonowaniem ludzkiego mózgu i powstawaniem zaburzeń, np.: otępienia, chorób naczyniowych OUN czy też zaburzeń depresyjnych. Celem pracy było przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat roli kwasu foliowego i homocysteiny w organizmie człowieka, a także znaczenia niedoborów witaminowych głównie kwasu foliowego oraz hyperhomocysteinemii w występowaniu zaburzeń nastroju. Metoda. Autorzy korzystali z bazy internetowej Medline ( wpisując następujące słowa kluczowe: depresja, nastrój, homocysteina, niedobory witamin: kwasu foliowego, B6 i B12 oraz deskryptory czasowe: Wyniki. W przypadku depresji dla procesów biochemicznych zachodzących w OUN istotny jest niedobór takich witamin, jak: kwas foliowy, witamina B12 i B6 oraz omega-3 nienasyconych kwasów tłuszczowych. Wnioski. Niedobory wymienionych witamin są powodem hyperhomocysteinemii (z badań wynika, że u około 45-55% chorych na depresję stwierdza się znamiennie zwiększone stężenie homocysteiny w surowicy), co powoduje zmniejszenie S-adenozylometioniny (SAM). Konsekwencją tego jest zaburzona metylacja, a tym samym metabolizm neurotransmiterów (np. serotoniny), fosfolipidów, mieliny i receptorów. Hyperhomocysteinemia prowadzi także do aktywacji receptorów NMDA i uszkodzenia śródbłonka naczyń oraz wpływa na stres oksydacyjny, co powoduje neurotoksyczność i przyczynia się do powstawania różnych zaburzeń, w tym depresyjnych. Ważna jest zatem suplementacja witaminami B12 i B6, kwasem foliowym oraz omega-3 nienasyconymi kwasami tłuszczowymi u chorych, u których występują ich niedobory oraz zwrócenie uwagi na dietę społeczeństw jako istotny czynnik profilaktyki wielu zaburzeń OUN, w tym również zaburzeń depresyjnych. Słowa kluczowe: depresja, nastrój, homocysteina, niedobory witamin: kwasu foliowego, B6 i B12 Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 152, 136 Does diet affect our mood? The significance of folic acid and homocysteine Karakuła H. 1, Opolska A. 2, Kowal A. 2, Domański M. 2, Płotka A. 3, Perzyński J. 1 1 Medical University of Lublin, Poland, The Department of Psychiatry, karakulahw@cyberia.pl; 2 Neuropsychiatric Hospital in Lublin, Poland, opaneta@poczta.onet.pl; 3 Medical University in Lublin, Poland, The Department of Psychiatric Nursing Faculty of Nursing and Health Sciences In recent years, there has been growing interest in the association between national diet and the possibility of developing various mental disorders, as well as between deficiency of such vitamins as, e.g. folic acid, vitamin B12, B6, and others (e.g. omega-3 fatty acids), elevated serum homocysteine level and the functioning of human brain as well as the occurrence of such disorders as dementia, central nervous system vascular disorders and depression. The aim of the study was to present the current state of knowledge about the role of folic acid and homocysteine in the human organism as well as the significance of vitamin deficiency, mainly folic acid and hyperhomocysteinemy for the occurrence of mood disorders. Method. The authors conducted the search of the Internet database Medline ( using as key words: depression, mood, homocysteine, vitamin deficiencies: folic acid, B6 and B12 and time descriptors: Results. In depression, folate, vitamins B12 and B6, as well as unsaturated omega-3 fatty acids deficiency affects the biochemical processes in the CNS, as folic acid and vitamin B12, participate in the metabolism of S-adenosylmethionine (SAM), a donator of methyl groups, which play a decisive role in the functioning of the nervous system; they are, among others, active in the formation of neurotransmitters (e.g. serotonin), phospholipids that are a component of neuronal myelin sheaths, and cell receptors. The deficiency of the vitamins in question results in hyperhomocysteinemia (the research shows that approximately 45-55% of patients with depression develop significantly elevated serum homocysteine), which causes a decrease in SAM, followed by impaired methylation and, consequently, impaired metabolism of neurotransmitters, phospholipids, myelin, and receptors. Hyperhomocysteinemia also leads to activation of NMDA receptors, lesions in vascular endothelium, and oxidative stress. All this effects neurotoxicity and promotes the development of various disorders, including depression. Vitamins B12 and B6, folic acid and omega-3 fatty acids supplementation is thus important in patients suffering from their deficiency; national diet as a significant factor in prevention of numerous CNS disorders, including depression, is also worth consideration. Key words: depression, mood, homocysteine, deficiency of vitamins: folic acid, B12, B6 Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 152, 136

2 Czy dieta ma wpływ na nasz nastrój? Znaczenie kwasu foliowego i homocysteiny 137 W ostatnich latach tematem wielu prac badawczych są powiązania między stylem życia, dietą i nawykami żywieniowymi a różnymi chorobami cywilizacyjnymi. Coraz więcej badań dotyczy powiązań między niedoborami witaminowymi, w tym kwasu foliowego i witamin z grupy B, oraz związanej z wymienionymi hiperhomocysteinemią a zaburzeniami depresyjnymi, otępieniami, chorobą Parkinsona, schorzeniami układu krążenia oraz chorobami naczyniowymi mózgu [38, 39, 41, 43, 45, 50, 51]. Najważniejszą przyczyną niedoborów witamin z grupy B są błędy dietetyczne oraz przyzwyczajenia kulinarne, czyli spożywanie dużej ilości różnorodnych produktów wysoko przetworzonych w procesach technologicznych, pozbawionych wymienionych witamin. Do takich produktów należą m.in.: biała mąka i jej przetwory, ryż łuskany oraz produkty poddane obróbce termicznej w wysokiej temperaturze, w wyniku której następuje utrata kwasu foliowego [55, 58]. Interesujące wydają się wyniki badań wskazujące na istnienie powiązań między dietą społeczeństw, rodzajem spożywanych produktów, niedoborami takich witamin, jak np.: kwas foliowy, witamina B12 i B6, oraz innych elementów diety (np. kwasów nienasyconych omega-3) a funkcjonowaniem ludzkiego mózgu oraz stanem psychicznym człowieka i jego zachowaniem [1, 50, 51]. Podkreśla się związek między zespołem zaburzeń uwagi, depresją, chorobami otępiennymi i schizofrenią a niezdrowym jedzeniem z fast foodów oraz brakiem podstawowych tłuszczów, witamin i minerałów w pożywieniu mieszkańców krajów uprzemysłowionych [1, 13, 16, 19, 21, 24, 39, 55, 57, 58]. Interesujący raport, zatytułowany Zmień dietę, zmień umysł, opublikowała brytyjska organizacja Sustain, prowadząca kampanię na rzecz poprawy jakości jedzenia w Anglii [57]. Ostrzega ona, że wydatki służby zdrowia na leczenie zaburzeń psychicznych będą wciąż się zwiększać, jeśli w swojej polityce żywnościowej, rolnej, edukacyjnej i ekologicznej nie skupimy się na diecie i jej wpływie na mózg. Jedzenie może mieć natychmiastowy i długotrwały wpływ na zdrowie psychiczne i zachowanie człowieka z powodu sposobu oddziaływania na strukturę i funkcje mózgu czytamy w raporcie [57]. Celem pracy było przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat roli kwasu foliowego i homocysteiny w organizmie człowieka, a także znaczenia niedoborów witaminowych (głównie kwasu foliowego) oraz hyperhomocysteinemii w występowaniu zaburzeń nastroju, ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń depresyjnych. METODA Autorzy korzystali z bazy internetowej Medline ( oraz wielu artykułów opublikowanych w języku angielskim na temat roli kwasu foliowego i homocysteiny w różnych chorobach, ze szczególnym uwzględnieniem chorób psychicznych, wpisując następujące słowa kluczowe: depresja, nastrój, homocysteina, niedobory witamin: kwasu foliowego, B6 i B12 oraz deskryptory czasowe: Analizie poddano także dostępne artykuły na ten temat, opublikowane w polskich czasopismach medycznych. KWAS FOLIOWY I JEGO ROLA W ORGANIZMIE Spośród różnych składników pożywienia szczególne zainteresowanie budzi kwas foliowy (kwas pteroiloglutaminowy, folacyna, witamina B9), a dokładniej grupa folianów. Chociaż kwas foliowy otrzymano już w 1946 roku [58], to na początku wyniki badań nad jego rolą nie wzbudzały takiego zainteresowania jak w ostatnich latach. Foliany to ponad 40 związków, w których kwas pteroinowy wiąże się z jedną lub większą liczbą cząsteczek kwasu L-glutaminowego [1, 35, 47, 49, 55, 58]. Kwas foliowy należy do witamin z grupy B i jest rozpuszczalny w wodzie. Foliany występują w produktach pochodzenia roślinnego i zwierzęcego. Najwięcej można ich znaleźć w surowych zielonych warzywach (np.: sałacie, szpinaku, kapuście włoskiej, brukselce, brokułach), w roślinach strączkowych (np. grochu, fasoli) oraz w pełnych ziarnach zbóż, w wątrobie i drożdżach. Są to związki nietrwałe, łatwo ulegają utlenieniu do mniej przyswajalnych pochodnych [21]. Gotowanie, promienie słoneczne oraz kwasowość środowiska powodują ich utratę, np. wysoka temperatura podczas przygotowywania posiłków niszczy 50-90% zawartości tych związków w produktach spożywczych, zatem najlepszym ich źródłem są surowe owoce i warzywa. Aby zatrzymać w produktach jak największą zawartość kwasu foliowego, powinno się je przechowywać w miejscach chłodnych i ciemnych [21, 35, 55, 58]. Według norm, zalecane dziennie spożycie kwasu foliowego to od około 280 do 450 g (dla kobiet w ciąży 400 g, a dla karmiących piersią znacznie więcej 800 g). Normy dla witaminy B12 to około 3 µg dziennie [18, 55, 58]. Na wchłanianie folianów mają wpływ różne czynniki, m.in.: substancje hamujące lub utrudniające wchłanianie kwasu foliowego w jelicie, np. inhibitory reduktaz (występujące w soku pomarańczowym czy pomidorowym). Niekorzystny wpływ na przyswajanie folianów ma także alkohol, palenie papierosów, duże ilości spożywanej kawy [47]. Niedostateczna bioprzyswajalność wiąże się również ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (w tym np. karbamazepiny i kwasu walproinowego, które to leki są często stosowane nie tylko jako przeciwpadaczkowe, ale również jako stabilizatory nastroju w chorobach afektywnych w psychiatrii) [42, 49, 50]. Z innych leków niekorzystnie wpływających na stężenie kwasu foliowego należy wymienić: metotreksat, salicylany, barbiturany, lit, doustne środki antykoncepcyjne, metforminę, cholestyraminę, sulfonamidy czy leki wpływające na kwaśność przewodu pokarmowego [1, 35, 55]. Głównym zadaniem kwasu foliowego w naszym organizmie jest dostarczenie reszt jednowęglowych wielu związkom, które uczestniczą w: podziale komórek (w wytwarzaniu DNA, RNA), syntezie białek, katabolizmie histydyny do kwasu glutaminowego, przemianie aminokwasów oraz w przemianie homocysteiny do metioniny [1, 35, 47, 55]. Zatem nawet nieduże niedobory kwasu foliowego mogą mieć istotny wpływ na funkcjonowanie naszego organizmu [50]. Jego niedobór u kobiet w ciąży może być powodem wad cewy nerwowej u płodu [37, 48, 52, 58], u pozostałych osób zaś rozwoju procesów miażdżycowych oraz związanych z nimi schorzeń: choroby niedokrwiennej serca [37, 40, 43, 48], zawału serca [37, 40, 43], udaru mózgu [37, 40], podatności komórek na niekontrolowane zmiany i w konsekwencji rozwoju procesów nowotworowych. Przyczynia się do niedokrwistości makrocytarnej, osteoporozy, problemów dermatologicznych, a także co pozostaje przedmiotem zainteresowania autorów niniejszej pracy do zaburzeń pracy mózgu w postaci pogorszenia funkcji poznawczych (badana jest rola niedoboru kwasu foliowego i innych witamin w patogenezie choroby Alzheimera) [23, 36, 43, 49]. Niedobór kwasu foliowego odgrywa także rolę w mechanizmach zaburzeń lękowych, agresji i nadpobudliwości oraz ma niewątpliwy związek z zaburzeniami nastroju z depresją [1, 3, 4, 6, 12, 13, 32, 33, 35]. W badaniach obejmujących chorych, u których stwierdzono chorobę afektywną jednobiegunową, a także dwubiegunową w fazach depresji, stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia folianów w surowicy oraz w erytrocytach [3, 4, 6, 12, 31, 32, 33, 39, 49]. Przeprowadzono ponadto badania populacyjne mające na celu poszukiwanie związków między niedoborami witaminowymi (kwasu foliowego oraz witamin z grupy B) a podatnością na zachorowanie na depresję oraz zaburzenia lękowe [24, 45]. W badaniach populacyjnych, na przykład w USA, odnotowano częstsze występowanie mniejszego stężenia folianów, jednocześnie zwiększonych wartości homocysteiny (Hcy) we krwi u tych osób, u których stwierdzono jednocześnie objawy depresji, jak również zaburzenia funkcji poznawczych [23, 24, 41]. Natomiast badania osób chorujących na depresję ujawniają, że u ponad 40% pacjentów występują

3 138 H. Karakuła i wsp. niedobory kwasu foliowego. Niektórzy badacze uważają, że odsetek ten może sięgać nawet 50-55% badanych [4, 5, 6, 26]. Im odnotowywano mniejsze wartości stężenia kwasu foliowego, tym obserwowano cięższe objawy depresji i gorszą odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne [32, 33]. Na niedobory folianów są narażone najczęściej kobiety w ciąży, osoby starsze, które zażywają leki mogące wpływać na metabolizm kwasu foliowego, osoby stosujące niewłaściwą dietę, z zaburzeniami wchłaniania witamin, nadużywające alkoholu, palące oraz pijące duże ilości kawy, a także dzieci i młodzież w okresie intensywnego wzrostu [47]. Najczęściej niedobory kwasu foliowego i witamin B6 oraz B12 są związane z niewłaściwymi posiłkami lub niedożywieniem towarzyszącym takim stanom chorobowym, jak przewlekłe stany zapalne przewodu pokarmowego z zaburzeniami wchłaniania, choroby o podłożu autoimmunologicznym, czy np. zakażenia przewodu pokarmowego Helicobacter pylori [4, 47]. Ciekawym, dopiero badanym zagadnieniem jest znaczenie niewłaściwych nawyków żywieniowych u dzieci i młodzieży, związanych ze zbyt małym spożyciem warzyw i owoców oraz ryb i produktów pełnozbożowych [30]. Stawiane hipotezy dotyczą powiązań współczesnych nawyków żywieniowych i stylu życia z większą zapadalnością na depresję, agresję, zaburzenia lękowe oraz nadpobudliwość psychoruchową u dzieci i młodzieży. Weryfikacja tych hipotez wydaje się być szczególnie ważna w kontekście zauważanych w krajach wysoko uprzemysłowionych zmian proporcji spożywanych węglowodanów, tłuszczów, białka i witamin [21, 51, 54, 55]. Czy zatem niekorzystna dieta może mieć wpływ na nasz nastrój? Naukowcy starają się dowieść, że jesteśmy tym, co jemy. Jeśli organizm ludzki nie otrzyma odpowiednich składników z pożywieniem lub będą one dostarczane w nieadekwatnych proporcjach, nie będzie w stanie wytworzyć z nich właściwych substancji w zadowalającej ilości, niezbędnej do funkcjonowania naszego mózgu. Tak się dzieje choćby w przypadku niedoborów kwasu foliowego i witamin z grupy B: B6 i B12, co skutkuje zaburzeniem szlaków biochemicznych takich neuroprzekaźników, jak np. serotonina czy dopamina, które mają podstawowe znaczenie dla naszego nastroju [9, 35, 41, 46]. Inne związki, które mają fundamentalne znaczenie dla funkcjonowania naszego mózgu, to nienasycone kwasy omega-3. Stanowią one znaczny składnik osłonek mielinowych neuronów (około 60% naszego mózgu to kwasy omega-3). Zaburzona podaż tych związków może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju depresji, zaburzeń lękowych oraz stanów agresji lub powodować różne powikłania, np. naczyniowe [46, 49]. HOMOCYSTEINA Homocysteina (Hcy) jest aminokwasem endogennym zawierającym siarkę, będącym produktem cyklu biochemicznego metylacji, który jest istotny nie tylko dla procesu powstawania, ale także usuwania homocysteiny [4, 37, 54, 55]. W reakcjach metylacji jest wykorzystywana S-adenozylometionina (SAM) jako dawca grup metylowych. Po odłączeniu i wykorzystaniu grup metylowych powstaje S-adenozylohomocysteina (SAH), a ta jest wewnątrz komórek szybko zamieniana w homocysteinę (Hcy) przez SAH hydrolazę. W tym cyklu metylacji, na różnych etapach, potrzebne są witaminy: kwas foliowy, witamina B12 i B6 [4, 5, 47]. Kwas foliowy i witamina B12 biorą bowiem udział w metabolizmie S-adenozylometioniny (SAM), która jest donatorem grup metylowych, a te z kolei pełnią decydującą rolę w funkcjonowaniu układu nerwowego, m.in. są wykorzystywane do budowy takich związków, jak: neuroprzekaźniki (np. serotonina, katecholaminy), fosfolipidy wchodzące w skład osłonek mielinowych neuronów, kreatynina, DNA, RNA i receptory komórkowe [4, 6, 16, 19, 47]. Obserwuje się zwiększenie całkowitego stężenia Hcy w osoczu wraz z wiekiem osób badanych [4, 19, 26, 39] oraz różnice wartości tego stężenia ze względu na płeć [4, 26, 37, 45, 54]. U mężczyzn odnotowuje się większe stężenie Hcy w porównaniu z kobietami. Różnice te wynoszą średnio około 2 mol/l, ale zacierają się wraz z wiekiem oraz po przekroczeniu wartości normy (w większości ośrodków laboratoryjnych wynosi ona 12 mol/l) [6, 12, 26, 37, 38, 54, 55]. Obecnie można zauważyć tendencję do zmniejszania normy nawet do 10 mol/l. Zaobserwowano bowiem, że im mniejsze stężenie Hcy w surowicy, tym mniejsze ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych [37, 38, 54, 55]. Wartości mol/l to przedział odpowiadający łagodnie umiarkowanej hiperhomocysteinemii, powyżej 30 do 100 mol/l umiarkowanej (znacznej), powyżej 100 mol/l ciężkiej hiperhomocysteinemii. Przedział mol/l to graniczny zakres wskazana jest w tym przypadku profilaktyka dietetyczna, a u osób z zaburzeniami krążenia oraz z grup podwyższonego ryzyka suplementacja witaminowa. Wartości poniżej 10 mol/l są prawidłowe [37, 54, 55]. Z przeprowadzonych badań wynika, że zmniejszenie Hcy o 3 mol/l jest związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca o 11-16%, udaru o 19-22% i o 25% zakrzepicy żylnej [37, 38, 53]. Zatem im mniejsze wartości Hcy stwierdzimy w surowicy, tym mniejsze jest ryzyko zachorowania na chorobę niedokrwienną serca, zawał i udar, a także mniejsza jest śmiertelność z powodu chorób naczyniowych [37, 53]. HYPERHOMOCYSTEINEMIA Niedobory wymienionych witamin prowadzą do hyperhomocysteinemii, co powoduje zmniejszenie SAM. Konsekwencją tego są zaburzone procesy metylacji, a tym samym metabolizm neuroprzekaźników i fosfolipidów, synteza białek mieliny oraz wydzielanie peptydów amyloidowych [4, 16, 36]. Hyperhomocysteinemia powoduje także aktywację receptorów NMDA, uszkodzenia śródbłonka naczyń oraz zmniejszenie stężenia tlenku azotu (NO), co zaburza funkcje wazomotoryczne naczyń. Ponadto wpływa na stres oksydacyjny oraz może pobudzać wzrost komórek mięśni gładkich w ścianie naczynia [11, 16, 37, 54, 55]. Nadmiar Hcy w surowicy niekorzystnie wpływa na włókna elastyny w błonie wewnętrznej tętnic [54, 55], czego konsekwencją jest przyspieszenie włóknienia i uwapnienia naczyń. Hcy jako utleniacz uaktywnia cholesterol LDL i przyspiesza narastanie blaszki miażdżycowej. Hyperhomocysteinemia prowadzi do reakcji zapalnych w ścianie naczynia oraz do pogrubienia mięśniówki gładkiej tętnic, co sprzyja nadciśnieniu tętniczemu i miażdżycy [37, 43, 53, 54, 55]. Wpływa także na procesy krzepnięcia [37, 54, 55], zwiększając przyleganie płytek krwi do śródbłonka. W konsekwencji jest to powodem procesów cyto- i neurotoksycznych [2, 4, 37, 54, 55]. Przyczyną hyperhomocysteinemii mogą być także mutacje, polimorfizm genów ważnych dla syntezy enzymów biorących udział w cyklu homocysteiny, jak również istotniejsze i częstsze niedobory pokarmowe witamin B12, B6 i kwasu foliowego [3, 4, 21, 36, 37, 54]. Styl życia także znacząco wpływa na stężenie homocysteiny w surowicy. Palenie papierosów, duże spożycie kawy i alkoholu, mało ruchu oraz dieta uboga w zielone warzywa i owoce, a także w zboża, otręby i ryby sprzyjają hyperhomocysteinemii [4, 37]. Wyniki badań dowodzą, że około 2/3 przypadków hyperhomocysteinemii jest spowodowane dużym spożyciem białka: nabiału, serów, mięsa (zwłaszcza produktów bogatych w aminokwas metioninę), przy jednoczesnym niedoborze w diecie witamin B12 i B6 oraz kwasu foliowego [16, 54, 55]. Gdy spożywamy dużo białka dziennie, powinniśmy zbilansować powstały nadmiar Hcy kwasem foliowym (przynajmniej dawką 400 g/l dziennie), a także pozostałymi witaminami z grupy B. Do innych przyczyn zwiększonego stężenia Hcy we krwi, poza niedoborami witaminowymi i wspomnianymi czynnikami związanymi ze stylem życia, zaliczamy: choroby nerek, cukrzycę, łuszczycę, niedoczynność tarczycy, stany niedożywienia w przebiegu nowotworów oraz przyjmowane leki

4 Czy dieta ma wpływ na nasz nastrój? Znaczenie kwasu foliowego i homocysteiny 139 (fenytoinę, metotreksat, tiazydy, karbamazepinę). Należy także podkreślić znaczenie różnych defektów genetycznych mutacji związanych z enzymami uczestniczącymi w szlakach metabolicznych Hcy dla zwiększonego stężenia tego aminokwasu [4, 16, 37, 54, 55], np. wrodzonych zaburzeń związanych z polimorfizmem genów kodujących takie enzymy, jak reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR) czy syntetaza beta-cystationinowa (CBS). Najczęściej występującym defektem genetycznym jest mutacja punktowa zmieniająca cytozynę na tyminę w pozycji 677 genu kodującego reduktazę metylenotetrahydrofolianową. Enzym będący homozygotycznym termolabilnym wariantem TT reduktazy MTHFR jest aż o 70% mniej aktywny, zwłaszcza przy niedoborze kwasu foliowego, co powoduje znaczne zwiększenie stężenia niewykorzystanej w szlakach metabolicznych Hcy [3, 4, 36, 47, 54, 55]. Hyperhomocysteinemia wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na choroby naczyniowe z miażdżycą (chorobą niedokrwienną serca, zawałami, udarami, zakrzepicą) [11, 16, 23, 37], a także z nowotworami, np. przewodu pokarmowego, rakami hormonozależnymi lub chorobami zapalnymi jelit [55], jak również z komplikacjami w ciąży [37, 48, 52, 54, 55], wadami płodu [37, 48, 52, 54, 55], osteoporozą [54, 55] oraz zaburzeniami psychicznymi: depresją [3, 4, 6, 12, 13, 41], otępieniami [16] i schizofrenią [7]. Nadmiar Hcy niekorzystnie wpływa na procesy rozrodcze zmniejsza szanse zapłodnienia, oddziałuje na embriogenezę, może powodować poronienia, wady płodu (cewa nerwowa), powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz nadciśnienie ciążowe [37, 48, 54, 55]. Zauważono również, że kobiety, u których występuje większe stężenia Hcy w ciąży, statystycznie częściej rodzą dzieci, które chorują na schizofrenię w późniejszym życiu [7]. Hyperhomocysteinemia sprzyja rozwojowi chorób neurodegeneracyjnych (choroby Alzheimera, choroby Parkinsona), co wiąże się z właściwościami cyto- i neurotoksycznymi Hcy. Zaburzona jest oprócz tego, na skutek zmniejszenia stężenia folianów, synteza neuroprzekaźników: serotoniny i dopaminy oraz noradrenaliny. Na to mogą nakładać się zmiany miażdżycowe. Ma to duże znaczenie w przypadku rozwoju zmian otępiennych i parkinsonizmu [16, 23, 36, 37, 39, 54]. Podobny niekorzystny wpływ hyperhomocysteinemia wywiera na wytwarzanie neuroprzekaźników w depresji, prowadząc do uszkodzenia komórek nerwowych przez stres oksydacyjny i swoje właściwości utleniające. Aktywuje także receptory NMDA [4, 6, 12, 13, 37]. KWASY NIENASYCONE OMEGA-3 I OMEGA-6 Innym zagadnieniem jest wpływ nienasyconych kwasów omega-3 na pracę OUN oraz ich związki z zaburzeniami nastroju. Parker i wsp. w 2006 roku [34] opublikowali wyniki swoich badań, w których stwierdzili w zaburzeniach depresyjnych znacząco mniejszą koncentrację kwasów omega-3 w osoczu oraz większy wskaźnik kwasów omega-6 do omega-3 w estrach cholesterolu i fosfolipidach błon komórkowych. Autorzy ci sugerują, że depresja jest związana z niedoborami kwasów omega-3 oraz kompensacyjnym zwiększeniem stężenia kwasów omega-6 w fosfolipidach. Kwasy omega-3, w przeciwieństwie do omega-6, ograniczają wytwarzanie prozapalnych cytokin, takich jak: interleukina-1 beta, IL-2, IL-6, interferon gamma oraz TNF (tumor necrosis factor alpha), które uczestniczą w procesie chorobowym, jakim jest depresja [34]. Kwasy omega-3 wywierają ponadto wpływ, przez swoją obecność w fosfolipidach błon komórek nerwowych, na receptory, enzymy i kanały jonowe, a zatem oddziałują na sygnalizację komórkową. W wielu ośrodkach są prowadzone badania nad związkiem kwasów omega-3 z powstawaniem różnych chorób, np. z: depresją, ADHD, zaburzeniami lękowymi, otępieniami, otyłością, cukrzycą, miażdżycą i chorobami serca, udarami, stanami zapalnymi, alergią, problemami dermatologicznymi i hormonalnymi, a nawet nowotworami [34, 46, 57]. DIETA, NIEDOBORY WITAMINOWE I ICH WPŁYW NA ZABURZENIA NASTROJU Ostatnio na świecie odnotowuje się coraz większą liczbę zachorowań na zaburzenia depresyjne, co wiąże się ze zwiększeniem liczby badań nad patogenezą tego schorzenia. Depresja jest uważana za zaburzenie polietiologiczne. Wśród przyczyn jej powstawania rozważa się także powiązania zaburzeń nastroju z nawykami żywieniowymi, a wśród nich udział czynników tzw. zewnętrznych pod postacią niedoborów w diecie takich witamin, jak: kwas foliowy oraz witamina B12 i B6 [1, 4, 12, 13, 24, 35, 39, 49, 57]. Podkreśla się ich znaczenie w powstawaniu nie tylko zaburzeń depresyjnych, lecz także stanów maniakalnych, chorób otępiennych czy ostrych stanów psychotycznych [12, 13, 31, 49, 50, 51]. Wyniki wielu badań wskazują na istotną rolę kwasu foliowego i witaminy B12 w rozwoju depresji, zarówno epizodów depresji, jak i zaburzeń depresyjnych nawracających, a także epizodów depresyjnych w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych [4, 6, 12, 24, 32, 35, 39, 49]. Najwięcej badań poświęcono depresji jednobiegunowej, natomiast stosunkowo mało doniesień dotyczy niedoborów witaminowych w poszczególnych fazach zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, a jeszcze mniej w innych zaburzeniach psychicznych, np. w schizofrenii [13, 25, 26, 29, 31]. Stężenie takich witamin, jak: kwas foliowy i witamina B12 znajduje swoje odzwierciedlenie w morfologii krwi, w niektórych jej parametrach, np. MCV (średnia objętość krwinki czerwonej), a ich niedobory wiążą się z niedokrwistością megaloblastyczną. W chorobie afektywnej dwubiegunowej MCV często bywa podwyższony [25, 29, 49], co jest wiązane z niedoborami kwasu foliowego w surowicy [49]. Może to mieć związek, podobnie jak w innych zaburzeniach depresyjnych, z niewłaściwą dietą pogłębiającą te niedobory i wpływającą na narastanie objawów klinicznych depresji, a także ze stosowaniem takich leków normotymicznych, jak: karbamazepina, kwas walproinowy czy lit [14, 15, 20, 49]. W schizofrenii wartości MCV lub stężenia Hcy nie są już tak znacznie zwiększone jak u chorych na depresję [25, 26, 27, 28, 29, 49]. Istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na powiązania między nieprawidłową dietą a nastrojem i zachowaniem człowieka, w tym z zachowaniami agresywnymi [56, 57]. Wyniki badań przeprowadzonych w więzieniach na Wyspach Brytyjskich wskazują, że niedobory pokarmowe mają związek z aktami przestępczymi, wpływają na podniesienie poziomu agresji, choć nie są dość dobrze poznane mechanizmy tego powiązania [56]. W krajach o niewielkiej konsumpcji ryb, warzyw i produktów z pełnego ziarna, z przewagą żywności wysoko przetworzonej, bogatej w duże ilości metioniny i tłuszczów nasyconych, obserwuje się więcej przypadków depresji (od 10 do 30% w populacjach Europy czy USA), natomiast w krajach, w których spożywa się dużo ryb, owoców morza bogatych w nienasycone kwasy omega-3 oraz zielonych warzyw i owoców (kwas foliowy i witaminy z grupy B), tj. w Japonii, Tajlandii, Hong Kongu, na Tajwanie, zapadalność na depresję jest stosunkowo mała (około 5%) [22]. Obserwacje dotyczące stężenia Hcy u osób, u których rozpoznano choroby układu krążenia z towarzyszącą depresją, wskazują na częste występowanie hyperhomocysteinemii w tej grupie badanych [37, 46]. U pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń depresyjnych. Bardzo prawdopodobny jest związek depresji z procesami zapalnymi występującymi w organizmie człowieka, w których wywołaniu uczestniczą różnego rodzaju cytokiny, podobnie jak związek chorób układu krążenia z patologiczną odpowiedzią zapalną śródbłonka naczyń występującą w miażdżycy [11]. Poszukiwano także powiązań między zwiększonym stężeniem homocysteiny i zmniejszonym stężeniem kwasu foliowego w surowicy a gorszą odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne [32, 33]. Chorzy na depresję z hyperhomocysteinemią, w porównaniu z chorymi na depresję

5 140 H. Karakuła i wsp. o prawidłowym stężeniu Hcy w surowicy, osiągali wyższe wyniki w skalach służących do pomiaru ciężkości depresji, gorzej reagowali na leczenie przeciwdepresyjne, a objawy kliniczne ustępowały znacznie wolniej [32, 33]. W depresji istotny dla procesów biochemicznych zachodzących w OUN jest niedobór kwasu foliowego, witaminy B12 i B6 oraz nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, jak również szczególna genetyczna predyspozycja niektórych osób do tych niedoborów 10-15% białej populacji amerykańskiej lub europejskiej to osoby z genotypem TT (homozygotyczna postać) enzymu MTHFR-reduktazy metylenotetrafolianowej uczestniczącej w metabolizmie folianów [4, 37, 47, 54, 55]. Najczęściej występującym defektem genetycznym jest wspomniana wcześniej mutacja punktowa zamieniająca cytozynę na tyminę w pozycji 677 genu kodującego reduktazę metylenotetrahydrofolianową. Osoby te mają zwiększone zapotrzebowanie na kwas foliowy i witaminę B12 w diecie, a tym samym łatwiej dochodzi u nich do tego typu niedoborów, a w konsekwencji do różnych schorzeń spowodowanych zwiększonym Hcy, w tym także do zwiększonej skłonności do depresji [3, 4, 36, 37, 54, 55]. Możliwość wykonywania badań związanych z genem MTHFR doskonale wpisuje się w nurt dyskusji związanej z nutrigenetyką. Badania mające na celu poszukiwanie powiązań między ludzkim genomem, rodzajem diety i występowaniem niektórych chorób podejmowano już w chwili wprowadzenia w 1963 roku testu wykrywającego fenyloketonurię. Były kontynuowane w ramach Projektu Poznania Ludzkiego Genomu (Human Genome Project). Utorowało to drogę do rozwoju medycyny spersonalizowanej, opierającej się na założeniu, że zróżnicowana reakcja poszczególnych osób na pewne pokarmy, leki, słońce, wysiłek fizyczny, alergeny i inne czynniki to skutek odmienności w zapisie genetycznym. I tak badania próbujące ustalić korelację między obecnością konkretnego wariantu genu MTHFR a dużym stężeniem Hcy mogą w przyszłości doprowadzić do personalizacji dietetyki i medycyny. Teoretycznie rzecz biorąc, rutynowe wykonanie takiego testu pozwoliłoby na ustalenie osób ze zmniejszoną aktywnością enzymu oraz zalecenie im działań kompensujących, pomagających w zmniejszeniu stężenia Hcy, np. przez zwiększenie podaży witaminy B, a dzięki temu na zapobieganie na przykład zawałom serca czy też występowaniu depresji. Mało jest nadal badań określających związki między występowaniem takich chorób, jak otępienia czy depresja a polimorfizmem genu MTHFR i suplementacją witaminową [3, 36, 37]. Wątpliwości naukowców nie powstrzymują jednak firm od sprzedaży testów na MTHFR, czego przykładem jest brytyjska Sciona, która wprowadziła na rynek test Cellf, dostępny na stronie internetowej określający warianty genu MTHFR oraz innych 18 genów. Zarówno FDA, jak i Center for Disease Control and Prevention zwracają uwagę na brak dowodów na możliwość podejmowania bezpiecznych i skutecznych decyzji żywieniowych tylko na podstawie testów DNA, które polegają najczęściej na oznaczaniu pojedynczego wariantu genu, bez uwzględnienia trudnego do przewidzenia efektu wielogenowej interakcji w bardzo wielu chorobach [17]. PODSUMOWANIE Małe stężenie kwasu foliowego i witaminy B12 w surowicy krwi oraz towarzyszące zwiększone stężenie Hcy są traktowane jako czynnik zarówno ryzyka rozwoju depresji, jak i długiego jej trwania. Wiele badań wskazuje, że nawet około 45-55% chorych na depresję ma znamiennie zwiększone stężenie Hcy w surowicy [4, 6, 26]. U tych pacjentów stwierdzono także zmniejszone stężenie kwasu foliowego i witaminy B12. Zatem Hcy może być wykorzystywana jako czuły metaboliczny wskaźnik omawianych niedoborów witaminowych. Wyniki badań wskazują na korzystne efekty suplementacji kwasem foliowym w przypadku leczenia przeciwdepresyjnego trzech grup pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi: w grupie osób starszych, w grupie osób z niezadowalającą odpowiedzią terapeutyczną, a także u chorych na depresję i współistniejące zaburzenia kardiologiczne [4, 6, 8, 9, 12, 33]. Z punktu widzenia klinicysty ważne jest zatem zwrócenie uwagi na te parametry laboratoryjne, m.in. stężenie homocysteiny, które są odbiciem metabolizmu oraz niedoborów wymienionych witamin. Może to mieć wpływ na zapobieganie nawrotom lub wystąpieniu pierwszego epizodu depresji oraz na skuteczność leczenia zaburzeń afektywnych. Należy rozważyć możliwość zastosowania w leczeniu przeciwdepresyjnym jako dodatku kwasu foliowego oraz witaminy B12, a także witaminy B6 w niektórych przypadkach depresji, np. sezonowej, która często wiąże się z niedoborami witaminowymi w diecie (jesień, zima, wiosna), lub przy jednoczesnym stosowaniu leków stabilizujących nastrój, które powodują zwiększone zapotrzebowanie organizmu na te witaminy i tym samym szybciej dochodzi do ich niedoborów i hyperhomocysteinemii [8, 9]. Szczególne znaczenie kwasu foliowego i jego pochodnych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu jest podkreślane w niektórych krajach, np. w USA i Kanadzie, co przekłada się na działania prewencyjne. Jego wpływ na układ nerwowy człowieka pozostaje niezaprzeczalny, czego dowodem są wyniki akcji zapobiegających wadom cewy nerwowej u płodów kobiet planujących ciążę. W tych krajach kwas foliowy jest dodawany do mąki, a wraz z nią znajduje się w wielu produktach spożywczych. Wprowadzone w 1998 roku w USA wzbogacanie żywności kwasem foliowym przyniosło duże korzyści nie tylko kobietom w ciąży, ale całej populacji, zmniejszając zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe i związaną z nimi śmiertelność, a także częstość występowania schorzeń OUN, w tym np. depresji i otępienia [10, 14, 44]. W przyszłości należy rozważyć możliwość suplementacji kwasem foliowym, a być może także innymi witaminami i kwasami tłuszczowymi omega-3 niektórych leków, np. z grupy SSRI, by poprawić ich skuteczność. Natomiast obecnie należy stosować suplementację witaminami B12, B6 i kwasem foliowym u osób z niedoborami i zwiększonym stężeniem Hcy oraz u chorych na depresję, zwłaszcza oporną na leczenie, lub w przypadku równoczesnego stosowania stabilizatorów nastroju (np. karbamazepiny czy kwasu walproinowego) [15, 20]. WNIOSKI U około 45-55% chorych na depresję stwierdza się istotnie zwiększone stężenie homocysteiny w surowicy, przy równoczesnym zmniejszeniu stężenia kwasu foliowego i witaminy B12, co wiąże się z występowaniem cięższych epizodów depresji oraz gorszą i opóźnioną odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne. Zaleca się w leczeniu przeciwdepresyjnym suplementację witaminami B12, B6 i kwasem foliowym u osób z ich niedoborami i zwiększonym stężeniem homocysteiny oraz u chorych na depresję, zwłaszcza oporną na leczenie, lub w przypadku równoczesnego stosowania leków normotymicznych, takich jak karbamazepina czy kwas walproinowy. Należy rozważyć możliwość suplementacji w leczeniu przeciwdepresyjnym przede wszystkim kwasem foliowym w trzech grupach pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi: u osób starszych, u osób z niezadowalającą odpowiedzią terapeutyczną, a także u chorych na depresję i współistniejące zaburzenia kardiologiczne. Właściwa dieta, bogata w kwas foliowy i inne witaminy z grupy B oraz nienasycone kwasy omega-3, przy ograniczeniu spożycia wysoce przetworzonej żywności zawierającej duże ilości węglowodanów i tłuszczów nasyconych lub kwasów omega-6, ma prewencyjny wpływ nie tylko na występowanie chorób somatycznych, np. schorzeń kardiologicznych, ale także zaburzeń psychicznych, w tym depresji.

6 Czy dieta ma wpływ na nasz nastrój? Znaczenie kwasu foliowego i homocysteiny 141 PIŚMIENNICTWO 1. Alpert J.E., Fava M.: Nutrition and depression: the role of folate. Nutr. Rev., 1997, 55(5), Bisschops R.H.C., van der Graaf Y., Mali W.P.T.M. i wsp.: Elevated levels of plasma homocysteine are associated with neurotoxicity. Atherosclerosis, 2004, 174(1), Bjelland I., Tell G.S., Vollset S.E. i wsp.: Folate, vitamin B12, homocysteine, and the MTHFR 677C-T polymorphism in anxiety and depression: the Hordaland Homocysteine Study. Arch. Gen. Psychiatry, 2003, 60(6), Bolander-Gouaille Ch., Bottiglieri T.: Homocysteine, related vitamins and neuropsychiatric disorders. 2003, Springen-Verlag, New York, LLC. 5. Bottiglieri T.: S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76(5), 1151S-1157S. 6. Bottiglieri T., Laundy M., Crellin R. i wsp.: Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2000, 69(2), Brown A.S., Bottiglieri T., Schaefer C.A. i wsp.: Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 2007, 64(1), Coppen A., Bailey J.: Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomised, placebo controlled trial. J. Affect. Disord., 2000, 60(2), Coppen A., Bolander-Gouaille C.: Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J. Psychopharmacol., 2005, 19(1), Dietrich M., Brown C.J., Block G.: The effect of folate fortification of cereal-grain products on blood folate status, dietary folate intake, and dietary folate sources among adult non-supplement users in the United States. J. Am. Coll. Nutr., 2005, 24(4), Durga J., van Tits L.J., Schouten E.G. i wsp.: Effect of lowering of homocysteine levels on inflammatory markers: a randomized controlled trial. Arch. Intern. Med., 2005, 165(12), Fava M., Borus J.S., Alpert J.E. i wsp.: Folate, vitamin B12 and homocysteine in major depressive disorders. Am. J. Psychiatry, 1997, 154(3), Folstein M., Liu T., Peter I. i wsp.: The homocysteine hypothesis of depression. Am. J. Psychiatry, 2007, 164(6), Ganji V., Kafai M.R.: Demographic, health, lifestyle, and blood vitamin determinants of serum total homocysteine concentrations in the third National Health and Nutrition Examination Survey, Am. J. Clin. Nutr., 2003, 77, Gidal B.E., Tamura T., Hammer A. i wsp.: Blood homocysteine, folate and vitamin B12 concentrations in patients with epilepsy receiving lamotrigine or sodium valproate for initial monotherapy. Epilepsy Res., 2005, 64(3), Graban A., Ryglewicz D.: Zaburzenia metabolizmu homocysteiny a choroby układu nerwowego. Czyn. Ryz., 2004, 1/2, Hercher L.: Dietetyczne wróżby z DNA. Scientific American. Świat Nauki. 2008, 2(198), Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline. National Academy Press, Washington Jacques P.F., Bostom A.G., Wilson P.W.F. i wsp.: Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort. Am. J. Clin. Nutr., 2001, 73, Karabiber H., Sonmezgoz E., Ozerol E. i wsp.: Effects of valproate and carbamazepine on serum levels of homocysteine, vitamin B12, and folic acid. Brain Dev., 2003, 25(2), Kozłowska-Wojciechowska M.: Jak zapobiegać hiperhomocysteinemii? Naturalne źródła folianów i witamin z grupy B w polskiej diecie. Czyn. Ryz., 2005, supl. 11, Lee S., Wing YK., Fong S.: A controlled study of folate levels in Chinese inpatients with major depression in Hong Kong. J. Affect. Disord., 1998, 49(1), Morris M.S.: Homocysteine and Alzheimer s disease. Lancet Neurol., 2003, 2(7), Morris M.S., Fava M., Jacques P.F. i wsp.: Depression and folate status in the US Population. Psychother. Psychosom., 2003, 72(2), Opolska A., Karakuła H., Kowal A., Piszczek R., Polz-Dacewicz M.: Analysis of selected laboratory parameters based on blood tests in patients with bipolar affective disorders. Ann. UMCS Sect. D, 2006, 61(1), Opolska A., Karakuła H., Kowal A., Szymona K., Polz-Dacewicz M.: Comparison of serum homocysteine levels between patients with depression and control group members preliminary report. Pol. J. Environ. Stud., 2006, 15, 2B, p. 2, Opolska A., Karakuła H., Piszczek R., Polz-Dacewicz M.: Analiza wybranych parametrów laboratoryjnych u pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii paranoidalnej doniesienie wstępne. Bad. nad Schizofrenią, 2005, t. 6, Opolska A., Karakuła H., Piszczek R., Polz-Dacewicz M.: Związek wybranych parametrów laboratoryjnych z przebiegiem choroby u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi doniesienie wstępne. Bad. nad Schizofrenią, 2005, t. 6, Opolska A., Karakuła H., Szymona K., Kowal A., Piszczek R.: Analysis of selected laboratory parameter MCV in patients with depressive disorders. Pol. J. Environ. Stud. 2006, 15, 2B, 2, Osganian S.K., Stampfer M.J., Spiegelman D. i wsp.: Distribution of and factors associated with serum homocysteine levels in children: Child and Adolescent Trial for Cardiovascular Health. JAMA, 1999, 281(13), Osher Y., Sela B.A., Levine J. i wsp.: Elevated homocysteine levels in euthymic bipolar disorder patients showing functional deterioration. Bipolar Disord., 2004, 6(1), Papakostas G.I., Petersen T., Lebowitz B.D. i wsp.: The relationship between serum folate, vitamin B12, and homocysteine levels in major depressive disorder and the timing of improvement with fluoxetine. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2005, 8(4), Papakostas G.I., Petersen T., Mischoulon D. i wsp.: Serum folate, vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder. Part 1: predictors of clinical response in fluoxetine-resistant depression. J. Clin. Psychiatry, 2004, 65(8), Parker G., Gibson N.A., Brotchie H. i wsp.: Omega-3 fatty acids and mood disorders. Am. J. Psychiatry, 2006, 163, Paul R.T., McDonnell A.P., Kelly C.B.: Folic acid: neurochemistry, metabolism and relationship to depression. Hum. Psychopharmacol., 2004, 19(7), Postiglione A., Milan G., Ruocco A. i wsp.: Plasma folate, vitamin B(12), and total homocysteine and homozygosity for the C677T mutation of the 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase gene in patients with Alzheimer s dementia. A case-control study. Gerontology, 2001, 47(6), Refsum H., Smith A.D., Ueland P.M. i wsp.: Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin. Chem., 2004, 50(1), Refsum H., Ueland P.M., Nygard O. i wsp.: Homocysteine and cardiovascular disease. Ann. Rev. Med., 1998, 49, Reynolds E.H.: Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ, 2002, 324, Robinson K., Arheart K., Refsum H. i wsp.: Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. European COMAC Group. Circulation, 1998, 97(5), Sachdev P.S., Parslow R.A., Lux O. i wsp.: Relationship of homocysteine, folic acid and vitamin B12 with depression in a middle-aged community sample. Psychol. Med., 2005, 35(4), Schwaninger M., Ringleb P., Winter R. i wsp.: Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment. Epilepsia, 1999, 40(3), Scott C.H., Sutton M.S.: Homocysteine: evidence for a causal relationship with cardiovascular disease. Cardiol. Rev., 1999, 7(2), Selhub J., Jacques P.F., Bostom A.G. i wsp.: Relationship between plasma homocysteine and vitamin status in the Framingham study population. Impact of folic acid fortification. Public Health Rev., 2000, 28(1-4), Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H. i wsp.: Serum total homocysteine concentrations in the third National Health and Nutrition Examination Survey ( ): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations. Ann. Intern. Med., 1999, 131(5), Severus W.E., Littman A.B., Stoll A.L.: Omega-3 fatty acids, homocysteine, and the increased risk of cardiovascular mortality in major depressive disorder. Harv. Rev. Psychiatry, 2001, 9, Stanger O.: Physiology of folic acid in health and disease. Current Drug Metabolism, 2002, Stone D.H., McCarron P., Smith G.D.: Similarities in the epidemiology of neural tube defects and coronary heart disease: is homocysteine the missing link? J. Epidemiol. Community Health, 1999, 53(12), Święcicki Ł.: Niedobór witaminy B12 i/lub kwasu foliowego u osób z rozpoznaniem schizofrenii, chorób afektywnych i innych zaburzeń psychicznych. Lęk i Depresja, 1996, 1(2), Taylor M.J., Carney S.M., Goodwin G.M. i wsp.: Folate for depressive disorders: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Psychopharmacol., 2004, 18(2), Tolmunen T., Voutilainen S., Hintikka J. i wsp.: Dietary folate and depressive symptoms are associated in middle-aged Finnish men. J. Nutr., 2003, 133(10), Vollset S.E., Refsum H., Irgens L.M. i wsp.: Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Am. J. Clin. Nutr., 2000, 71(4), Wald D.S., Law M., Morris J.K.: Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ, 2002, 325(7374), polska Polski Portal Farmaceutyczno-Medyczny, AMW, 2005, 3, Omega-3, junk food and the link between violence and what we eat, (The alliance for better farming and food. It s the British Mental Health Foundation s partner in the Feeding Minds Campaign.UK), Ziemlański Ś., Wartanowicz M.: Kwas foliowy niezbędny mikroskładnik pożywienia. Medipress Gin.-Położ., 1999, 5(1), 3-9. Otrzymano 6 marca 2008 r. Adres: Hanna Karakuła, Klinika Psychiatrii, Uniwersytet Medyczny, Lublin, ul. Głuska 1, tel , faks , karakulahw@cyberia.pl; Aneta Opolska, Szpital Neuropsychiatryczny, Lublin, ul. Abramowicka 2, tel , opaneta@poczta.onet.pl