CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Simcovas, 20 mg, tabletki powlekane Simcovas, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Simcovas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg symwastatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 131,46 mg laktozy jednowodnej. Simcovas, 40 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg symwastatyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 262,92 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Simcovas, 20 mg to owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze beżowym, z linią podziału po jednej stronie. Simcovas, 40 mg to owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane w kolorze ceglastym, z linią podziału po jednej stronie. Tabletki powlekane można podzielić na równe dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako produkt leczniczy uzupełniający dietę, gdy odpowiedź na leczenie dietetyczne i inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, jako produkt leczniczy uzupełniający dietę i inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. LDL-afereza) lub gdy takie metody są niewłaściwe. Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym Zmniejszenie zachorowalności i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka oraz uzupełnienie innego leczenia zapobiegającego chorobom serca i naczyń (patrz punkt 5.1). 1

2 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zakres dawkowania wynosi od 5 mg do 80 mg, podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni; maksymalna dawka wynosi 80 mg raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celów leczenia za pomocą mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla pacjenta (patrz punkt 4.4 i 5.1). Hipercholesterolemia Pacjent powinien stosować właściwą dietę w celu obniżenia stężenia cholesterolu, którą należy kontynuować podczas leczenia symwastatyną. Zazwyczaj dawką początkową jest od 10 mg do 20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%) mogą rozpocząć od dawki 20 mg do 40 mg raz na dobę, wieczorem. Jeśli konieczna jest zmiana dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano wyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się początkowe dawkowanie 40 mg symwastatyny raz na dobę, wieczorem. U tych pacjentów symwastatynę należy stosować, jako produkt leczniczy uzupełniający inne metody leczenia obniżające stężenie lipidów (np. LDL-afereza) lub jeśli takie metody są niedostępne lub niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa z hiperlipidemią lub bez) zalecaną dawką początkową jest zazwyczaj 20 mg do 40 mg symwastatyny raz na dobę, podawane wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. W razie konieczności zmiany dawkowania należy postępować jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi wiążącymi kwasy żółciowe. Zalecaną dawkę należy przyjmować nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Pacjenci przyjmujący symwastatynę jednocześnie z fibratami (z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt 4.3) lub fenofibratu) nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący symwastatynę jednocześnie z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem nie powinni stosować dawki symwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu leczniczego. Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) U dzieci i młodzieży (chłopcy w stopniu II wg skali Tannera i powyżej, i dziewczynki, co najmniej rok po wystąpieniu pierwszej miesiączki, w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa symwastatyny to 10 mg jeden raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, dzieci i młodzież powinni stosować dietę ubogą w cholesterol; dieta taka powinna być kontynuowana podczas leczenia symwastatyną. 2

3 Zalecana dawka wynosi od 10 mg do 40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia, tak jak zalecane jest przez standardy leczenia pediatrycznego (patrz punkt 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawkowania powinno być przeprowadzone w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5- krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Miopatia/Rabdomioliza Symwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może sporadycznie wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia przyjmuje czasem postać rabdomiolizy bez lub z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów z tego powodu. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależy od przyjmowanej dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego z udziałem pacjentów leczonych symwastatyną, w tym pacjentów (około 60%) którzy brali udział w badaniach ze średnim okresem obserwacji przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy podawaniu dawek odpowiednio: 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali produktów leczniczych powodujących interakcje z symwastatyną. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do leczenia opartego na innych statynach z podobną skutecznością w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL-C. Dlatego też symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto wyznaczonego celu leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają stosowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję z symwastatyną, należy rozważyć obniżenie dawki symwastatyny lub zastosowanie leczenia opartego na statynie, o mniejszym ryzyku interakcji lekowych (patrz poniżej Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). 3

4 Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności innych czynników mających prawdopodobny wpływ na wzrost aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy ponownie oznaczyć aktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników. Przed rozpoczęciem leczenia Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkę symwastatyny, powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiego zgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach: Zaawansowany wiek (powyżej 65 lat) Płeć żeńska Zaburzenia czynności nerek Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego. Wystąpienie w przeszłości toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie Nadużywanie alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści z leczenia są większe od związanego z nim ryzyka i zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłości u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia. W trakcie leczenia Jeżeli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową. W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, produkt leczniczy należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Wyższy wskaźnik miopatii obserwowano u pacjentów, u których podczas leczenia zwiększano stopniowo dawkę symwastatyny do 80 mg (patrz punkt 5.1). Zalecane są okresowe pomiary CK, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jednak nie ma pewności, że takie postępowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami. Miopatia martwicza o podłożu immunologicznym klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem 4

5 aktywności kinazy kreatynowej w surowicy. Stan ten utrzymuje się pomimo zaprzestania leczenia statynami. Zmniejszenie aktywności białek transportowych Zmniejszenie aktywności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521t>c. U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521t>c) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Genotypowanie na obecność allelu C u poszczególnych pacjentów przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg, jeśli istnieje możliwość jego wykonania, powinno być brane pod uwagę jako element oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy unikać stosowania wysokich dawek u pacjentów z genotypem CC. Jednakże, stwierdzenie braku obecności tego genu w genotypie nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon), a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.2). Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii, łącznie z rabdomiolizą, może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5.). W przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (oraz rozważyć zastosowanie innej statyny) na czas leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną innych, słabszych inhibitorów CYP3A4: flukonazolu, werapamilu, diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Stosowanie symwastatyny jednocześnie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, nie należy zwiększać dawki symwastatyny powyżej 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z innymi fibratami, oprócz fenofibratu (patrz punkt 4.2 i 4.5). Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem jednocześnie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię. Nie należy stosować symwastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie symwastatynę i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego 5

6 ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone jako umiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, może zwiększyć się ryzyko miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem, zwiększającym AUC około 5-krotnie lub więcej), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowany wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( 1 g na dobę), z których każdy podawany w monoterapii może powodować miopatię. Lekarze, rozważając leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( 1 g na dobę) lub innymi produktami zawierającymi niacynę, powinni ocenić potencjalne korzyści i ryzyko a także dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wszelkich objawów bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia lub w przypadku zwiększenia dawki jednego z produktów leczniczych. W ciągle trwającym badaniu klinicznym, na podstawie wyników analizy tymczasowej przeprowadzonej przez niezależną komisję monitorującą bezpieczeństwo ujawniono, większą niż oczekiwano częstość występowania miopatii wśród pacjentów narodowości chińskiej leczonych symwastatyną w dawce 40 mg i przyjmujących jednocześnie skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem w dawkach wynoszących mg/40 mg. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku stosowania symwastatyny u pacjentów z Chin (zwłaszcza w dawce wynoszącej 40 mg lub wyższej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( 1 g na dobę). Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej przez statyny zależy od wysokości dawki, nie zaleca się stosowania symwastatyny w dawce 80 mg jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( 1 g na dobę) u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy u innych pacjentów z Azji ryzyko rozwoju miopatii jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny i niacyny (kwas nikotynowy) lub produktów zawierających niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( 1 g na dobę). Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m 2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym krwi) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Wpływ na czynność wątroby Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę odnotowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej 6

7 górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po przerwaniu lub zakończeniu podawania symwastatyny u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz powracała zazwyczaj powoli do wartości wyjściowych. Przed rozpoczęciem leczenia a następnie w razie wystąpienia wskazań klinicznych zaleca się przeprowadzenie badań oceniających czynność wątroby. Pacjenci, u których zwiększono dawkę symwastatyny do 80 mg, powinni zostać poddani dodatkowym badaniom czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania zwiększonej dawki, 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg, a następnie, co pewien czas (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. W takim przypadku należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenia, a następnie wykonywać je częściej. Należy przerwać leczenie symwastatyną, jeżeli utrzymuje się stałe zwiększenie aktywności aminotransferaz, a zwłaszcza, gdy osiągnie ono trzykrotność górnej granicy wartości uznanej za prawidłową i będzie się utrzymywać. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić od mięśni, dlatego jeśli AlAT rośnie z CK to może to wskazywać na miopatię (patrz powyżej: Miopatia/Rabdomioliza). W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można określić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u osób spożywających znaczne ilości alkoholu. Tak jak w przypadku innych substancji czynnych zmniejszających stężenie lipidów w surowicy, odnotowano umiarkowane (nieprzekraczające trzykrotności górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych symwastatyną. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, nie towarzyszyły im żadne inne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia. Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych u młodych chłopców ze stopniem II i powyżej w skali Tannera i u dziewczynek, u których pierwsza miesiączka wystąpiła, co najmniej rok wcześniej. Pacjenci przyjmujący symwastatynę mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych do pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji pacjentów nie badano dawek wyższych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u młodych chłopców i dziewczynek ani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewczynek (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1). Młode kobiety podczas leczenia symwastatyną powinny zasięgnąć porady lekarskiej dotyczącej odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku poniżej 18 lat, skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane dla okresu dłuższego niż 48 miesięcy i długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Nie badano wpływu leczenia symwastatyną na pacjentów młodszych niż w wieku 10 lat ani u dzieci niedojrzałych płciowo, ani też dziewczynek przed wystąpieniem pierwszej miesiączki. Śródmiąższowa choroba płuc Obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeżeli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Substancje pomocnicze 7

8 Ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji wykonano jedynie u osób dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą spowodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego podawania fibratów. Farmakokinetyczna interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu (patrz niżej Interakcje farmakokinetyczne i punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów na to, że jednoczesne podawanie symwastatyny z fenofibratem zwiększało ryzyko wystąpienia miopatii w stopniu większym, niż łączne ryzyko dla każdej substancji czynnej z osobna. Odpowiednie dane z monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii oraz dane farmakokinetyczne dla innych fibratów nie są dostępne. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem symwastatyny z dawkami niacyny ( 1 g na dobę) modyfikującymi stężenie lipidów (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące stosowania substancji czynnych wchodzących w interakcje (więcej szczegółów w tekście; patrz także punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje między produktami leczniczymi związane ze zwiększonym ryzykiem występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy Substancje czynne powodujące Zalecenia dotyczące stosowania interakcje Silne inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Jednoczesne podawanie z symwastatyną przeciwwskazane Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty (oprócz fenofibratu) Nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę Kwas fusydowy Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Kwas fusydowy Sok grejpfrutowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną Nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną 8

9 Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje z udziałem inhibitorów CYP3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy poprzez zwiększenie stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu podczas leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu powoduje ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia na aktywny metabolit symwastatyny (beta-hydroksykwas). Telitromycyna powoduje 11-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Stosowanie w skojarzeniu z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane, podobnie jak z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny) na czas leczenia. Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Flukonazol Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy związanych z jednoczesnymi przyjmowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Mimo niepełnego zrozumienia mechanizmu reakcji wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest prawdopodobnie częściowo spowodowane hamowaniem CYP3A4. Danazol Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny przez zahamowanie szlaku glukuronidowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Amiodaron Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zanotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie amiodaronem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. 9

10 Blokery kanałów wapniowych - Werapamil Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetyki jednoczesne stosowanie symwastatyny w werapamilem powoduje 2,3- krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie werapamilem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. - Diltiazem Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetyki jednoczesne stosowanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie diltiazemem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. - Amlodypina U pacjentów przyjmujących jednocześnie amlodypinę z symwastatyną obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. W badaniach farmakokinetyki, jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie amlodypiną nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone, jako umiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, może zwiększyć się ryzyko miopatii (patrz punkt 4). Niacyna (kwas nikotynowy) Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z symwastatyną podawaną jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( 1 g na dobę). W badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało nieznaczne zwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz C max kwasu symwastatyny w osoczu. Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Spożywanie soku grejpfrutowego w dużych ilościach (ponad 1 litr dziennie) w trakcie leczenia symwastatyną skutkowało siedmiokrotnym wzrostem narażenia na kwas symwastatyny. Spożywanie soku grejpfrutowego w ilości 240 ml rano i przyjmowanie symwastatyny wieczorem także skutkowało 1,9-krotnym wzrostem ekspozycji. Należy więc unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Kolchicyna Podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny donoszono o przypadkach miopatii i rabdomiolizy u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone. Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów stosujących długoterminowe leczenie ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może wystąpić zmniejszona skuteczność symwastatyny. W badaniach farmakokinetyki zdrowych ochotników, pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) dla kwasu symwastatyny było zmniejszone o 93% w przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny. 10

11 Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też nie przypuszcza się, aby symwastatyna wpływała na stężenie w cytoplazmie substancji metabolizowanych z udziałem cytochromu P450 3A4. Doustne antykoagulanty W dwóch badaniach klinicznych, jednym przeprowadzonym w grupie zdrowych ochotników, a drugim u pacjentów z hipercholesterolemią, dawka od 20 mg do 40 mg symwastatyny na dobę nieznacznie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny): czas protrombinowy, wyrażony jako wskaźnik INR (International Normalized Ratio), wzrósł od wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u ochotników, do wartości od 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią. Odnotowano bardzo rzadkie wypadki podwyższonego INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe - pochodne kumaryny, należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną oraz powtarzać oznaczenia dostatecznie często w trakcie terapii, w celu uniknięcia znaczących zmian czasu protrombinowego. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego, oznaczenia tego parametru można przeprowadzać z częstością zalecaną dla pacjentów poddawanych leczeniu pochodnymi kumaryny. W razie zmiany dawkowania lub zakończenia leczenia symwastatyną należy przeprowadzić taką samą procedurę. Leczenie symwastatyną nie powodowało wystąpienia krwawień ani zmian w czasie protrombinowym u pacjentów nieprzyjmujących antykoagulantów. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie należy stosować symwastatyny w okresie ciąży (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania ). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie doniesienia wystąpienia wad wrodzonych u dzieci eksponowanych wewnątrzmacicznie na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednakże analiza prospektywna około 200 ciąż eksponowanych w pierwszym trymestrze na symwastatynę lub inne pokrewne inhibitory reduktazy HMG-CoA wykazała, że odsetek wad wrodzonych był porównywalny do występującego w ogólnej populacji. Ta ilość ciąż była wystarczająca pod względem statystycznym, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstości występowania wad wrodzonych na tle ogólnej zapadalności. Mimo iż nie udowodniono, aby zapadalność na wady wrodzone u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inne pokrewne inhibitory reduktazy HMG-CoA różniła się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie matki symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie terapii lekami obniżającymi stężenie lipidów w okresie ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Dlatego nie należy stosować symwastatyny u kobiet ciężarnych, planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Należy przerwać przyjmowanie symwastatyny na czas ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy symwastatyna lub metabolity są wydzielane do mleka matki. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych do mleka matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Symwastatyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w razie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę rzadkie przypadki występowania zawrotów głowy, odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu. 11

12 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania poniższych działań niepożądanych, które zostały odnotowane podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu leku do obrotu, sklasyfikowana została na podstawie oceny zapadalności na nie w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (Heart Protection Study) z udziałem pacjentów i 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) z udziałem pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie niżej wymienione działania niepożądane. W przypadku gdy współczynnik zapadalności w grupie przyjmującej symwastatynę był mniejszy lub podobny do notowanych w grupie przyjmującej placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem preparatu, wówczas te działania niepożądane klasyfikowane były jako "rzadkie". W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) obejmującym pacjentów otrzymujących 40 mg symwastatyny na dobę (n = ) lub przyjmujących placebo (n = ), parametry bezpieczeństwa były porównywalne pomiędzy pacjentami przyjmującymi symwastatynę a pacjentami przyjmującymi placebo przez okres badań wynoszący średnio 5 lat. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach (4,8% u pacjentów leczonych symwastatyną i 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Miopatia wystąpiła u <0,1% pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększona aktywność aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiła u 0,21% (n = 21) pacjentów leczonych 40 mg symwastatyny w porównaniu do 0,09% (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana jest na podstawie następującej klasyfikacji: bardzo często (>1/10), często ( 1/100, <1/10), niezbyt często ( 1/1 000, <1/100), rzadko ( 1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko: niedokrwistość Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: bezsenność Nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: bóle głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Rzadko: wysypka, świąd, łysienie 12

13 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśni, kurcze mięśni. * W badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę niż u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1% i 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nieznana: tendinopatia czasami powikłana zerwaniem ścięgna, martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Nieznana: zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Rzadko: astenia Rzadko obserwowano objawy zespołu nadwrażliwości obejmującego następujące objawy: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie skórnomięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, przyspieszony OB, zapalenie i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zaczerwienienie, trudności w oddychaniu i złe samopoczucie. Wyniki badań laboratoryjnych: Rzadko: wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4 Wpływ leczenia na czynność wątroby), podwyższone stężenie zasadowej fosfatazy; wzrost aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4). U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszanie zaburzenia były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana 3 tygodnie). Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: zaburzenia snu, w tym koszmary senne zaburzenia seksualne cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze krwi w wywiadzie). Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) W 48-tygodniowych badaniach obejmujących dzieci i młodzież (chłopcy, II stopień i powyżej w skali Tannera i dziewczynki, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profil tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był ogólnie podobny do tego w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Brak danych dotyczących leczenia dłuższego niż 1 rok (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania 13

14 Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, Warszawa, tel.: , faks: , ndl@urpl.gov.pl. 4.9 Przedawkowanie Dotychczas odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. W przypadku przedawkowania nie istnieje specyficzne leczenie. Zalecane jest wtedy leczenie objawowe i podtrzymujące. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A01 Po podaniu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktaza 3 hydroksy 3 metyloglutarylo koenzymu A). Enzym ten katalizuje konwersję HMG-CoA do mewalonianu (jest to wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap biosyntezy cholesterolu). Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesterolu LDL. LDL są wytwarzane z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są przeważnie katabolizowane za pomocą receptora LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i zwiększonego katabolizmu LDL-C. Stężenie apolipoproteiny B również znacząco obniża się podczas leczenia symwastatyną. Ponadto, symwastatyna umiarkowanie zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL oraz stężenia LDL-C do stężenia HDL-C zmniejsza się. Wysokie ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (ChNS) lub istniejąca choroba niedokrwienna serca W badaniu, które dotyczyło ochronnego wpływu na serce (Heart Protection Study (HPS)), oceniono efekty leczenia symwastatyną u pacjentów (w wieku od 40 lat do 80 lat), z hiperlipidemią lub bez oraz z chorobą niedokrwienną serca, innymi chorobami tętnic zmniejszającymi przepływ krwi lub cukrzycą. W tym badaniu pacjentów leczonych było symwastatyną w dawce 40 mg na dobę, a pacjentów przyjmowało placebo przez okres badania wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania u pacjentów (33%) stężenie HDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl; u pacjentów (25%) było pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl; a u pacjentów (42%) stężenie HDL-C wynosiło powyżej 135 mg/dl. Leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę w porównaniu do placebo znacząco zmniejszało ryzyko zgonu z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu do 1507 [14,7%] u pacjentów przyjmujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów z przyczyn wieńcowych (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn innych niż dotyczące naczyń nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Symwastatyna zmniejszała także ryzyko poważnych incydentów wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca niezakończony zgonem lub zgon spowodowany chorobą wieńcową) o 27% (p <0,0001). Symwastatyna zmniejszała konieczność wykonywania zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej), rewaskularyzacji tętnic obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o odpowiednio 30% (p <0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała ryzyko udaru o 25% (p <0,0001), a o 30% 14

15 zmniejszała ryzyko udaru niedokrwiennego (p <0,0001). Dodatkowo w obrębie podgrupy pacjentów z cukrzycą symwastatyna redukowała ryzyko wystąpienia powikłań ze strony dużych naczyń, konieczność rewaskularyzacji tętnic obwodowych (chirurgia i angioplastyka), konieczność amputacji kończyn dolnych lub owrzodzenia nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, włączając w to osoby bez choroby niedokrwiennej serca, ale z miażdżycą naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, kobiety i mężczyzn, chorych włączonych do badania w wieku poniżej i powyżej 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym krwi lub bez, a szczególnie osoby ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l w momencie włączenia do badania. W badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)) wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą liczbę zgonów oceniano u pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego między 212 mg/dl a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u pacjentów z dławicą piersiową lub przebytym zawałem serca stosowano leczenie dietą, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce od 20 mg do 40 mg na dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez średnio 5,4 roku. Symwastatyna zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,3%). Ryzyko zgonu z przyczyn wieńcowych zmalało o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 3,5%). Symwastatyna zmniejszała także ryzyko poważnych incydentów wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej oraz potwierdzony w trakcie hospitalizacji lub bezobjawowy zawał serca niezakończony zgonem) o 34%. Ponadto symwastatyna znacząco (o 28%) zmniejszała ryzyko śmiertelnych oraz niezakończonych zgonem zdarzeń mózgowo-naczyniowych (udar i przemijające ataki niedokrwienne). Nie wykazano statystycznie znamiennej różnicy w śmiertelności z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe w obu grupach. W badaniu skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny (ang. The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine; SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną 80 mg w porównaniu do 20 mg (mediana 6,7 lat) na duże zdarzenia naczyniowe (MVEs; definiuje się jako choroba wieńcowa prowadząca do śmierci, niezakończony zgonem zawał serca, rewaskularyzacja wieńcowa, niezakończony zgonem lub śmiertelny udar, procedura obwodowej rewaskularyzacji) u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVEs między 2 grupami; symwastatyna 20 mg (n = 1553; 25,7%) versus symwastatyna 80 mg (n = 1477; 24,5%), RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu cholesterolu LDL w obu grupach w trakcie badania wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach z wyjątkiem przypadków miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie symwastatyny 80 mg w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg. Około połowa z tych przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1%. Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia mieszana W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny w dobowej dawce 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg u pacjentów z hipercholesterolemią, średnie obniżenie stężenia LDL-C wynosiło odpowiednio 30, 38, 41 i 47%. W badaniach z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy przyjmowali symwastatynę w dawce 40 mg i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), a średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%). Badania kliniczne u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) W badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą u 175 pacjentów (99 chłopców, stopień II i powyżej w skali Tannera i 76 dziewczynek, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (hefh) przydzielono do grupy symwastatyny lub grupy placebo przez 24 tygodnie (badanie podstawowe). Włączenie do badania wymagało stężenia wyjściowego LDL-C od 160 mg/dl-400 mg/dl i co najmniej u jednego z rodziców LDL-C>189 mg/dl. Dawkowanie 15