(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/37 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A23L 1/29 ( ) A23L 1/30 ( ) A23L 1/304 ( ) A23L 1/305 ( ) A61K 31/14 ( ) A61K 31/202 ( ) A61K 31/7072 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja żywieniowa dla pacjentów z objawami zapowiadającymi otępienie (30) Pierwszeństwo: WO PCT/NL2007/ (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/14 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/02 (73) Uprawniony z patentu: N.V. Nutricia, Zoetermeer, NL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ROBERT JOHAN JOSEPH HAGEMAN, Wageningen, NL PATRICK JOSEPH GERARDUS HENDRIKUS KAMPHUIS, Utrecht, NL LADISLAUS MARIA BROERSEN, Utrecht, NL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 25/P28791 EP B1 Opis Dziedzina techniczna wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy zastosowania frakcji zawierającej długołańcuchowe, wielonienasycone kwasy tłuszczowe oraz frakcji zawierającej nukleotydy lub ich odpowiedniki oraz donor grupy metylowej do wytwarzania produktu wykorzystywanego w leczeniu pacjentów z objawami zwiastującymi schorzenia neurologiczne, w szczególności pacjentów z objawami zwiastującymi otępienie. Informacje ogólne [0002] Wiele osób w społeczeństwach zachodnich cierpi na choroby neurologiczne, takie jak otępienie niezwiązane z chorobą Alzheimera, choroba Alzheimera (AD), choroba Parkinsona (PD) lub choroba Huntingtona (HD). Te choroby rozpoznawane są obecnie przez klinicystę dzięki starannej interpretacji szeregu objawów, zdefiniowanych w publikacji Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wydanie czwarte, 2000-DSM-IV-TR) lub w McKhann, i wsp., Report of the NINCDS-ARDA-workgroup, Neurology 1984, 34, [0003] Między osobami cierpiącymi na określone rodzaje zaburzeń pamięci obserwuje się wyraźne różnice. Na przykład u osób cierpiących na chorobę Alzheimera występuje neurodegeneracja, którą może wywoływać nagromadzenie blaszki amyloidowej, splątków neurofibrylarnych, utrata synaps, zanik niektórych obszarów mózgu, powiększenie komór mózgowych lub połączenie tych zjawisk. U pacjentów cierpiących na otępienie naczyniowe występuje zmniejszenie czynności pamięci, wywołane zaburzeniami przepływu krwi w mózgu oraz niedokrwieniem i zdarzeniami

3 3 reperfuzyjnymi. U pacjentów cierpiących na demencję z ciałami Lewy ego lub otępienie wtórne występuje z kolei stan chorobowy różniący się od stanu stwierdzanego u pacjentów cierpiących na otępienie, o którym mowa powyżej, w odniesieniu do przyczyny, charakteru uszkodzeń mózgu oraz objawów ogólnych, chociaż zaburzenia pamięci występują u wszystkich. [0004] Przy rozpoznawaniu otępienia klinicyści zazwyczaj oprócz czynności pamięci analizują także co najmniej inne funkcje poznawcze, takie jak zdolność do wykonywania czynności motorycznych, mówienia lub rozpoznawania obiektów, zdolność do funkcjonowania w społeczeństwie oraz wykonywania czynności uznawanych za normalne w życiu codziennym. [0005] Na wczesnym etapie starzenia, w szczególności u osób w podeszłym wieku i zazwyczaj w wieku powyżej 60 lat, pojawiają się niekiedy łagodne objawy nieprawidłowości w mózgu lub zachowaniu. Charakter rozproszony takich objawów może doprowadzić do rozpoznania przez klinicystę u osoby określonego stanu chorobowego na podstawie mniej lub bardziej uznawanych testów obiektywnych. Na przykład u osób, które nie spełniają niektórych kryteriów testów pamięci lub poznawania, zazwyczaj jednak wykonują normalne czynności w życiu codziennym i nie wykazują innych patologii, można postawić rozpoznanie łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI). Jeśli zaburzenie występuje w sposób bardziej systematyczny i uznaje się, że wynika ze starzenia, można postawić rozpoznanie zaburzenia pamięci związane z wiekiem (AAMI). Niektórzy uznają MCI lub AAMI za fazę objawów zapowiadających chorobę Alzheimera, czyli fazę przed wystąpieniem choroby, ale do niej prowadzącą. Jedynie

4 4 jednak u poniżej 25%, zaś w większości wypadków u mniej niż 20% osób z tej grupy dojdzie w końcu do otępienia. Część grupy osób z MCI wyzdrowieje, zaś inna część może pozostać pacjentami z MCI. [0006] W związku z tym stwierdza się, że w kontekście niniejszego zgłoszenia osoba w podeszłym wieku to osoba w wieku 50 lat lub więcej, w szczególności w wieku 55 lat lub więcej, bardziej w szczególności w wieku 60 lat lub więcej, bardziej w szczególności w wieku 65 lat lub więcej. Ta stosunkowo szeroka definicja uwzględnia to, że średni wiek różni się między różnymi populacjami, na różnych kontynentach itd. W większości państw rozwiniętych uznaje się wiek chronologiczny 65 lat jako definicję osoby w podeszłym wieku lub osoby starszej (jest to związane z wiekiem, w którym można rozpocząć otrzymywanie świadczeń emerytalnych), nie daje się tego jednak dobrze dostosować np. do sytuacji w Afryce, podobnie jak wielu innych koncepcji zachodnich. Aktualnie nie istnieje standardowe kryterium liczbowe Organizacji Narodów Zjednoczonych (ONZ), organizacja ta jednak uznaje wiek 60 lat za wartość progową określającą populację osób starszych w krajach zachodnich. Bardziej tradycyjne definicje afrykańskie osoby starszej lub w podeszłym wieku odpowiadają wiekowi chronologicznemu 50 do 65 lat w zależności od miejsca, regionu i kraju. [0007] Testy rozróżniające, które służą rozpoznaniu pacjentów z objawami zapowiadającymi, nie pokrywają się z typowymi testami do rozpoznawania otępienia lub zaburzeń typu otępienia, chociaż niektóre typowe testy mogą dodatkowo potwierdzić rozpoznanie pacjenta z objawami zapowiadającymi zaburzenie lub chorobę neurologiczną. Na

5 5 przykład pacjenci z objawami zapowiadającymi AD mogą uzyskać wynik zadowalający w teście pamięci, dlatego nie muszą zostać uznani za pacjentów z MCI, z kolei wynik zastosowania obecnych metod diagnostycznych może być dodatni i stwierdzone zostaną objawy zapowiadające. Stawia się wówczas rozpoznanie objawów zapowiadających otępienie. Ta grupa niemająca MCI, która spełnia wymagania rozpoznania pacjenta z objawami zapowiadającymi otępienie, nie została uwzględniona przez Hansson i wsp., publikacja w 6 lutego 2006 r. Nie badano grupy niemającej MCI, która w proponowanych testach uzyskiwała ten sam wynik. [0008] Jeśli pacjent zostanie zdiagnozowany jako osoba mająca AAMI lub MCI, stosunkowo często prowadzi to do niepotrzebnego niepokoju, że pacjent automatycznie stanie się pacjentem z otępieniem. Fałszywie dodatnie rozpoznanie prowadzi ponadto do stosunkowo wysokich kosztów dla społeczeństwa wskutek niepotrzebnych środków podejmowanych w celu pomocy takim pacjentom. Istnieje więc potrzeba opracowania lepszych metod diagnostycznych do rozpoznawania różnych typów chorób lub zaburzeń mózgu, które mogą wystąpić u osoby w okresie starzenia oraz postawienia rokowania, co należy do właściwej fazy przedklinicznej. Istnieje ponadto potrzeba wsparcia unikatowej grupy pacjentów z objawami zapowiadającymi otępienie, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo rozwoju postaci otępienia starczego. [0009] WO 2007/ ujawnia sposób zmniejszenia poziomu peptydu beta-amyloidowego u osoby, obejmujący podanie źródła kwasu dokozaheksaenowego i kwasu dokozapentaenowego ω-6. WO 2006/ ujawnia zastosowanie urydyny,

6 6 korzystnie w połączeniu z choliną, do usprawnienia czynności poznawczych lub neurologicznych. WO 2006/ ujawnia kompozycję zawierającą DHA i UMP do leczenia pacjenta z zaburzeniami pamięci, zaburzeniami uczenia lub zaburzeniami neurologicznymi, takiego jak pacjent z chorobą Alzheimera. Wurtman i wsp., Brain Research 2006, 1088(1), ujawniają połączenie choliny, UMP i DHA, zdolne do zwiększania ilości białek synaptycznych i fosfolipidów w mózgu myszoskoczków, które jest potencjalnie użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera. WO 03/ ujawnia kompozycję zawierającą DHA, EPA, cholinę, metioninę, witaminę B6, kwas foliowy, cynk, magnez i UMP jako alternatywę dla zasad nukleinowych w leczeniu choroby Parkinsona, padaczki, schizofrenii, zaburzeń urojeniowych, depresji, zaburzeń snu, psychoz, otępienia, ADHA, zaburzeń pamięci, zespołu przewlekłego zmęczenia lub zaburzeń motorycznych. [0010] EP A ujawnia kompozycję poprawiającą skład błon. EP A ujawnia pokarm zawierający mieszankę lipidów. US 2005/ A ujawnia preparat żywieniowy zawierający kombinacje karotenoidów. [0011] W stanie techniki jednak nie podano sugestii dotyczącej wykorzystania tych frakcji w leczeniu pacjentów z objawami zapowiadającymi otępienie, u których występują określone zmiany w układzie neurologicznym, na przykład w mózgu, lub stwierdzono określone patologie biochemiczne. Streszczenie wynalazku [0012] Wynalazek opiera się na wczesnym rozróżnieniu zaburzeń, które przy braku skutecznego leczenia z dużym prawdopodobieństwem rozwiną się w zaburzenia neurologiczne, takie jak otępienie, w szczególności choroba Alzheimera (AD),

7 7 wśród zaburzeń, takich jak łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), które niekoniecznie prowadzą w końcu do otępienia. Stwierdzono niedawno, że tacy pacjenci z objawami zapowiadającymi zaburzenia neurologiczne skorzystają z podawania produktu zawierającego długołańcuchowe, wielonienasywone kwasy tłuszczowe, nukleotydy i donory grupy metylowej. Podawanie takiego produktu zmniejsza rozwój poważniejszych dolegliwości związanych z nieprawidłową czynnością mózgu, takich jak zaburzenia pamięci i poznawania, drżenie, zmniejszenie intensywności odczuć i wrażeń, a także może zmniejszać nasilenie lub opóźnić wystąpienie otępienia. Opis wynalazku [0013] Wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej (a) jeden lub więcej kwasów tłuszczowych ω-3 wybranych spośród DHA, DPA i EPA, (b) urydynę wybraną z grupy obejmującej urydynę, deoksyurydynę, fosforany urydyny, uracyl i acylowane pochodne urydyny oraz (c) donor grupy metylowej, do stosowania w zapobieganiu i opóźnianiu wystąpienia otępienia u osoby mającej objawy zapowiadające otępienie. [0014] Do celów niniejszego wynalazku osoby cierpiące na otępienie starcze określa się jako cierpiące na jedną lub więcej postaci otępienia. Uznaje się, że otępienie starcze lub otępienie obejmuje chorobę Alzheimera (AD). W związku z tym wynalazek dotyczy także kompozycji zawierającej (a) jeden lub więcej kwasów tłuszczowych ω-3, (b) urydynę lub cytydynę bądź ich odpowiedniki oraz (c) donor grupy metylowej, do stosowania w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia choroby Alzheimera u osoby mającej objawy zapowiadające chorobę Alzheimera. [0015] Niemniej jednak wynalazek dotyczy niezależnie

8 8 pacjentów z objawami zapowiadającymi otępienie i (lub) pacjentów z objawami zapowiadającymi chorobę Alzheimera. Pacjent z objawami zapowiadającymi otępienie to osoba, u której nie występuje otępienie starcze zdefiniowane powyżej, ale charakteryzująca się zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia otępienia starczego. Podobnie pacjent z objawami zapowiadającymi chorobę Alzheimera to osoba, u której nie występuje AD zdefiniowana powyżej, ale charakteryzująca się zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia AD. Metody diagnostyczne wykorzystywane do klasyfikacji pacjentów jako pacjentów z objawami zapowiadającymi podano poniżej; obejmują one dokładną diagnostykę zmian w mózgu oraz zaburzeń biochemicznych, a także staranne określenie kryteriów. [0016] Pacjentów z objawami zapowiadającymi według wynalazku definiuje się jako osoby, które uzyskują wynik dodatni w odniesieniu do co najmniej jednego, korzystnie co najmniej dwóch, korzystniej co najmniej trzech z następujących kryteriów: - poziom całkowitego białka tau ponad 350 ng na litr płynu mózgowo rdzeniowego (CSF); - stosunek wagowy abeta-42/fosfo-tau-181 poniżej 6,5 w CSF; - występowanie zaniku płata skroniowego przyśrodkowego (MTL), istniejąca utrata objętości hipokampu, kory śródwęchowej lub jądra migdałowatego na podstawie badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) z użyciem oceny jakościowej ze skalą wzrokową (w odniesieniu do dobrze scharakteryzowanej populacji z normami wieku) lub wolumetrii ilościowej odpowiednich obszarów (w odniesieniu do dobrze scharakteryzowanej populacji z normami wieku), - występowanie zaniku płata czołowo-skroniowego (FTL) na

9 9 podstawie badania za pomocą MRI z oceną jakościową lub wolumetrią ilościową; - poziom F2-izoprostanu (F2-IsoP, izoprostan 8,12-izo-iPF2alfa-VI) powyżej 25 pg na ml CSF. [0017] Dokładne wyjaśnienie znaczenia stężenia T-tau, P-tau181, Abeta42 i F2-izoprostanu w CSF dla późniejszego rozwoju choroby Alzheimera podano w: Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L (2006) Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer s disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol 5: oraz w Pratico D, Clark CM, Liun F, Lee VYM, Trojanowski JQ (2002) Increase in brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol 59: [0018] W korzystnym przykładzie wykonania identyfikacja pacjentów z objawami zapowiadającymi według wynalazku obejmuje co najmniej pierwsze dwa kryteria (całkowite białko tau i stosunek abeta-42/p-tau-181). Korzystniej wykorzystuje się ponadto jedno z trzech kolejnych kryteriów (zanik MTL, zanik FTL, F2-IsoP). [0019] Oprócz jednego lub większej liczby z powyższych kryteriów lub zamiast nich można korzystnie wykorzystać następujące: - zmniejszony metabolizm glukozy w obszarach skroniowo-ciemieniowych mózgu (obustronnie), wykrywany za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), - zmniejszony metabolizm glukozy w przedniej części kory zakrętu obręczy, wykrywany za pomocą PET, - zaburzony przepływ krwi w mózgu, mierzony za pomocą

10 10 tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT), na przykład przez zastosowanie radioizotopu 99mTc-HMPAO, - zaburzony metabolizm glukozy w mózgu, mierzony za pomocą SPECT, - nieprawidłowości histologiczne w przyśrodkowym lub dolnym płacie skroniowym, które można stwierdzić za pomocą MRI lub poprzez szybkość wykorzystania glukozy, - nieprawidłowości histologiczne lub wykorzystania glukozy w korze skroniowo-ciemieniowej lub w przedniej części kory zakrętu obręczy. [0020] Nieprawidłowości dotyczące stanu mózgu lub jego obszarów można stwierdzić w odniesieniu do stanu danej osoby jako osoby zdrowej lub, jeśli takie dane nie są dostępne, w odniesieniu do średniego stanu grupy reprezentatywnej (dopasowanej np. pod względem wieku). Najczęściej występuje druga sytuacja. Przez porównanie stanu pacjenta z sytuacją odniesienia oraz z sytuacją średnią, w której stan patologiczny rozwija się w pełni, klinicysta jest w stanie rozpoznać fazę objawów zapowiadających. W szczególności sytuację pośrednią, w której u pacjenta stwierdza się odchylenie o x% od wartości dla osoby zdrowej w kierunku stanu patologicznego, uznaje się do celów niniejszego wynalazku za pacjenta z objawami zapowiadającymi. Wartość x w przypadku oznaczania przepływu krwi i metabolizmu glukozy wynosi 20%, jeśli wyznacza się ją na podstawie warunków znormalizowanych w odniesieniu do odżywiania i aktywności fizycznej. [0021] Należy pamiętać, że wynik uzyskiwany przez pacjentów z objawami zapowiadającymi w testach dotyczących występowania chwilowych zaburzeń pamięci lub w innych testach odpowiednich do oceny występowania choroby

11 11 neurologicznej nie spełnia kryteriów diagnostycznych dla ciężkiej choroby neurologicznej, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona lub choroby Huntingtona. LC-PUFA [0022] LCP, który ma zostać wykorzystany, korzystnie zawiera co najmniej jeden LCP wybrany spośród kwasu dokozaheksaenowego (22:6 ω-3; DHA), kwasu dokozapentaenowego (22:5 ω-3; DPA) i kwasu eikozapentaenowego (20:5 ω-3; EPA). Niniejsza kompozycja zawiera co najmniej DHA, korzystnie DHA i EPA. Korzystniej kompozycja zawiera DHA oraz co najmniej jeden prekursor DHA wybrany spośród EPA i DPA, korzystniej niniejsza kompozycja zawiera DHA, DPA i EPA. Twórcy stwierdzili, że część jedynie DHA włączana w mózgu pochodzi z DHA podawanego drogą doustną. Istotna część DHA włączana w mózgu pochodzi z przekształcenia DPA w DHA w mózgu. W kolejnym aspekcie niniejsza kompozycja zawiera korzystnie znaczną ilość EPA. EPA jest przekształcany w DPA (ω-3), zwiększając późniejsze przekształcanie DPA (ω-3) w DHA w mózgu. W związku z tym niniejsza kompozycja zawiera ponadto korzystnie znaczną ilość EPA, tak by dodatkowo stymulować wytwarzanie DHA in vivo. [0023] LCP jest dostarczany korzystnie w postaci triglicerydów, diglicerydów, monoglicerydów, wolnych kwasów tłuszczowych lub ich soli lub estrów, fosfolipidów, lizofosfolipidów, eterów glicerolu, lipoprotein, ceramidów, glikolipidów lub ich kombinacji. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie co najmniej DHA w postaci triglicerydu. [0024] Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie mg (DHA+EPA) na dobę, korzystniej mg na dobę, najkorzystniej mg na dobę. Proporcja

12 12 (DHA+EPA) we wszystkich kwasach tłuszczowych wynosi korzystnie 5-50% wag., korzystniej 10-45% wag., najkorzystniej 15-40% wag. Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie DHA, korzystnie w ilości mg na dobę, korzystniej mg na dobę. [0025] Ilość na dobę opisywana w niniejszym dokumencie oznacza wartość dobowej jednostki dawkowania dostarczanej w kompozycji według wynalazku. Taka dobowa jednostka dawkowania może stanowić dawkę pojedynczą, może jednak także zostać podzielona na dwie lub trzy bądź nawet więcej porcji w ciągu doby. Jeśli kompozycja, zgodnie z korzystnym przykładem wykonania, jest przeznaczona do podawania w postaci pojedynczej jednostki, ilości na dobę opisywane w niniejszym dokumencie stanowią korzystnie ilości występujące w (korzystnie zapakowanej) jednostce kompozycji. [0026] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie 1-40% wag. DHA względem wszystkich kwasów tłuszczowych, korzystnie 3-36% wag. DHA względem wszystkich kwasów tłuszczowych, korzystniej 10-30% wag. DHA względem wszystkich kwasów tłuszczowych. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie 0,5-20% wag. EPA względem wszystkich kwasów tłuszczowych, korzystnie 2-10% wag. EPA względem wszystkich kwasów tłuszczowych, korzystniej 5-10% wag. EPA względem wszystkich kwasów tłuszczowych. Stosunek wagi DHA do sumy EPA i DPA (ω-3) jest korzystnie większy niż 1,0, korzystniej wynosi 1,2-10, korzystniej 2-8. Wymienione powyżej stosunki i ilości uwzględniają i pozwalają zoptymalizować szereg aspektów, w tym smak (zbyt wysoki poziom LCP pogarsza smak, co zmniejsza przestrzeganie zaleceń terapeutycznych), równowagę między DHA i jego prekursorami

13 13 w celu zapewnienia optymalnej skuteczności w odniesieniu do maksymalnego dawkowania oraz możliwość wytwarzania preparatów produktów, na przykład w postaci płynnej, batonów lub kapsułek. [0027] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie bardzo niewielką ilość kwasu arachidonowego (AA; 20:4 ω-6). Uważa się, że kwas arachidonowy przeciwstawia się działaniu niniejszej kompozycji. Pacjenci, których dotyczy wynalazek, zazwyczaj spożywają wystarczającą ilość (prekursorów) AA, przy czym nadmierna dawka dobowa może stymulować reakcje zapalne, co hamuje codzienną aktywność. Stosunek wagowy DHA/AA w niniejszej kompozycji wynosi korzystnie co najmniej 5, korzystnie co najmniej 10, korzystniej co najmniej 15, do np Stosunek wagowy EPA/AA wynosi korzystnie co najmniej 2. Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie kompozycji zawierającej poniżej 5% wag. kwasu arachidonowego względem wszystkich kwasów tłuszczowych, korzystniej poniżej 2,5% wag. Stosunek kwasów tłuszczowych ω-6/ω-3 w niniejszym produkcie wynosi korzystnie poniżej 0,5, korzystnie poniżej 0,2, np. do 0,05 lub do 0,1. Ilości kwasów tłuszczowych ω-3 i ω-6 w niniejszym wynalazku dotyczą sumy wszystkich kwasów tłuszczowych odpowiednio ω-3 lub ω-6, mających co najmniej dwa wiązania podwójne i co najmniej 20 atomów węgla. Stosunek kwasów tłuszczowych ω-6/ω-3 (C 20 i wyższych) w niniejszym produkcie wynosi korzystnie poniżej 0,3, korzystniej poniżej 0,15, np. do 0,03 lub do 0,06. Jeśli występują kwasy tłuszczowe C18, korzystny stosunek ω-6/ω-3 wynosi 0,05-1, korzystniej 0,1-0,6, najkorzystniej 0,15-0,4. [0028] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie co najmniej

14 14 jeden olej wybrany z oleju rybiego, oleju z glonów i lipidów z jaja. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie olej rybi zawierający DHA, EPA i korzystnie DPA. Nasycone i jednonienasycone kwasy tłuszczowe [0029] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie nasycone i (lub) jednonienasycone kwasy tłuszczowe. Ilość nasyconych kwasów tłuszczowych wynosi korzystnie 6-60% wag. względem wszystkich kwasów tłuszczowych, korzystnie 12-40% wag., korzystniej 20-40% wag. względem wszystkich kwasów tłuszczowych. W szczególności ilość C14:0 (kwasu mirystynowego) + C16:0 (kwasu palmitynowego) wynosi korzystnie 5-50% wag., korzystnie 8-36, korzystniej 15-30% wag. względem wszystkich kwasów tłuszczowych. Całkowita ilość jednonienasyconych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas oleinowy i kwas palmitooleinowy, wynosi korzystnie od 5 do 40% wag., korzystniej od 15 do 30% wag. Dodanie nasyconych i (lub) jednonienasyconych kwasów tłuszczowych zapewnia źródło energii, pomagając w aktywności pacjentów z objawami zapowiadającymi. Fosfolipidy [0030] Korzsytnie niniejsza kompozycja zawiera korzystnie fosfolipidy, korzystnie 0,1-50% wag. fosfolipidów względem całkowitej masy lipidów, korzystniej 0,5-20% wag., korzystniej od 1 do 5% wag. względem całkowitej masy lipidów. Całkowita ilość lipidów wynosi korzystnie od 10 do 30% wag. w przeliczeniu na suchą masę i (lub) od 2 do 6 g lipidów na 100 ml kompozycji płynnej. Dodanie fosfolipidów ma korzystny wpływ na czynność błon, dzięki czemu poprawia się funkcjonowanie różnych obszarów mózgu, które mogą być osłabione u pacjentów z objawami zapowiadającymi. Ponadto fosfolipidy zwiększają trwałość niniejszego produktu.

15 15 Fosfolipidy umożliwiają ponadto wytwarzanie produktów nadających się do jedzenia. Co więcej, fosfolipidy są źródłem choliny i zapobiegają zmniejszaniu poziomu choliny w osoczu po aktywności fizycznej. Cholina jest niezbędna do wytwarzania acetylocholiny, neuroprzekaźnika związanego z uczeniem i pamięcią oraz aktywacją mięśni. Już stosunkowo niski poziom fosfolipidów pozwala uzyskać takie korzyści. Nukleotydy [0031] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie nukleozydy i ich odpowiedniki. Do odpowiedników należą nukleotydy, zasady nukleinowe, nukleozydy oraz formy fosforylowane i (lub) acylowane. Wszystkie takie odpowiedniki mają zdolność zwiększania poziomu endogennego form czynnych nukleozydów w tkankach organizmu, takich jak krew, wątroba i mózg. Do składników użytecznych należą ekstrakty materiału roślinnego, zwierzęcego, bakteryjnego, glonów lub drożdży, a także związki syntetyczne. [0032] Niniejszy wynalazek zawiera korzystnie urydynę i (lub) jej odpowiednik, korzystnie co najmniej jedną urydynę lub jej odpowiednik, wybrany z grupy obejmującej urydynę (tzn. rybozylouracyl), deoksyurydynę (tzn. deoksyrybozylouracyl), fosforany urydyny (UMP, dump, UDP, UTP), zasadę nukleinową uracyl oraz acylowane pochodne urydyny. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie fosforan urydyny wybrany spośród monofosforanu urydyny (UMP), difosforanu urydyny (UDP) oraz trifosforanu urydyny (UTP). Najkorzystniej niniejsza kompozycja zawiera UMP, ponieważ jest on najskuteczniej wykorzystywany w organizmie. W związku z tym dodanie UMP do niniejszego produktu zapewnia wysoką skuteczność przy najniższym dawkowaniu i (lub) podawanie niewielkiej ilości pacjentowi. Korzystnie co

16 16 najmniej 50% wag. urydyny w niniejszej kompozycji zapewnia UMP, korzystniej co najmniej 75% wag., najkorzystniej co najmniej 95% wag. Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie urydyny (łączna ilość urydyny, deoksyurydyny, fosforanów urydyny, uracylu i acylowanych pochodnych urydyny) w ilości 0,08-3 g na dobę, korzystnie 0,1-2 g na dobę, korzystniej 0,2-1 g na dobę. [0033] Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie kompozycji zawierającej urydynę w ilości 0,08-3 g UMP na 100 ml produktu płynnego, korzystnie 0,1-2 g UMP na 100 ml produktu płynnego, korzystniej 0,2-1 g na 100 ml produktu płynnego. Korzystnie podaje się 1-37,5 mg UMP na kilogram masy ciała na dobę. Wymagane dawkowanie równoważników w ujęciu wagowym można obliczyć na podstawie dawki UMP biorąc ilości równomolowe względem ciężaru cząsteczkowego równoważnika i UMP, którego ciężar cząsteczkowy wynosi 324 daltony. Ilość nukleotydów lub nukleozydów i pochodnych wynosi korzystnie μmol, korzystnie 5-35 μmol na kg masy ciała na dobę lub 0,25 do 9 mmol, korzystnie 0,3-6, najkorzystniej 0,45-2,8 mmol na dobę. Wydaje się, że pochodne urydyny, takie jak UDP, który łatwo tworzy się z UMP przyjmowanego w diecie, są istotne w transporcie glikoprotein i glikolipidów w komórce oraz w ich dostępności w cytozolu i błonie komórkowej. [0034] Korzystnie stosunek wagowy urydyny do cytydyny jest większy od 1,0, korzystniej co najmniej 2,0, najkorzystniej powyżej 5,0. Określenie urydyna stosowane w niniejszym dokumencie oznacza urydynę i (lub) jej równoważniki, jak wyjaśniono powyżej. Określenie cytydyna stosowane w niniejszym dokumencie oznacza cytydynę i (lub) jej równoważniki. Jakkolwiek cytydyna jest prekursorem urydyny,

17 17 który przenika przez barierę krew-mózg, skuteczniejsze i wydajniejsze jest dodanie urydyny do niniejszej kompozycji. [0035] W kolejnym korzystnym przykładzie wykonania niniejsza kompozycja korzystnie nie zawiera dużych ilości innych nukleotydów. Dlatego korzystnie stosunek wagowy adenozyny do urydyny w niniejszej kompozycji jest mniejszy od 0,1, korzystniej poniżej 0,01, najkorzystniej 0. Korzystnie stosunek wagowy guanozyny do urydyny w niniejszej kompozycji jest mniejszy od 0,1, korzystniej poniżej 0,01, najkorzystniej 0. Korzystnie stosunek wagowy inozyny do urydyny w niniejszej kompozycji jest mniejszy od 0,1, korzystniej poniżej 0,01, najkorzystniej 0. Kombinacja urydyny i LCP [0036] Twórcy stwierdzili, że równoważniki nukleotydów, zgodnie z definicją, a w szczególności źródła urydyny, jak zdefiniowano, są istotne do wspomagania i (lub) zwiększenia działania frakcji lipidowych zdefiniowanych powyżej wobec codziennej aktywności. Niniejsza kombinacja, w szczególności (i) urydyny i (ii) DHA i (lub) EPA, jest zaskakująco skuteczna. Na poziomie biochemicznym można to zaobserwować na podstawie zwiększenia metabolizmu ceramidów w błonach, a w szczególności wzrostu ilości glikolipidów kosztem obecności prostych ceramidów. Donory grupy metylowej [0037] Niniejsza kompozycja zawiera donory grupy metylowej. Donory grupy metylowej to składniki o czystości spożywczej zdolne do dostarczania grupy metylowej, metylenowej lub formylowej po podaniu człowiekowi in vivo. Donor grupy metylowej zawarty w niniejszej kompozycji wybiera się korzystnie z seryny, metioniny, choliny, betainy, dimetyloglicyny i sarkozyny oraz ich pochodnych. Donory

18 18 grupy metylowej można uwzględnić w preparacie jako związki czyste samodzielnie, jako ich sole oraz związki, przy czym donor grupy metylowej jest połączony kowalencyjnie z aminokwasami i ma ciężar cząsteczkowy mniejszy niż 600 daltonów. [0038] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie cholinę i (lub) fosfatydylocholinę. Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie ponad 50 mg choliny na dobę, korzystnie mg choliny na dobę, korzystniej mg choliny na dobę, najkorzystniej mg choliny na dobę. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie 50 mg do 3 gramów choliny na 100 ml preparatu płynnego, korzystnie 200 mg 1000 mg choliny/100 ml. Dawkę innych donorów grupy metylowej można obliczyć biorąc ilości równomolowe zdefiniowane dla choliny i wprowadzając korektę ciężaru cząsteczkowego danego donora grupy metylowej. [0039] Dostarczanie choliny w diecie zwiększa stężenie choliny w osoczu i w ten sposób zapobiega degradacji błon. Zastosowanie wybranych donorów grupy metylowej zwiększa liczbę pacjentów reagujących na leczenie. Z obecności wybranych donorów grupy metylowej korzystają w szczególności osoby w podeszłym wieku, szczególnie osłabione osoby w podeszłym wieku. Minerały i pierwiastki śladowe [0040] Niniejszą kompozycję można dodatkowo udoskonalić włączając jeden lub większą liczbę minerałów. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera co najmniej jeden minerał wybrany spośród cynku, magnezu, miedzi, manganu i molibdenu. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera mangan i molibden. Mangan [0041] Włączenie manganu do diety jest istotne w celu poprawy

19 19 czynności błon komórkowych, w szczególności czynności błon komórek nerwowych. W szczególności osoby niedożywione lub mające zaburzenia wrodzone lub metaboliczne związane z wpływem na potencjał metaboliczny wytwarzania sfingomieliny i (lub) podobnych związków, takich jak sulfatydy i glikozylowane ceramidy, korzystają z obecności frakcji minerałów. Ilość manganu podawana na dobę wynosi korzystnie ponad 0,1 mg, korzystniej 0,1-1 mg. Korzystnie niniejszy sposób obejmuje podawanie kompozycji (płynnej) zawierającej 0,05 do 2 mg manganu na 100 ml, korzystnie 0,1-1 mg manganu na 100 ml. Molibden [0042] Dodatkowa ilość molibdenu jest zdecydowanie korzystna, aby umożliwić właściwe funkcjonowanie kofaktorów; uważa się, że jest to istotne do wytworzenia właściwego składu błon, np. zawartości w nich sulfatydów, a w szczególności zapewnia właściwe funkcjonowanie komórek nerwowych. Ponadto włączenie odpowiedniej ilości molibdenu opóźnia kurczenie mózgu u części osób w wieku podeszłym w okresie starzenia. Korzystnie niniejszy sposób obejmuje podawanie kompozycji zawierającej 0,1-100 mikrogramów molibdenu na 100 ml, korzystnie 1-50 mikrogramów molibdenu na 100 ml. Cynk [0043] Korzystne jest ponadto włączenie dodatkowej zawartości cynku do produktu zawierającego lipidy lub frakcję nukleotydów opisaną powyżej w celu stabilizacji białek w mózgu oraz zapobieżenia ich aglomeracji, co może wpływać na codzienne czynności. Korzystnie niniejszy sposób obejmuje podawanie kompozycji zawierającej 0,05 mg - 25 mg cynku na 100 ml, korzystnie 0,1-10 mg cynku na 100 ml.

20 20 Witaminy [0044] Kompozycja może korzystnie zawierać witaminy, takie jak witamina C, witamina E i witaminy z grupy B. Korzystnie uwzględnia się witaminę B12 i folian, ponieważ niski poziom B12/folianu w osoczu stanowi czynnik ryzyka rozwoju AD. [0045] Niniejsza kompozycja korzystnie zawiera μg kwasu foliowego, korzystniej μg, najkorzystniej μg kwasu foliowego na 100 g produktu płynnego. Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie μg kwasu foliowego na dobę, korzystniej μg, najkorzystniej μg kwasu foliowego na dobę. Niniejsza kompozycja korzystnie zawiera 0,5-15 μg witaminy B12, korzystniej 1-10 μg, najkorzystniej 1,5-5 μg witaminy B12 na 100 g produktu płynnego. Niniejszy sposób obejmuje korzystnie podawanie 0,5-15 μg witaminy B12 na dobę, korzystniej 1-10 μg, najkorzystniej 1,5-5 μg witaminy B12 na dobę. Produkt [0046] Niniejsza kompozycja stanowi korzystnie gotowy do zastosowania produkt płynny, stały lub półpłynny. Może ponadto występować w postaci stężonej odpowiedniej do rozpuszczenia lub rozcieńczenia lub odpowiedniej do wzbogacenia drugiego produktu. Preparat może stanowić napój, emulsję, dyspersję, tabletkę lub kapsułkę, baton, proszek, granulowany lub niegranulowany, budyń, sos, żel, lody, zupę, ciastko, lizak, cukierek lub inną postać znaną w stanie techniki. Niniejszą kompozycję podaje się korzystnie dojelitowo, korzystniej doustnie. Najkorzystniej niniejszą kompozycję podaje się przez słomkę. Produkt jest korzystnie wykorzystywany jako suplement, przy czym sucha masa dobowej jednostki dawkowania wynosi korzystnie od 10 do 50, korzystniej od 15 do 35 g. Jeśli jest to płyn gotowy do użycia,

21 21 dobowa ilość płynu wynosi korzystnie od 75 do 200 ml na dobę lub na jednostkę, najkorzystniej od 90 do 150 ml/dobę. [0047] Pacjenci, którzy mogą skorzystać ze sposobu i kompozycji według wynalazku (np. pacjenci z objawami zapowiadającymi chorobę Alzheimera, pacjenci z objawami zapowiadającymi otępienie oraz osoby w podeszłym wieku, w szczególności osoby w wieku powyżej 65 lat), często doświadczają problemów z jedzeniem. Ich zdolności czuciowe i (lub) kontrola mięśni mogą się zmniejszyć, co w niektórych przypadkach dotyczy także ich ambicji stosowania odpowiednich nawyków żywieniowych. Problem mogą stanowić połykanie i (lub) żucie. W związku z tym niniejsza kompozycja ma korzystnie postać napoju, który można spożywać przez słomkę. [0048] Kompozycja do stosowania według wynalazku ma korzystnie niską lepkość, korzystnie lepkość od 1 do 2000 mpa.s mierzoną przy szybkości ścinania 100 sek -1 w 20 C. Korzystniej niniejsza kompozycja ma korzystnie postać napoju, który można spożywać przez słomkę, dzięki czemu produkt jeszcze łatwiej spożywać i zwiększa się przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. W korzystnym przykładzie wykonania niniejsza kompozycja ma lepkość 1-80 mpas przy szybkości ścinania 100 na sek w 20 C, korzystniej 1-40 mpas przy szybkości ścinania 100 na sek w 20 C. Aby niniejsza kompozycja została w optymalny sposób zaakceptowana przez pacjenta, ma korzystnie osmolalność 300 do 800 mosm/kg. [0049] Ponadto wielu spośród pacjentów (pacjenci z objawami zapowiadającymi chorobę Alzheimera, pacjenci z objawami zapowiadającymi otępienie oraz osoby w podeszłym wieku, w szczególności osoby w wieku powyżej 65 lat) często doświadcza

22 22 ogólnej utraty łaknienia i (lub) cierpi na niedożywienie. W związku z tym korzystne jest uwzględnienie innych substancji odżywczych w niniejszej kompozycji. Gęstość energetyczna produktu jest jednak korzystnie niezbyt wysoka, aby nie zakłócać prawidłowych nawyków żywieniowych. Jeśli niniejszy produkt występuje w postaci płynnej, korzystnie zawiera od 0,2 do 3 kcal/ml, korzystniej od 0,5 do 2, od 0,7 do 1,5 kcal/ml. [0050] Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie strawne węglowodany. Strawne węglowodany mają dodatni wpływ na sprawność pacjenta oraz mają korzystne działanie obok działań niniejszej kompozycji zawierającej LCP i (lub) urydynę. Niniejsza kompozycja korzystnie zawiera od 1 do 50 gramów strawnych węglowodanów na 100 ml produktu płynnego, korzystniej od 5 do 30 gramów na 100 ml, korzystniej gramów węglowodanów/100 ml. Całkowita ilość strawnych węglowodanów wynosi korzystnie od 25 do 80% wag. w przeliczeniu na suchą masę, korzystnie 40-80% wag. w przeliczeniu na suchą masę. [0051] Niniejsza kompozycja może ponadto zawierać białko, korzystnie 0,5-10 g białka na 100 ml, korzystniej 1-6 gramów białka na 100 ml, najkorzystniej 2-6 gramów białka/100 ml. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera co najmniej 80% wag. białka pochodzącego z mleka (np. serwatki i (lub) kazeiny) względem białka całkowitego. Białka umożliwiają wytwarzanie produktów nadających się do jedzenia, szczególnie dla osłabionych osób w podeszłym wieku. [0052] Niniejszy produkt zawiera odpowiednio sumaryczną ilość urydyny, lipidów i donorów grupy metylowej (choliny) co najmniej 20, korzystnie 40-90, korzystniej 45-80% wag. całkowitej suchej masy produktu. Takie produkty są

23 23 szczególnie użyteczne, ponieważ nie zakłócają niezwykle ważnych wzorców żywieniowych pacjenta. Ponadto takie produkty mogą także umożliwiać dogodne wzbogacanie innych potraw lub innych posiłków. Odpowiednie formy takich produktów to proszki i żel. [0053] Osoby cierpiące na neuropatie lub schorzenia neurologiczne często doświadczają problemów z jedzeniem. Ich zdolności czuciowe i (lub) kontrola mięśni się zmniejszyły, co w niektórych przypadkach dotyczy także ich ambicji stosowania odpowiednich nawyków żywieniowych. Cześć tych pacjentów może doświadczać ogólnej utraty łaknienia, zaś stosunkowo duża część tej grupy pacjentów cierpi na niedożywienie. Korzystnie produkt dla osób niedożywionych ma gęstość energetyczną 1,6-4,5 kcal na g produktu. Przykłady Przykład 1: Kapsułka dla pacjenta, u którego rozpoznano objawy zapowiadające otępienie [0054] Otoczka wolno rozpuszczającego się materiału polimerowego otaczającego fazę ciekłą, przy czym płyn stanowi 1,1 g i zawiera: 0,8 g mieszanki lipidowej oleju roślinnego i oleju z organizmów morskich o następującym profilu kwasów tłuszczowych: Kwasy tłuszczowe nasycone 34 g Kwas oleinowy 15 g Kwas eikozapentaenowy 7 g Kwas dokozaheksaenowy 27 g Kwas linolowy 2,6 g Kwas alfa-linolenowy 0,6 g

24 24 Inne kwasy tłuszczowe stanowią resztę do 100 g kwasów tłuszczowych 200 mg monofosforanu urydyny 50 mg choliny 50 mg innych składników (w tym kwasu foliowego, witaminy B12, witaminy B6, minerałów, pierwiastków śladowych). Przykład 2 Żel do wzbogacania innej potrawy [0055] Żel zawiera frakcję lipidową, frakcję nukleotydów, donor grupy metylowej i frakcję mineralną w ilości na 10 g: 100 mg DHA 100 mg UMP 50 mg choliny 40 μg kwasu foliowego 50 mg asparaginianu magnezu. [0056] Żel można dodawać do zupy lub sosu mięsnego w celu wzbogacenia potrawy gorącej. Wspomaganie codziennych czynności życiowych osoby w podeszłym wieku podatnej na rozwój otępienia można wyznaczyć mierząc łatwość wykonywania tych czynności po podawaniu produktu przez okres korzystnie co najmniej 2 tygodni. Przykład 3: Suplement z opakowaniem [0057] Kompozycja pakowana zawierająca w 125 ml: wartość energetyczna 125 kcal; białko 3,9 g; węglowodany 16,5 g; tłuszcz 4,9 g. Tłuszcz zawiera: 1,5 g DHA + EPA oraz 106 mg fosfolipidów (lecytyna sojowa); cholina 400 mg; UMP (monofosforan urydyny) 625 mg; witamina E 40 mg α-te; witamina C 80 mg; selen 60 μg; witamina B12 3 μg; witamina B6 1 mg; kwas foliowy 400 μg.

25 25 Minerały i pierwiastki śladowe: sód 125 mg; potas 187,5 mg; chlorki 156,3 mg; wapń 100 mg; fosfor 87,5 mg; magnez 25 mg; żelazo 2 mg; cynk 1,5 mg; miedź 225 μg; mangan 0,41 mg; molibden 12,5 μg; chrom 8,4 μg; jod 16,3 μg. Witaminy: wit. A 200 μg-re; wit. D3 0,9 μg; wit. K 6,6 μg; tiamina (B1) 0,19 mg; ryboflawina (B2) 0,2 mg; niacyna (B3) 2,25 mg-ne; kwas pantotenowy (B5) 0,66 mg; biotyna 5 μg. [0058] Na opakowaniu podano, że kompozycja poprawia codzienne czynności życiowe. Kompozycja nadaje się do podawania pacjentom z objawami zapowiadającymi otępienie, pacjentom z objawami zapowiadającymi chorobę Alzheimera i osobom w podeszłym wieku, rozpoznanymi za pomocą testów opisanych powyżej. Zalecane dawkowanie to jedna, dwa lub trzy opakowania na dobę. Doświadczenie 4: Zmiany neurodegeneracji wywołane dietą w modelu objawów zapowiadających chorobę Alzheimera. [0059] Młode samice myszy transgenicznych APP/PS1 oraz ich rodzeństwo typu dzikiego (kontrola) żywiono dietą A (pasza kontrolna) lub dietą C z dodatkami podanymi w tabeli 1. Trzy miesiące po rozpoczęciu postępowania dietetycznego myszy uśpiono i wypreparowano mózgi. Na tym etapie myszy były w wieku zaledwie sześciu miesięcy, czyli nie wykazywały objawów zaburzeń behawioralnych lub niedoborów poznawczych. U tych myszy pierwsze wyraźne niedobory pamięci pojawiają się dopiero w wieku dziesięciu miesięcy [Oksman i wsp. Neurobiology of Disease 23 (2006) ]. Do wizualizacji procesów neurodegeneracyjnych w skrawkach mózgu zastosowano barwienie kompleksem aminowym miedzi i srebra. Do oznaczenia ilościowego neurodegeneracji w korze nowej wykorzystano analizę obrazów i stereologię. Tabela 1: przegląd ilości określonych substancji odżywczych

26 26 dodanych do normalnej paszy dla gryzoni, aby uzyskać dietę C. Dieta A stanowi normalną paszę dla gryzoni. Diety dostosowano, by uzyskać izokaloryczność. Dodatki (g/ 100 g Dieta A Dieta C diety) DHA - 0,757 EPA - 0,189 UMP - 1,000 cholina - 0,313 lecytyna - 0,412 witamina E - 0,157 witamina C - 0,160 selen - 0, folian - 0, witamina B6-0, witamina B12-0, [0060] Dieta C indukowała znaczny spadek neurodegeneracji w korze nowej zarówno u młodych myszy transgenicznych APP/PS1, jak i u ich rodzeństwa typu dzikiego. Dane przedstawiono na figurze 1. Niniejsze dane wskazują, że takie postępowanie dietetyczne można wykorzystać do zmniejszenia procesów neurodegeneracyjnych poprzedzających rozwój choroby Alzheimera. Ponadto neurodegenerację zmniejszono u młodych myszy transgenicznych APP/PS1 przed wystąpieniem zmian behawioralnych lub poznawczych, a także u myszy kontrolnych typu dzikiego, co potwierdza znaczenie takiego postępowania dietetycznego na etapach zapowiadających chorobę Alzheimera.

27 27 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja zawierająca (a) jeden lub więcej kwasów tłuszczowych ω-3 wybranych spośród DHA, DPA i EPA, (b) urydynę wybraną z grupy obejmującej urydynę, deoksyurydynę, fosforany urydyny, uracyl i acylowane pochodne urydyny oraz (c) donor grupy metylowej, do stosowania w zapobieganiu i opóźnianiu wystąpienia otępienia u osoby mającej objawy zapowiadające otępienie. 2. Kompozycja według zastrzeżenia 1, przy czym objawy obejmują dwa lub więcej spośród: - poziom całkowitego białka tau ponad 350 ng na litr płynu mózgowo rdzeniowego (CSF); - stosunek wagowy abeta-42/fosfo-tau-181 poniżej 6,5 w CSF; - występowanie zaniku płatu skroniowego przyśrodkowego (MTL), istniejąca utrata objętości hipokampu, kory śródwęchowej lub jądra migdałowatego na podstawie badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI); - występowanie zaniku płata czołowo-skroniowego (FTL) na podstawie badania za pomocą MRI z oceną jakościową lub wolumetrią ilościową; - poziom F2-izoprostanu (F2-isoP, izoprostan 8,12-izo-iPF2alfa-VI) powyżej 25 pg na ml CSF; - zmniejszony metabolizm glukozy w obszarach skroniowo-ciemieniowych mózgu (obustronnie), wykrywany za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET); - zmniejszony metabolizm glukozy w przedniej części kory zakrętu obręczy, wykrywany za pomocą PET; - zaburzony przepływ krwi w mózgu, mierzony za pomocą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT), na przykład przez zastosowanie radioizotopu 99mTc-HMPAO; - zaburzony metabolizm glukozy w mózgu, mierzony za pomocą

28 28 SPECT; - nieprawidłowości histologiczne w przyśrodkowym lub dolnym płacie skroniowym, które można stwierdzić za pomocą MRI lub poprzez szybkość wykorzystania glukozy; - nieprawidłowości histologiczne lub wykorzystania glukozy w korze skroniowo-ciemieniowej lub w przedniej części kory zakrętu obręczy. 3. Kompozycja według zastrzeżenia 1 albo 2, przy czym kompozycja zawiera 0,1-2 g urydyny w przeliczeniu na monofosforan urydyny na dobową jednostkę dawkowania. 4. Kompozycja według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3, przy czym kompozycja zawiera mg sumy DHA, DPA i EPA na dobową jednostkę dawkowania. 5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym kompozycja zawiera mg DHA na dobową jednostkę dawkowania. 6. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym stosunek wagowy DHA i kwasu arachidonowego wynosi co najmniej 5,0. 7. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym donorem grupy metylowej jest cholina i jest ona stosowana w ilości dobowej mg. 8. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym kompozycja zawiera ponadto jedną lub więcej witamin z grupy B. N.V. Nutricia Pełnomocnik:

29 29