Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna INN Moc Postać farmaceutycz na. prylokaina. Emla 25mg/25mg crème prylokaina. prylokaina. prylokaina.

Transkrypt

1 Aneks I Wykaz nazw, postaci farmaceutycznych, mocy produktów leczniczych, dróg podania, podmiot odpowiedzialny posiadający Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w państwach członkowskich 1

2 Państwo Członkowsk ie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna INN Moc Postać farmaceutycz na Droga podania Austria AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Wien Austria Emla 5% - Creme lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Belgia NV AstraZeneca SA Egide Van Ophemstraat Ukkel Belgium Emla 25mg/25mg crème lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Cypr AstraZeneca AB Södertälje Sweden Emla Cream 5% lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Czechy AstraZeneca UK Limited 2 Kingdom Street W2 6BD London United Kingdom Emla krém 5% lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Dania AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé 13 Copenhagen S DK-2300 Denmark Emla lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Finlandia AstraZeneca Oy Itsehallintokuja Espoo Finland EMLA lidokaina prylokaina krem podanie na skórę 2

3 Państwo Członkowsk ie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna INN Moc Postać farmaceutycz na Droga podania Francja ASTRAZENECA 1, place Renault Rueil Malmaison Cedex FRANCE EMLA 5 POUR CENT, crème lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Niemcy AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg Wedel Germany EMLA lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Grecja Islandia AstraZeneca S.A. 4, Theotokopoulou & Astronafton str Maroussi Athens Greece AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Allé 13 Copenhagen S DK-2300 Denmark EMLA Emla lidokaina prylokaina lidokaina prylokaina krem krem podanie na skórę podanie na skórę Irlandia AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom EMLA 5% w/w Cream lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Włochy AstraZeneca S.p.A. Palazzo Volta Via Francesco Sforza - Basiglio (Milano) Italy EMLA lidokaina prylokaina krem podanie na skórę 3

4 Państwo Członkowsk ie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna INN Moc Postać farmaceutycz na Droga podania Łotwa AstraZeneca AB Södertälje Sweden Emla 5 % krēms lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Luksemburg NV AstraZeneca SA Rue Egide Van Ophem Bruxelles Belgium Emla 25mg/25mg crème lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Malta AstraZeneca AB Gartunavagen S Sodertalje Sweden EMLA 5% w/w Cream lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Norwegia AstraZeneca AS Postboks 6050 Etterstad 0601 Oslo Norway Emla lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Polska AstraZeneca AB Sodertalje Gartunavagen Sweden EMLA lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Portugalia AstraZeneca-Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Humberto Madeira, 7 Queluz de Baixo Barcarena Portugal Emla lidokaina prylokaina krem podanie na skórę 4

5 Państwo Członkowsk ie UE/EOG Podmiot odpowiedzialny Nazwa własna INN Moc Postać farmaceutycz na Droga podania Hiszpania ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A. Serrano Galvache 56 Edificio Roble Madrid Spain EMLA + 25 mg/g crema lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Szwecja AstraZeneca AB Södertälje Sweden EMLA lidokaina prylokaina krem podanie na skórę Holandia AstraZeneca B.V. Louis Pasteurlaan EE Zoetermeer The Netherlands Emla lidokaina prylokaina krem; hydrofilowy podanie na skórę Wielka Brytania AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton LU1 3LU United Kingdom Emla Cream 5% lidokaina prylokaina krem podanie na skórę 5

6 Aneks II Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu 6

7 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej kremu EMLA i nazw produktów związanych (patrz aneks I) EMLA to zatwierdzony preparat złożony składający się z emulsji wodno-olejowej i mieszaniny eutektycznej lidokainy i prylokainy w równych ilościach (pod względem masy), zawierający 2,5% każdej z substancji czynnych. Obydwie substancje czynne to środki znieczulające miejscowo typu amidowego, stosowane w leczeniu od wielu lat. Produkt EMLA wywołuje znieczulenie skóry poprzez uwalnianie lidokainy i prylokainy do warstw skóry obejmujących naskórek i skórę właściwą oraz w okolice receptorów bólowych i zakończeń nerwowych. Lidokaina i prylokaina stabilizują błony neuronów poprzez hamowanie przepływu jonów niezbędnych do inicjacji i przewodzenia impulsów, co przyczynia się do znieczulenia miejscowego. Produkt EMLA został po raz pierwszy zatwierdzony w Szwecji w 1984 r. i obecnie jest zatwierdzony w drodze procedur krajowych w 22 krajach Europejskiego Obszaru Gospodarczego (EOG): Austrii, Belgii, Czechach, Danii, Finlandii, Francji, Niemczech, Grecji, Irlandii, Włoszech, Luksemburgu, Niderlandach, Polsce, Portugalii, Hiszpanii, Szwecji i Zjednoczonym Królestwie, na Cyprze, Łotwie, Malcie, a także na Islandii i w Norwegii. W wyniku wdrożenia postanowień pediatrycznej procedury podziału pracy SE/W/008/pdWS/001 (art. 45 rozporządzenia (WE) nr 1901/2006) zidentyfikowano kilka różnic pomiędzy charakterystykami produktu leczniczego (ChPL) dla tego produktu, a mianowicie w punktach 4.1 i 4.2 oraz w odpowiednich punktach ulotki dla pacjenta. W związku z tym Niemcy (BfArM) powiadomiły sekretariat CHMP/EMA o oficjalnej procedurze arbitrażowej, zgodnie z art. 30 dyrektywy 2001/83/WE, w celu usunięcia rozbieżności w zatwierdzonej na szczeblach krajowych informacji o produkcie i w ten sposób ujednolicenia jej w całej UE. CHMP skierował do podmiotu odpowiedzialnego listę pytań, zwracając uwagę na punkty ChPL, w których istniały rozbieżności. W procedurze ujednolicenia ChPL wzięto pod uwagę wszystkie stosowne wytyczne dotyczące stosowania produktów leczniczych oraz nadzoru nad nimi obowiązujące w UE. Wniosek przedstawiony przez podmiot odpowiedzialny odzwierciedlał najnowsze informacje naukowe, wykorzystując jako podstawę dokumentację CDS podmiotu odpowiedzialnego, przyjętą treść podstawowego profilu bezpieczeństwa (ang. core safety profile, CSP), uzgodnioną w ramach procedury podziału pracy w ostatnim raporcie PSUR (IE/H/PSUR/0019/002), oraz postanowienia pediatrycznej procedury podziału pracy (SE/W/008/pdWS/001). Poniżej wyszczególniono główne omówione punkty dotyczące ujednolicenia poszczególnych części ChPL. Punkt 4.1 Wskazania do stosowania Miejscowe znieczulenie skóry Osoby dorosłe Wskazanie powierzchniowe znieczulenie skóry zostało zatwierdzone we wszystkich krajach, w których produkt EMLA ma pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Istnieją pewne różnice językowe pomiędzy krajami, takie jak znieczulenie miejscowe, analgezja powierzchniowa i znieczulenie powierzchniowe. W większości krajów uwzględniono przykłady wprowadzenie igły, np. umieszczanie kaniuli dożylnej lub pobieranie próbek krwi oraz powierzchniowe zabiegi chirurgiczne. CHMP za najlepsze określenie uznał znieczulenie powierzchniowe. Skuteczność we wskazaniach dotyczących nienaruszonej skóry takich jak wprowadzenie igły i powierzchniowe zabiegi chirurgiczne została wykazana w kilku badaniach klinicznych i uznano ją za dopuszczalną. Dzieci i młodzież 7

8 Po przeprowadzeniu pediatrycznej procedury podziału pracy SE/W/008/pdWS/001 stosowanie produktu EMLA w miejscowym znieczuleniu skóry u dzieci zostało wprowadzone na poziomie krajowym w znacznej większości państw członkowskich. CHMP zauważył, że istnieją dane kliniczne uzasadniające uwzględnienie powierzchniowego znieczulenia skóry w związku z wprowadzeniem igły, np. umieszczaniem kaniuli dożylnej lub pobieraniem próbek krwi, oraz powierzchniowymi zabiegami chirurgicznymi u dzieci. Skuteczność i bezpieczeństwo we wskazaniach dotyczących nienaruszonej skóry, takich jak wkłucie dożylne i szczepienie, wykazano w wielu badaniach klinicznych z udziałem dzieci i zostały uznane za dopuszczalne. W większości państw zatwierdzono następujące zakresy wiekowe: noworodki w wieku 0 2 miesięcy, niemowlęta w wieku 3 11 miesięcy i dzieci w wieku 1 11 lat. Z wyjątkiem dwóch państw ChPL nie zawierała poprzednio treści odnoszącej się do młodzieży w wieku 12 lat. CHMP przyznał, że stosowanie produktu u młodzieży jest poparte badaniami klinicznymi, które dostarczają dowodów na podobną grubość warstwy rogowej naskórka (bariery ograniczającej tempo wchłaniania przez skórę) u osób dorosłych i młodzieży. Ostateczna uzgodniona treść dla wskazania powierzchniowe znieczulenie skóry jest następująca: Powierzchniowe znieczulenie skóry w związku z wprowadzeniem igły, np. umieszczaniem kaniuli dożylnej lub pobieraniem próbek krwi; powierzchniowymi zabiegami chirurgicznymi u osób dorosłych i dzieci. Znieczulenie powierzchniowe błony śluzowej narządów płciowych Istnieją pewne różnice językowe w tekstach krajowych, ale CHMP uznał określenie znieczulenie powierzchniowe błony śluzowej narządów płciowych za optymalne. CHMP uznał, że w kilku badaniach klinicznych wykazano skuteczność wskazań dotyczących błony śluzowej narządów płciowych, takich jak stosowanie produktu przed powierzchniowymi zabiegami chirurgicznymi lub znieczuleniem nasiękowym u osób dorosłych. Zastosowanie na błonie śluzowej narządów płciowych u młodzieży jest zawarte w ChPL w dwóch krajach. Istnieje kliniczna potrzeba stosowania produktu EMLA jako środka znieczulającego powierzchniowo na błonie śluzowej narządów płciowych w tej grupie pacjentów. CHMP zgodził się na ujednolicenie wskazania dotyczącego błon śluzowych narządów płciowych u młodzieży. Komitet zauważył również, że dane dotyczące skuteczności u osób dorosłych w tym wskazaniu można ekstrapolować na młodzież. Ponadto nie wystąpiły żadne zagrożenia związane z bezpieczeństwem w grupie pacjentów wieku poniżej 12 lat stosującej produkt EMLA na błonie śluzowej narządów płciowych, pod warunkiem, że zastosowano odpowiednią dawkę. Ostatecznie uzgodniona treść jest następująca: Znieczulenie powierzchniowe błony śluzowej narządów płciowych, np. przed powierzchniowymi zabiegami chirurgicznymi lub znieczuleniem nasiękowym u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat. Znieczulenie powierzchniowe wrzodów podudzi Skuteczność produktu EMLA w mechanicznym oczyszczaniu wrzodów podudzi wykazano w kilku badaniach klinicznych. W związku z tym CHMP zatwierdził proponowane przez podmiot odpowiedzialny wskazanie i dodanie powiązanej grupy pacjentów (tj. wyłącznie osób dorosłych). Uzgodniona treść to znieczulenie powierzchniowe wrzodów podudzi w celu ułatwienia oczyszczania mechanicznego wyłącznie u osób dorosłych. Punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania 8

9 Osoby dorosłe i młodzież Podmiot odpowiedzialny przedstawił w postaci tabeli ujednolicone informacje dotyczące dawkowania i czasu stosowania według wskazań (dotyczących skóry, błony śluzowej narządów płciowych, wrzodów podudzi) i powiązanych zabiegów. Skóra Drobne zabiegi, np. wprowadzenie igły i leczenie chirurgiczne miejscowych zmian Istniały pewne rozbieżności w treści wprowadzonej w niektórych krajach (np. urazy lub zmiany oraz powierzchniowe zabiegi chirurgiczne, drobne nieprawidłowości), ale CHMP wyraził zgodę na powyższą treść, ponieważ była spójna z treścią zatwierdzoną w większości krajów. Uzgodnione dawkowanie i czas stosowania to 2 g (ok. połowa 5 g tubki) lub ok. 1,5 g/10 cm 2 przez 1 5 godzin. Dawkowanie to zostało wcześniej zatwierdzone i uzasadnione przez program badań klinicznych. CHMP uznał za dopuszczalne kliniczne uzasadnienie dawkowania u młodzieży odwołujące się do podobnej grubości warstwy rogowej naskórka (bariery ograniczającej tempo wchłaniania przez skórę) u osób dorosłych i młodzieży. Zabiegi skórne przeprowadzane na świeżo ogolonej skórze dużych obszarów ciała, np. laserowe usuwanie włosów (samodzielne stosowanie przez pacjenta) Proponowana treść dotycząca stosowania produktu na świeżo ogolonej skórze dużych obszarów ciała, jak również proponowanego dawkowania, została zatwierdzona wcześniej i jest zgodna z CSP uzgodnionym w 2012 r. Treść poprawiono dla przejrzystości i zawarto w niej samodzielne stosowanie przez pacjenta. Zabiegi skórne na większych obszarach ciała przeprowadzane w szpitalu, np. przeszczepy skóry niepełnej grubości Proponowana przez podmiot odpowiedzialny treść wskazania została zatwierdzona przez CHMP, ponieważ była spójna z treścią wprowadzoną w większości krajów. Dawkowanie wynoszące Ok. 1,5 2 g/10 cm 2 przez 2 5 godzin zostało zatwierdzone wcześniej i jest zgodne z CSP uzgodnionym w 2012 r. W proponowanym ujednoliconym tekście nie wyszczególniono dawki maksymalnej ani maksymalnego obszaru ciała, na jakim można stosować produkt. CHMP zaznaczył, że na podstawie dostępnych danych nie można ustalić maksymalnego obszaru ciała, ale zgodził się na krótkie przedstawienie dostępnych informacji w punkcie 5.2, ponieważ może to być pomocne dla lekarza przepisującego produkt. Skóra męskich i żeńskich narządów płciowych przed wstrzyknięciem środka znieczulającego miejscowo Proponowana przez podmiot odpowiedzialny treść wskazania została zatwierdzona przez CHMP, ponieważ była spójna z treścią wprowadzoną w większości krajów. Dawkowanie zostało zatwierdzone wcześniej i jest zgodne z CSP uzgodnionym w 2012 r. CHMP wyraził zgodę na stosowanie produktu na męskich narządach płciowych przez 15 minut, ponieważ ich cienka skóra umożliwia szybsze wchłanianie niż w innych częściach ciała. W przypadku skóry żeńskich narządów płciowych dodano przypis informujący, że sam produkt EMLA stosowany przez 60 lub 90 min nie zapewnia wystarczającego znieczulenia w kauteryzacji termicznej lub diatermii brodawek płciowych. Błona śluzowa narządów płciowych Proponowana przez podmiot odpowiedzialny ujednolicona treść dotycząca obydwu zabiegów, tj. chirurgicznego leczenia miejscowych zmian, np. usuwania brodawek płciowych (kłykcin kończystych) i przed wstrzyknięciem środków znieczulających miejscowo oraz przed łyżeczkowaniem szyjki macicy została uznana przez CHMP za dopuszczalną, ponieważ jest spójna z treścią wprowadzoną w większości krajów. Ponadto skuteczność we wskazaniach dotyczących błony śluzowej narządów płciowych, takich jak stosowanie produktu przed powierzchniowymi zabiegami chirurgicznymi lub znieczuleniem nasiękowym, wykazano w szeregu badań klinicznych. Proponowane dawkowanie i czas stosowania dla każdego z 9

10 powyższych zabiegów zostały także zatwierdzone i były zgodne z treścią zatwierdzoną w większości krajów. Wrzody podudzi Oczyszczanie mechaniczne Sformułowanie oczyszczanie mechaniczne jest zgodne z treścią zatwierdzoną w większości państw. Proponowana dawka i czas stosowania zostały zatwierdzone wcześniej i są dobrze ugruntowane. Dzieci i młodzież Podmiot odpowiedzialny przedstawił w postaci tabeli informacje dotyczące dawkowania i czasu stosowania u dzieci według grupy wiekowej oraz powiązanego zabiegu. Dawkowanie stosowane w przypadku drobnych zabiegów, jak wprowadzenie igły i leczenie chirurgiczne miejscowych zmian u dzieci, zostało ujednolicone wcześniej w większości krajów. Są jednak pewne rozbieżności w krajowych ChPL w odniesieniu do najmłodszej grupy wiekowej i minimalnego zalecanego odstępu między dawkami. Proponowane dawkowanie u dzieci zasadniczo zostało uznane przez CHMP za dopuszczalne z wyjątkiem częstotliwości podawania dawek w grupie pacjentów w wieku 0 3 miesięcy. W opinii CHMP w przypadku tej grupy wiekowej dawka powinna być podawana raz na dobę, w wyniku czego CHMP uznał, że w niniejszym punkcie ChPL powinno zostać wprowadzone odpowiednie ograniczenie. Uznano za konieczne wprowadzenie podobnego ograniczenia (z zastrzeżeniami) w przypadku dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy. W rezultacie ostateczna uzgodniona treść jest następująca: W przypadku noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy powinno się stosować tylko jedną dawkę na dobę. U dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy powinno się stosować maksymalnie 2 dawki na dobę w odstępie przynajmniej 12- godzinnym, patrz punkty 4.4 i 4.8. CHMP był również zdania, że podobne jak w przypadku dawkowania zalecanego u osób dorosłych i młodzieży odnośnie do stosowania produktu EMLA na skórze narządów płciowych, w niniejszym punkcie powinna być także wprowadzona informacja o tym, że stosowanie produktu na skórze narządów płciowych dzieci nie jest zalecane. Uzgodniona treść jest następująca: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu EMLA na skórze narządów płciowych oraz błonie śluzowej narządów płciowych nie zostało określone u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane nie wykazują odpowiedniej skuteczności klinicznej w przypadku obrzezania. Ponadto wprowadzono zmiany w grupach wiekowych zgodnie ze wskazówkami dotyczącymi badań klinicznych produktów leczniczych u dzieci CPMP/ICH/2711/99 oraz z uwzględnieniem stopień dojrzałości reduktazy NADH u dzieci. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Punkt 4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania proponowane przez podmiot odpowiedzialny i zatwierdzone przez CHMP to nadwrażliwość na lidokainę i/lub prylokainę, środki znieczulające miejscowo typu amidowego lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Treść ta była zgodna z treścią najnowszego CSP uzgodnionego w ramach procedury podziału pracy. Punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 10

11 Podmiot odpowiedzialny złożył propozycję zgodnie z treścią najnowszego CSP uzgodnionego w ramach procedury podziału pracy. Dodatkowo uzgodniono informacje dotyczące pulsoksymetrii i odtrutek przy niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu. Treść zaproponowana dla innych ostrzeżeń i środków ostrożności (np. stosowania produktu na otwartych ranach, atopowego zapalenia skóry, stosowania w okolicach oczu lub na zaburzonej błonie bębenkowej) została uznana przez CHMP za dopuszczalną. CHMP zażądał uwzględnienia ostrzeżenia dotyczącego stosowania maksymalnej liczby dawek w ciągu doby u dzieci. Uzgodniono następującą treść: U noworodków/niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy często obserwuje się nieistotny klinicznie wzrost stężenia methemoglobiny do 12 godzin po zastosowaniu produktu EMLA w ilości mieszczącej się w zalecanej dawce. Jeśli zalecana dawka została przekroczona, pacjent powinien być obserwowany pod kątem wystąpienia układowych działań niepożądanych związanych z methemoglobinemią (patrz punkty 4.2, 4.8 i 4.9.). CHMP zgodził się na umieszczenie uwagi dotyczącej nakłucia pięty w punkcie 4.4 zgodnie z uzgodnionym CSP z dnia 24 września 2012 r. Ostateczna treść to Badania nie są w stanie wykazać skuteczności produktu EMLA w łagodzeniu bólu związanego z nakłuciem pięty u noworodków. Ponadto CHMP był zdania, że niezalecenie stosowania produktu EMLA na skórze narządów płciowych dzieci powinno być wprowadzone także do punktu 4.4, zgodnie z treścią w punkcie 4.2. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podmiot odpowiedzialny złożył propozycję zgodnie z uzgodnioną treścią CSP (IE/H/PSUR/0019/002), która zasadniczo została uznana przez CHMP za dopuszczalną. Jednak komitet zaznaczył, że według wytycznych dotyczących ChPL punkt ten powinien być przedstawiony w możliwie najprostszy sposób, aby podkreślić interakcje skutkujące wprowadzeniem zaleceń praktycznych dotyczących stosowania danego produktu leczniczego. Propozycja podmiotu odpowiedzialnego zawierała wyniki jednego badania z udziałem dzieci, jednak CHMP oświadczył, że informacje dotyczące dzieci nie powinny składać się z danych pochodzących tylko z jednego badania. Preferowane jest oświadczenie: Nie wykonano szczegółowych badań dotyczących interakcji u dzieci. Interakcje mogą być podobne jak u osób dorosłych. Dodatkowo zalecono, aby w punkcie tym zawarto listę leków najczęściej stosowanych jednocześnie z omawianym produktem, zależnie od grupy pacjentów, której się te leki przepisuje, z zaznaczeniem, że lista ta nie jest wyczerpująca. Podmiot odpowiedzialny zaproponował, aby uwzględnić produkty lecznicze częściej stosowane w leczeniu dzieci (tj. sulfonamidy, nitrofurantoinę, fenytoinę, fenobarbital), co zostało zatwierdzone przez CHMP. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację W treści zaproponowanej przez podmiot odpowiedzialny wykorzystano treść CSP uzgodnioną w ramach procedury podziału pracy w ostatnim raporcie PSUR (IE/H/PSUR/0019/002) z uzupełnieniami, aby zachować zgodność z ostatnim szablonem QRD oraz przekazać zalecenia dla kobiet w ciąży i karmiących piersią. Proponowana treść dotycząca płodności i karmienia piersią została zatwierdzona przez CHMP. 11

12 CHMP nie w pełni zgodził się z propozycją odnośnie do punktu dotyczącego ciąży, ponieważ nie była ona zgodna z wytycznymi dotyczącymi ChPL. Ponadto, ponieważ nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu EMLA u kobiet w ciąży, sugeruje się zastosowanie bardziej precyzyjnej treści i uwzględnienie danych z badań na zwierzętach (chociaż nie odnoszą się one do stosowania na skórze). Podmiot odpowiedzialny dostarczył zaktualizowany tekst dotyczący ciąży, w którym wzięto pod uwagę komentarze CHMP, i nowa treść została zatwierdzona przez komitet. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Punkt 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podmiot odpowiedzialny zaproponował następujący ujednolicony tekst ChPL, dostosowany do uzgodnionego CSP. CHMP zgodził się na następującą treść zaproponowaną przez podmiot odpowiedzialny: Produkt EMLA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli stosowane są zalecane dawki. Punkt 4.8 Działania niepożądane Podstawą dla ujednoliconego tekstu proponowanego przez podmiot odpowiedzialny była treść CSP uzgodniona w ramach ostatniej procedury podziału pracy i zawarta w ostatnich raportach PSUR. Ujednolicona treść dotycząca dzieci pochodzi z brytyjskiej ChPL. CHMP zasadniczo zgodził się na treść zaproponowaną przez podmiot odpowiedzialny. Istnieje jednak rozbieżność w tabeli działań niepożądanych, w punkcie zaburzenia układu immunologicznego. Podmiot odpowiedzialny jako rzadkie działania niepożądane wymienił reakcję anafilaktyczną (w najcięższych przypadkach wstrząs anafilaktyczny). CHMP zauważył, że zamiast tego w CSP i w niemieckiej ChPL na liście znajduje się zapis reakcje alergiczne (w najcięższych przypadkach wstrząs anafilaktyczny). Podmiot odpowiedzialny zgodził się, że reakcja anafilaktyczna nie powinna być stosowana w odniesieniu do reakcji alergicznych, jednak ponieważ w terminologii MedDRA (wersja 17) nie istnieje preferowany termin dla określenia reakcje alergiczne, stosowany będzie preferowany termin nadwrażliwość. Zostało to zatwierdzone przez CHMP. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Punkt 4.9 Przedawkowanie W treści zaproponowanej przez podmiot odpowiedzialny wykorzystano treść CSP uzgodnioną w ramach procedury podziału pracy w ostatnim raporcie PSUR. Tekst ten został zatwierdzony przez CHMP po dodaniu poniższego punktu. Należy wziąć pod uwagę fakt, że w przypadku zwiększonego stężenia methemoglobiny wartości pulsoksymetryczne mogą być sztucznie zawyżone w stosunku do rzeczywistej wartości saturacji tlenowej, w związku z czym w przypadku podejrzenia methemoglobinemii bardziej pomocne może być kontrolowanie saturacji tlenowej z zastosowaniem co-oksymetrii. Następujący odsyłacz do punktu 4.4 dodano także w punkcie 4.9: Istotną klinicznie methemoglobinemię należy leczyć z zastosowaniem powolnego dożylnego wstrzyknięcia błękitu metylenowego (patrz też punkt 4.4). Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. 12

13 Punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Treść punktu 5.1 oparta jest na dokumentacji CDS podmiotu odpowiedzialnego z niewielkimi zmianami mającymi na celu przedstawienie tekstu z podziałem na poszczególne wskazania (tj. dotyczące skóry, błony śluzowej narządów płciowych, wrzodów podudzi). Dane dotyczące reakcji naczyniowych oraz łatwości wkłucia dożylnego, w tym grubości skóry, zawarto w tym punkcie głównie po to, aby odnieść się do częstych pytań o wpływ produktu EMLA na kwestie techniczne związane z nakłuwaniem. Informacje te opisują przebieg zjawisk dynamicznych oraz sposoby, w jakie personel medyczny może ułatwić sobie wykonywanie zabiegów. W przypadku dzieci CHMP zgodził się na zawarcie punktu opisującego interakcje między produktem EMLA a szczepionkami. CHMP zalecił także skrócenie szczegółowych opisów badań z udziałem dzieci, aby uzyskać bardziej zrozumiałe omówienie odpowiedniego programu badań z udziałem dzieci i istotnych cech tej grupy pacjentów. Ponadto ze względu na stosowanie produktu EMLA niezgodnie z zaleceniami w zabiegach obrzezania dzieci postanowiono wprowadzić oświadczenie SE/W/008/pdWS/001 mówiące o tym, że dostępne dane dotyczące dzieci nie wykazują odpowiedniej skuteczności podczas zabiegów obrzezania. Ogólnie podmiot odpowiedzialny zaproponował nowy kompleksowy przegląd uwzględniający oświadczenie na temat zabiegów obrzezania, który został zatwierdzony przez CHMP z niewielkimi zmianami. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Treść punktu 5.2 jest oparta na dokumentacji CDS podmiotu odpowiedzialnego z pewnymi zmianami. Zaproponowano dodatkowy podpunkt dotyczący powtarzanego stosowania w przypadku wrzodów podudzi. Kwestię tę omówiono podczas procedury podziału pracy w związku z raportem PSUR i wyrażono zgodę na jej zawarcie w niniejszym punkcie. Dodano także akapit wprowadzający, opisujący różnice pomiędzy lidokainą i prylokainą w zakresie dystrybucji i następującego stężenia w osoczu, a także opis wpływu tempa metabolizmu i eliminacji zależnego od wchłaniania. W niektórych krajowych ChPL obecne było dodatkowe zdanie opisujące górny pułap stężenia środka znieczulającego miejscowo w osoczu, przy którym występują objawy toksycznego działania, i zaproponowano jego uwzględnienie, aby nadać kontekst podanym zakresom stężeń. Wszystkie te poprawki zostały uznane przez CHMP za istotne i zatwierdzono je. CHMP zgodził się na pominięcie w punkcie 4.2 maksymalnej dawki lub maksymalnego obszaru ciała, na którym można stosować produkt, ale zaproponował, aby w punkcie 5.2 skrótowo przedstawić dostępne informacje, ponieważ może to być pomocne dla lekarza przepisującego produkt. Uzgodniono następujący tekst: W badaniach nad przeszczepami skóry o niepełnej grubości u osób dorosłych po stosowaniu produktu w czasie do 7 godzin i 40 minut na udzie lub ramieniu, na obszarze do 1500 cm 2, maksymalne stężenie lidokainy w osoczu nie przekroczyło 1,1 µg/ml, natomiast prylokainy 0,2 µg/ml. W przypadku dzieci podmiot odpowiedzialny zaproponował tekst informujący o stężeniu lidokainy i prylokainy w osoczu w każdej z grup wiekowych z uwzględnieniem stosowanej ilości kremu oraz czasu jego stosowania na skórze. CHMP zgodził się na wprowadzenie tej informacji w postaci tabeli, aby była ona bardziej przejrzysta i łatwiejsza do odczytania. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. 13

14 Punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Treść punktu 5.3 jest oparta na oczekiwanej zmianie określenia mutagenny na genotoksyczny w dokumentacji CDS podmiotu odpowiedzialnego i dodaniu danych dotyczących płodności. CHMP zasadniczo zgodził się z proponowaną treścią z niewielkimi poprawkami. Ostateczną uzgodnioną treść niniejszego punktu ChPL można znaleźć w aneksie III. Oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta Oznakowanie opakowań i ulotkę dla pacjenta poprawiono i dostosowano zgodnie z przyjętą ujednoliconą ChPL, jak omówiono powyżej i opisano w aneksie III. Podstawy zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu Zważywszy, że Komitet rozważył procedurę arbitrażową zgodną z art. 30 dyrektywy 2001/83/WE; Komitet rozważył stwierdzone rozbieżności dotyczące produktu EMLA i nazw produktów związanych w odniesieniu do wskazań terapeutycznych, dawkowania oraz sposobu podawania produktu, a także pozostałych punktów ChPL; Komitet dokonał przeglądu danych przedłożonych przez podmiot odpowiedzialny, pochodzących z badań klinicznych, danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu i opublikowanego piśmiennictwa, które uzasadniały proponowane ujednolicenie informacji o produkcie; Komitet zgodził się na zaproponowane przez podmiot odpowiedzialny ujednolicenie charakterystyki produktu leczniczego, oznakowania opakowań i treści ulotki dla pacjenta, CHMP zalecił zmianę warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktu EMLA i nazw produktów związanych, których dotyczy charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i treść ulotki dla pacjenta przedstawiona w aneksie III (patrz aneks I). 14

15 Aneks III Charakterystyka Produktu Leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej, której dotyczy ta Decyzja Komisji Europejskiej. Druki informacyjne powinny być uaktualnione przez uprawnione władze rejestracyjne państwa członkowskiego, we współpracy z odpowiednim referencyjnym państwem członkowskim, zależnie od wymagań, zgodnie z procedurami określonymi w Rozdziale 4 Tytuł III Dyrektywy 2001/83/EC. 15

16 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 16

17 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 17

18 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EMLA i powiązane nazwy (patrz Aneks I) + krem [Patrz Aneks I - Do uzupełnienia na szczeblu krajowym] 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt EMLA jest wskazany do stosowania: W celu miejscowego znieczulenia skóry: o przed nakłuciem i cewnikowaniem żył, pobieraniem krwi do badań; o przed powierzchownymi zabiegami chirurgicznymi (w obrębie skóry); u dorosłych, a także u dzieci i młodzieży. W celu miejscowego znieczulenia błony śluzowej narządów płciowych np. przed powierzchownymi zabiegami chirurgicznymi lub znieczuleniem nasiękowym; u dorosłych oraz u młodzieży w wieku 12 lat W celu miejscowego znieczulenia owrzodzeń kończyn dolnych dla ułatwienia mechanicznego oczyszczenia lub opracowania chirurgicznego rany; wyłącznie u dorosłych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież Szczegóły dotyczące wskazań czy procedur stosowania produktu leczniczego wraz z dawkowaniem i czasem stosowania podano w tabelach 1 i 2. W celu uzyskania dalszych wskazówek dotyczących właściwego zastosowania tych procedur należy zapoznać się z częścią Sposób podawania. Tabela 1. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat lub więcej Wskazanie/zabieg (procedura) Dawkowanie i czas stosowania Skóra Niewielkie zabiegi, np. nakłucie żyły lub leczenie Dawka: 2 g (około połowa tubki 5 g) lub około chirurgiczne niedużych zmian. 1,5 g/10 cm 2 przez 1 do 5 godzin 1) Zabiegi na świeżoogolonej skórze większych obszarów ciała, np. depilacja laserowa (krem stosowany samodzielnie przez pacjenta) Zabiegi na skórze większych obszarów ciała w warunkach szpitalnych, np. pobieranie 18 Maksymalna zalecana dawka: 60 g. Maksymalna powierzchnia poddawana działaniu leku: 600 cm 2 przez co najmniej 1 godzinę, a nie dłużej niż przez 5 godzin 1). Dawka: w przybliżeniu 1,5-2 g/10 cm 2 przez 2 do 5 godzin 1).

19 przeszczepu skórnego pośredniej grubości. Skóra męskich narządów płciowych Przed iniekcją środków miejscowo znieczulających Skóra żeńskich narządów płciowych Przed iniekcją środków miejscowo znieczulających 2) Śluzówka narządów płciowych Chirurgiczne leczenie zlokalizowanych zmian, np. wycięcie kłykcin kończystych oraz przed iniekcją leków miejscowo znieczulających Przed wykonaniem łyżeczkowania kanału szyjki macicy Owrzodzenia kończyn dolnych Tylko u dorosłych Mechaniczne czyszczenie lub opracowanie chirurgiczne rany Dawka: 1 g/10 cm 2 przez 15 minut Dawka: 1-2 g/10 cm 2 przez 60 minut 1) 3) 4) Dawka: około 5-10 g kremu przez 5-10 minut 10 g kremu należy nałożyć w bocznych sklepieniach pochwy na 10 minut Dawka: około 1-2 g/10 cm 2 do dawki maksymalnej 10 g na owrzodzenie(a) kończyn dolnych 3) 5). Czas stosowania: minut 1) Po dłuższym czasie stosowania stopień znieczulenia zmniejsza się. 2) W razie stosowania na skórę narządów płciowych żeńskich jedynie produktu EMLA przez 60 lub 90 minut, nie jest zapewnione wystarczające znieczulenie do leczenia kłykcin kończystych metodą termokauteryzacji lub diatermii. 3) Stężenia w osoczu u pacjentów leczonych dawkami >10 g nie zostały określone, (patrz również punkt 5.2) 4) U pacjentów w młodym wieku o masie ciała poniżej 20 kg maksymalna dawka produktu EMLA przy stosowaniu na śluzówkę narządów płciowych powinna zostać proporcjonalnie zmniejszona. 5) Produkt EMLA był stosowany do leczenia owrzodzeń kończyn dolnych do 15 razy w okresie 1 do 2 miesięcy bez utraty skuteczności lub zwiększenia liczby lub nasilenia zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Tabela 2. Dzieci w wieku 0 do 11 lat Grupa wiekowa Zabieg / procedura Dawkowanie i czas stosowania Drobne zabiegi i procedury, np. nakłucie żyły lub leczenie chirurgiczne niedużych zmian Dawka: około 1 g/10 cm 2 przez jedną godzinę (szczegóły patrz poniżej) Noworodki i niemowlęta w wieku Do 1 g oraz do 10 cm 2 przez jedną 0-2 miesiące 1) 2) 3) godzinę 4) Niemowlęta w wieku Do 2 g oraz do 20 cm 2 przez jedną 3-11 miesięcy 2) godzinę 5) Małe dzieci w wieku 1-5 lat Dzieci w wieku 6-11 lat Dzieci i młodzież z atopowym zapaleniem skóry Przed usunięciem zmian mięczakowych Do 10 g oraz do 100 cm 2 przez 1-5 godzin 6) Do 20 g oraz do 200 cm 2 przez 1-5 godzin 6) Czas stosowania: 30 minut 1) U noworodków urodzonych o czasie oraz u niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy, w każdym dowolnym okresie 24-godzinnym należy podać tylko jedną pojedynczą dawkę. U dzieci w wieku 3. miesięcy i starszych, w każdym dowolnym okresie 24-godzinnym należy podać maksymalnie 2 dawki, w odstępie co najmniej 12 godzin; patrz punkty 4.4 oraz 4.8 2) Ze względów bezpieczeństwa produkt EMLA nie powinien być stosowany u niemowląt w wieku do 12 miesięcy, leczonych produktami indukującymi powstawanie methemoglobiny, patrz punkty 4.4 oraz ) Ze względów bezpieczeństwa produktu EMLA nie należy stosować u dzieci w wieku ciążowym poniżej 37 tygodni, patrz punkt

20 4) Nie udokumentowano stosowania przez czas > 1 godziny. 5) Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia stężenia methemoglobiny przy stosowaniu produktu przez czas do 4 godzin na powierzchni 16 cm 2. 6) Po dłuższym czasie stosowania stopień znieczulenia zmniejsza się. Bezpieczeństwo oraz skuteczność produktu EMLA podczas jego stosowania na skórę i śluzówkę narządów płciowych nie zostały określone u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane pozyskane od pacjentów pediatrycznych nie wykazują skuteczności produktu wystarczającej do znieczulenia do zabiegu obrzezania. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna redukcja dawki (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Redukcja dawki jednorazowej nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Redukcja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Sposób podawania Podanie na skórę. Otwór w membranie ochronnej tubki wykonuje się za pomocą nakrętki tubki. Pasek długości 3,5 cm wyciśnięty z tubki zawierającej 30 g zawiera jeden gram produktu EMLA. W przypadku, gdy konieczna jest wysoka precyzja w dawkowaniu w celu zapobieżenia przedawkowaniu (tj. podczas stosowania dawek bliskich maksymalnym u noworodków lub gdy konieczne jest zastosowanie produktu dwukrotnie w okresie 24 godzin), można posłużyć się strzykawką wtedy 1 ml = 1 g. Na skórę, w tym skórę w obrębie narządów płciowych, należy nałożyć grubą warstwę produktu EMLA, a następnie pokryć to miejsce opatrunkiem okluzyjnym. W celu zastosowania produktu leczniczego na większe obszary, takie jak pęknięcie skóry po przeszczepie, należy zastosować bandaż elastyczny na wierzch opatrunku okluzyjnego, aby uzyskać równomierne podanie produktu leczniczego oraz ochronę obszaru poddawanego znieczuleniu. W przypadku atopowego zapalenia skóry czas stosowania kremu powinien zostać skrócony. W przypadku procedur w obrębie błony śluzowej narządów płciowych nie ma potrzeby użycia opatrunku okluzyjnego. Procedurę medyczną należy rozpocząć niezwłocznie po usunięciu kremu. W przypadku procedur związanych z owrzodzeniami kończyn dolnych należy zastosować grubą warstwę produktu EMLA, a następnie założyć opatrunek okluzyjny. Czyszczenie rany należy rozpocząć niezwłocznie po usunięciu kremu. Podczas stosowania na owrzodzenia kończyn dolnych tubka produktu EMLA jest traktowana jako produkt jednorazowego użytku. Tubkę z pozostałą niewykorzystaną ilością kremu należy wyrzucić po każdorazowym zastosowaniu kremu u pacjenta. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lidokainę i (lub) prylokainę lub na inne leki miejscowo znieczulające o budowie amidowej albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 20

21 Pacjenci z dziedzicznym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz samoistną methemoglobinemią są bardziej podatni na występowanie objawów methemoglobinemii indukowanej przez substancję czynną produktu. U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej antidotum w postaci błękitu metylenowego jest nieskuteczne w redukowaniu methemoglobiny i może prowadzić do oksydacji hemoglobiny; z tego względu terapia błękitem metylenowym nie może być stosowana. Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących wchłaniania, produktu EMLA nie należy stosować na otwarte rany (z wyjątkiem owrzodzeń kończyn dolnych). Ze względu na potencjalnie zwiększone wchłanianie z powierzchni skóry świeżo ogolonej ważne jest, aby przestrzegać zalecanego dawkowania, obszaru stosowania oraz czasu ekspozycji (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu EMLA u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Wystarczający może być krótszy czas stosowania kremu, wynoszący 15 do 30 minut (patrz punkt 5.1). U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry czas stosowania kremu dłuższy niż 30 minut może skutkować częstszym występowaniem miejscowych reakcji naczyniowych, szczególnie zaczerwienieniem miejsca aplikacji a w niektórych przypadkach powstawaniem wybroczyn i plamicy (patrz punkt 4.8). Przed usunięciem zmian mięczakowych u dzieci z atopowym zapaleniem skóry zaleca się zastosowanie kremu przez 30 minut. Podczas stosowania produktu EMLA w okolicy oczu należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ może on powodować podrażnienie oczu. Również utrata odruchów obronnych może ułatwić podrażnienie rogówki i potencjalne jej uszkodzenie (zadrapanie). W razie kontaktu kremu z okiem należy natychmiast przemyć oko wodą lub roztworem chlorku sodu oraz chronić do czasu powrotu czucia. Produktu EMLA nie należy stosować na uszkodzoną błonę bębenkową. Badania przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych wykazały, że produkt EMLA ma działanie ototoksyczne, gdy dostanie się do ucha środkowego. Jednakże, nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u zwierząt z niezmienioną błoną bębenkową, u których stosowano produkt EMLA w kanale słuchowym zewnętrzynym. Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron), u których stosowany jest produkt EMLA, powinni znajdować się pod ścisłą obserwacją i należy u nich rozważyć monitorowanie zapisu EKG, gdyż wpływ na serce może się sumować. Lidokaina i prylokaina w stężeniu większym niż 0,5%-2% wykazują działanie bakteriostatyczne i przeciwwirusowe. Z tego względu, mimo że wyniki jednego badania klinicznego sugerują, że na odpowiedź na szczepienie, ocenianą na podstawie wielkości bąbla skórnego, nie ma wpływu użycie produktu EMLA przed szczepieniem BCG, zalecane jest monitorowanie wyników śródskórnych iniekcji żywych szczepionek. EMLA zawiera uwodorniony pegylowany olej rycynowy, który może powodować odczyny skórne. Dzieci i młodzież W badaniach nie zdołano wykazać skuteczności produktu EMLA w znieczuleniu do nakłucia pięty u noworodków. U noworodków lub niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy zwykle obserwuje się przemijające, klinicznie nieistotne zwiększenie zawartości methemoglobiny w czasie do 12 godzin po zastosowaniu produktu EMLA w zakresie zalecanych dawek. W razie przekroczenia zalecanej dawki pacjent powinien być obserwowany kątem kierunku wystąpienia działań niepożądanych wtórnych do methemoglobinemii (patrz punkty 4.2, 4.8 oraz 4.9). Produktu EMLA nie należy stosować: U noworodków lub niemowląt w wieku do 12 miesięcy leczonych jednocześnie produktami indukującymi powstawanie methemoglobiny. U noworodków urodzonych przedwcześnie w wieku ciążowym poniżej 37 tygodni, ponieważ występuje u nich ryzyko zwiększenia stężenia methemoglobiny. 21

22 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu EMLA na skórę i błonę śluzową narządów płciowych nie zostały określone u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dostępne dane od pacjentów pediatrycznych nie wykazują wystarczającej skuteczności znieczulenia na potrzeby zabiegu obrzezania. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Prylokaina w dużych dawkach może powodować zwiększenie stężenia methemoglobiny, szczególnie w połączeniu ze stosowanymi równocześnie produktami leczniczymi indukującymi powstawanie methemoglobiny (np. sulfonamidami, nitrofuradantyną, fenytoiną, fenobarbitalem). Podane przykłady nie stanowią pełnej listy takich produktów. Podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek produktu EMLA należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia dodatkowych oznak toksyczności ogólnoustrojowej u pacjentów przyjmujących inne leki miejscowo znieczulające lub produkty lecznicze strukturalnie spokrewnione z anestetykami miejscowymi, ponieważ działania toksyczne tych leków mogą się sumować. Nie przeprowadzono swoistych badania interakcji lidokainy/prylokainy z lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron), jednak podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze, które zmniejszają klirens lidokainy (np. cymetydyna lub leki beta-aderenolityczne) mogą prowadzić do potencjalnie toksycznych stężeń lidokainy w osoczu, gdy lidokaina jest podawana w dużych dawkach powtarzanych w długim okresie. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono konkretnych badań dotyczących interakcji u dzieci. Można spodziewać się, że interakcje u dzieci i młodzieży są podobne jak w populacji dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Choć podczas stosowania miejscowego lek jest w małym stopniu wchłaniania do ustroju, stosowanie produktu EMLA u kobiet w ciąży należy podejmować z ostrożnością ze względu na niewystarczającą ilość danych dostępnych na temat stosowania tego produktu u kobiet w ciąży. Jednakże, wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na jakikolwiek bezpośredni lub pośredni ujemny wpływ leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy potomstwa. Wykazano występowanie toksycznego oddziaływania na czynność rozrodczą (płodność) przy podawaniu podskórnym/domięśniowym dużych dawek lidokainy lub prylokainy, znacznie przewyższających ekspozycję na lek podczas stosowania miejscowego na skórę (patrz punkt 5.3). Lidokaina i prylokaina przenikają przez barierę łożyskową i mogą ulegać wchłanianiu przez tkanki płodu. Rozsądnym i uzasadnionym jest przyjęcie założenia, że lidokaina i prylokaina były dotąd stosowane u wielu kobiet w ciąży oraz kobiet w wieku rozrodczym. Jak dotąd nie zgłaszano żadnych konkretnych zaburzeń rozrodu, np. zwiększonej częstości występowania wad i zaburzeń rozwojowych lub innych bezpośrednich lub pośrednich oddziaływań szkodliwych względem płodu. Karmienie piersią Lidokaina oraz, zapewne również, prylokaina są wydzielane do mleka kobiety, lecz w ilościach tak małych, że zasadniczo nie ma ryzyka zagrożenia dla dziecka podczs stosowania produktu w dawkach terapeutycznych. Produkt EMLA może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeżeli jest to klinicznie wskazane. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały jakiegokolwiek zaburzenia płodności samców lub samic szczura (patrz punkt 5.3). 22

23 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania w zalecanych dawkach produkt EMLA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowane działania niepożądane produktu leczniczego wiążą się z zaburzeniami w miejscu podania (przemijające reakcje miejscowe w miejscu zastosowania), należą one do kategorii często występujących. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania działań niepożądanych produktu leczniczego (ang. ADR) związanych ze stosowaniem produktu EMLA podano w tabeli poniżej. Zestawienie to jest oparte na zdarzeniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) w porejestracyjnej praktyce klinicznej. Częstości występowania działań niepożądanych są podane z rozbiciem na klasy układów narządów wg MedDRA oraz z użyciem preferowanego nazewnictwa. W każdej klasie układów narządów działania niepożądane zostały wyszczególnione w kategoriach częstości występowania: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100), rzadko ( 1/ do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości działania. Tabela 3. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Często Niezbyt często Rzadko Methemoglobinemia 1 1, 2, 3 Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia oka Podrażnienie rogówki 1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie pieczenia 2, 3 Świąd w miejscu podania 2, 3 Rumień w miejscu 1, 2, 3 podania Obrzęk w miejscu 1, 2, 3 podania Ocieplenie w miejscu podania 2, 3 Bladość w miejscu 1, 2, 3 podania Uczucie pieczenia 1 Podrażnienie w miejscu podania 3 Świąd w miejscu podania 1 Parestezje, zaburzenia czucia w miejscu podania 2 takie jak uczucie mrowienia Ocieplenie w miejscu podania 1 Plamica 1, wybroczyny 1 (szczególnie po dłuższym czasie stosowania u dzieci z atopowym zapaleniem skóry lub mięczakiem zakaźnym) 23

24 1 Skóra 2 Błona śluzowa narządów płciowych 3 Owrzodzenie kończyn dolnych Dzieci i młodzież Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych są podobne w grupie wiekowej dorosłych i dzieci i młodzieży, z wyjątkiem methemoglobinemii, która jest obserwowana częściej, często w związku z przedawkowaniem (patrz punkt 4.9), u noworodków i niemowląt w wieku 0 do 12 miesięcy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. 4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki klinicznie istotnej methemoglobinemii. Prylokaina w dużych dawkach może powodować zwiększenie stężenia methemoglobiny, szczególnie u osób podatnych (patrzpunkt 4.4), przy zbyt częstym stosowaniu u noworodków i niemowląt poniżej 12 miesiąca życia (patrz punkt 4.2) oraz w połączeniu ze stosowaniem równocześnie produktów leczniczych indukujących powstawanie methemoglobiny (np. sulfonamidów, nitrofuradantyny, fenytoiny oraz fenobarbitalu). Należy wziąć pod uwagę, że przy zwiększonej frakcji methemoglobiny odczyty z pulsooksymetru mogą zawyżać wysycenie hemoglobiny tlenem; z tego względu, gdy podejrzewa się methemoglobinemię bardziej użyteczne może być monitorowanie wysycenia krwi tlenem przy użyciu co-oksymetrii. Klinicznie istotną methemoglobinemię należy leczyć z zastosowaniem powolnej iniekcji dożylnej błękitu metylenowego (patrz również punkt 4.4). W razie wystąpienia innych ogólnoustrojowych objawów toksyczności, spodziewane oznaki powinny być podobnej natury jak obserwowane po podaniu anestetyków miejscowych innymi drogami podania. Toksyczne oddziaływanie leku miejscowo znieczulającego manifestuje się objawami pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz, w ciężkich przypadkach, zahamowaniem ośrodkowego układu nerwowego i czynności układu krążenia. Ciężkie objawy neurologiczne (drgawki, zahamowanie OUN) muszą być leczone objawowo poprzez stosowanie oddechu wspomaganego oraz podawanie leków przeciwdrgawkowych; w odniesieniu do objawów ze strony układu krążenia należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania resuscytacyjnego. Ze względu na to, że wchłanianie leku z powierzchni nieuszkodzonej skóry jest powolne, pacjent z oznakami toksyczności powinien pozostawać pod obserwacją przez kilka godzin po zastosowaniu leczenia doraźnego. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki znieczulające miejscowo; amidy; Kod ATC: N01B B20 Mechanizm działania Produkt EMLA zapewnia znieczulenie skóry poprzez uwalnianie lidokainy i prylokainy z kremu do warstw naskórka i skóry właściwej w okolicy skórnych receptorów i zakończeń nerwowych pośredniczących w odczuwaniu bólu. Lidokaina i prylokaina są amidowymi lekami miejscowo znieczulającymi. Oba związki powodują stabilizację błon neuronów przez hamowanie przepływu jonów koniecznego dla zainicjowania 24

25 i przewodzenia impulsów nerwowych, co skutkuje miejscowym znieczuleniem okolicy poddanej działaniu leku. Jakość znieczulenia zależy od czasu zastosowania środka oraz jego dawki. Skóra Produkt EMLA stosuje się na nieuszkodzoną skórę pod opatrunkiem okluzyjnym. Czas potrzebny do uzyskania odpowiedniego znieczulenia skóry nieuszkodzonej wynosi od 1 do 2 godzin, w zależności od rodzaju zabiegu lub procedury przewidzianej do wykonania. Miejscowy skutek znieczulający poprawia się wraz z wydłużeniem czasu stosowania leku w zakresie od 1 do 2 godzin w przypadku większości części ciała, z wyjątkiem skóry twarzy oraz męskich narządów płciowych. Ze względu na to, że skóra twarzy jest cienka a ukrwienie duże, maksymalny skutek anestetyczny uzyskuje się po minutach na czole oraz na policzkach. Podobnie, znieczulenie miejscowe męskich narządów płciowych uzyskuje się po 15 minutach stosowania produktu. Czas trwania znieczulenia po zastosowaniu produktu EMLA przez 1 do 2 godzin wynosi co najmniej 2 godziny od zdjęcia opatrunku, z wyjątkiem twarzy, gdzie czas trwania znieczulenia jest krótszy. Produkt EMLA jest równie skuteczny i wykazuje początek działania po takim samym czasie dla wszystkich rodzajów pigmentacji skóry (typy skóry od I do VI). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu EMLA na nieuszkodzoną skórę nie obserwowano żadnych różnic w odniesieniu do bezpieczeństwa lub skuteczności (w tym w odniesieniu do czasu do początku znieczulenia) między pacjentami w podeszłym wieku (od 65 do 96 lat) a pacjentami młodszymi. Produkt EMLA powoduje dwufazową odpowiedź naczyniową, która obejmuje początkowe zwężenie naczyń, po którym następuje rozszerzenie naczyń w miejscu zastosowania leku (patrz punkt 4.8). Niezależnie od odpowiedzi naczyniowej, produkt EMLA ułatwia procedurę nakłucia żyły w porównaniu z kremem placebo. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry obserwowuje się podobną lecz bardziej krótkotrwałą reakcję, z pojawianiem się zaczerwienienia po minutach, co wskazuje na szybsze wchłanianie produktu przez skórę (patrz punkt 4.4). Produkt EMLA może powodować przemijające zwiększenie grubości skóry, częściowo spowodowane uwodnieniem skóry pod opatrunkiem okluzyjnym. Grubość skóry zmniejsza się następnie w okresie 15 minut kontaktu skóry z powietrzem. Głębokość (stopień) znieczulenia skóry zwiększa się wraz z wydłużeniem czasu stosowania. U 90% pacjentów znieczulenie jest wystarczające do wprowadzenia sztancy biopsyjnej (o średnicy 4 mm) na głębokość 2 mm po 60 minutach, a na głębokość 3 mm po 120 minutach stosowania produktu EMLA. Stosowanie produktu EMLA przed podaniem szczepionek przeciwko odrze-śwince-różyczce lub domięśniowych szczepionek przeciwko błonicy-krztuścowi-tężcowi, unieczynnionego wirusa polio, bakterii Haemophilus influenzae b lub szczepionki przeciwko zapaleniu wątroby B nie wpływa na średnie miana przeciwciał, tempo serokonwersji lub odsetek pacjentów osiągających ochronne lub dodatnie miana przeciwciał po immunizacji, w porównaniu z pacjentami, u których stosowano placebo. Błona śluzowa narządów płciowych Wchłanianie z błony śluzowej narządów płciowych przebiega szybciej i początek znieczulenia następuje wcześniej niż po zastosowaniu kremu na skórę. Po zastosowaniu produktu EMLA przez 5-10 minut na błonę śluzową żeńskich narządów płciowych średni czas trwania skutecznego znieczulenia na stymulację laserem argonowym, która wywoływała ostry, kłujący ból wynosił minut (czas osobniczo zmienny w zakresie od 5 do 45 minut). Owrzodzenia kończyn dolnych U większości pacjentów skuteczne znieczulenie umożliwiające oczyszczenie owrzodzeń kończyn dolnych uzyskuje się po 30 minutach stosowania produktu EMLA. Zastosowanie kremu przez 60 minut może jeszcze polepszyć stopień znieczulenia. Procedura oczyszczania owrzodzenia powinna rozpocząć się w czasie do 10 minut po usunięciu kremu. Dane kliniczne dotyczące dłuższego czasu odroczenia początku procedury oczyszczania nie są dostępne. Produkt EMLA zmniejsza ból pozabiegowy przez okres do 4 godzin po oczyszczeniu owrzodzenia z martwych tkanek. Produkt EMLA pozwala na zmniejszenie liczby zabiegów oczyszczania owrzodzenia wymaganych dla uzyskania czystego owrzodzenia w porównaniu z oczyszczaniem z zastosowaniem kremu placebo. Nie zaobserwowano żadnego ujemnego wpływu stosowania produktu EMLA na gojenie owrzodzeń lub florę bakteryjną w tych miejscach. 25