Starzenie układu endokrynnego: melanopauza, somatopauza. Cechy fizjologiczne, możliwości terapeutyczne, zasadność terapii

Transkrypt

1 Starzenie układu endokrynnego: melanopauza, somatopauza. Cechy fizjologiczne, możliwości terapeutyczne, zasadność terapii Dr n. med. Marta Jonas Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk

2 Melanopauza t

3 Melatonina wydzielana przez szyszynkę (znikoma produkcja w siatkówce, jelitach). Objętość szyszynki rośnie do ok. 20 r.ż., a następnie stopniowo maleje do osiągnięcia wieku dojrzałego i pozostaje na tym samym poziomie; pojawiają się zwapnienia, największe u osób starych z demencją. Syntetyzowana z serotoniny uwalnianej w ciemności pod wpływem stymulacji przez noradrenalinę Obecna we wszystkich płynach ustrojowych i tkankach. Poziom we krwi odzwierciedla produkcję w szyszynce. Większość związana z albuminami. Lipofilna, więc bariera krew-mózg (możliwe receptory również wewnątrzkomórkowe) Metabolizowana przez wątrobę

4 Melatonina (pg/ml) Rytm dobowy melatoniny zmienia się z wiekiem lat lat lat >80 lat >100 lat :00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00 Godzina Puzianowska-Kuźnicka M- modyfikacja

5 Melatonina- informator, kiedy jest ciemno!!! Stymulatorem do wytwarzania melatoniny jest brak światła, a oświetlenie wpływa hamująco. Aktywność nocna (w ciemności) nie ma znaczenia. Światło nie ma bezpośredniego wpływu na szyszynkę Rytm światło-ciemność nadawany przez podwzgórze ma kilkudniową bezwładność.

6 Zmiany poziomu melatoniny w ciągu życia 3-4 m.ż. 1-3 r.ż. 20 r.ż.

7 Przyczyny zmniejszenia nocnej syntezy melatoniny Zmniejszona fotostymulacja jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza (mniej przezierne oko mniejsza absorpcja fal >460 nm, ograniczenie rozwarcia źrenicy)-~40-50r.ż. 50% fotostymulacji, >90 r.ż. 10%.. Upośledzenie niewzrokowych komórek zwojowych siatkówki i dróg nerwowych od siatkówki do podwzgórza i wzgórza Ograniczenie stymulacji szyszynki przez sygnały z jądra nadskrzyżowaniowego Zmiany degeneracyjne serotoninergicznego i noradrenergicznego unerwienia szyszynki

8 Poziom melatoniny mogą zaburzać: βadrenolityki (głównie propranolol)- zaburzona stymulacja noradrenergiczna do szyszynki Metoksypsoralen- hamuje metabolizm wątrobowy Etanol Kofeina Mechanizm nieznany

9 Objawy niedoboru melatoniny Zaburzenie rytmów dobowych- u 40-70% zaburzenia długości snu, pory, faz snu (większość snu w fazie 1) senność w ciągu dnia, zmęczenie, pogorszenie koordynacji wzrokowo-ruchowej. Konieczna dodatkowa przyczyna. Spadek potencjału antyoksydacyjnego krwi (korelacja ze stężeniem melatoniny we krwi) kumulacja uszkodzeń oksydacyjnych i starzenie komórek większa toksyczność metali Nasilenie syntezy amyloidu β, złogów amyloidu Upośledzenie funkcji układu odpornościowego: obniżona stymulacja tworzenia progenitorów dla granulocytów i makrofagów, produkcji komórek NK i CD4+, zaburzona synteza i uwalnianie cytokin Z NK i limfocytów pomocniczych Osłabienie działania antyonkogennego

10 Diagnostyka niedoboru melatoniny Orientacyjny przesiew: poziom w ślinie : 25-30% stężenia melatoniny we krwi (odpowiada melatoninie niezwiązanej z albuminami)

11 Leczenie (1) Dawki fizjologiczne niemal pozbawione działań niepożądanych Ogromna indywidualna zmienność w biodostępności, szczególnie u ludzi starych (zaburzenia metabolizmu w wątrobie). Dawki 1-10mg powodują pik w osoczu 3-60x powyżej fizjologicznych 0,05 mg preparatu z olejem kukurydzianym = 0,3 mg z mikrokrystaliczną celulozą tabl. a 1-5 mg w Polsce jako lek bez recepty

12 Leczenie (2) 1) U starszych w celu przyśpieszenia zasypiania lub/i poprawy jakości snu: początkowo 0,3 mg jeśli brak efektu po tygodniu podwoić dawkę; można zwiększać do 5-10 mg (ewentualnie drug holiday- w celu przywrócenia wrażliwości receptorów) Przyjęta w ciągu dnia efekt nasenny po 3 godz., Przyjęta wieczorem efekt nasenny po 1 godz. 2) U chorych z chorobą Alzheimera- zmniejsza też popołudniową nadaktywność, spowalnia progresję choroby 3) U chorych z nocnym nadciśnieniem tętniczym niezwiązanym z zaburzeniami snu, ALE potrzeba dalszych badań

13 Badania nad onkostatycznym działaniem melatoniny Postulowane działanie: antyestrogenowe w hormonozależnych rakach piersi- bezpośrednio działanie modulujące na receptor estrogenowy i działanie na aromatazę miejscowo w komórkach nowotworowych Niebezpośrednie działanie obniżające aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowogonadalnej prowadzące do obniżenia poziomu we krwi gonadalnych estrogenów

14 Przeciwwskazania do leczenia melatoniną: przyjmowanie doustnych antykoagulantów napady drgawkowe

15 Spodziewane efekty leczenia melatoniną: Wydłużenie snu, poprawa jakości snu Ułatwienie zasypiania Zmniejszenie zmęczenia i senności dziennej Nie poprawia funkcji psychicznych u starych chorych z demencją

16 Dawki suprafizjologiczne nietoksyczne, ALE: niepozbawione działań niepożądanych: Niewielki wzrost prolaktyny Nieznaczne obniżenie temperatury ciała Osłabienie funkcji psychicznych z powodu senności dziennej Nasilenie zaburzeń snu (desensytywizacja receptorów)

17 Melatonina to hormon młodości? Brak danych, aby podawanie melatoniny opóźniało starzenie i wydłużało życie.

18 Agoniści melatoniny Nie mają istotnego zastosowania w leczeniu ludzi starych: Ramelteon- tylko w USA- leczenie bezsenności Tasimelteon- jet-lag i praca w bardzo wczesnych godzinach porannych

19 Somatopauza

20 Hormon wzrostu (GH) działanie (1) metabolizm białek : - wychwytu aminokwasów, transkrypcji i translacji metabolizm lipidów: - lipoliza, stężenie wolnych kwasów tłuszczowych metabolizm węglowodanów antagonistyczne do insuliny: - glukoneogenezy - zużycia glukozy w mięśniach - oksydacji glukozy

21 Hormon wzrostu działanie (2) Tkanka kostna: - bezpośrednio: różnicowania i proliferacji osteoblastów - pośrednio (przez IGF): macierzy, kolagenazy Gospodarka wapniowo-fosforanowa - wchłaniania Ca i Pi w jelitach i nerkach Mięśnie: - masy i siły mięśniowej Gonady: - produkcji hormonów płciowych

22 Regulacja wydzielania GH Czynniki pobudzające: GHRH (somatoliberyna) receptory α2 Czynniki hamujące: SST (somatostatyna) receptory β2 hipoglikemia grelina estradiol glukoza Od 40rż dochodzi do obniżenia sekrecji GHRH przez neurony jądra łukowatego (tym samym GH i IGF-1)

23 Somatopauza Sekrecja GHRH- obniża się z wiekiem wskutek zmniejszenia odpowiedzi na stymulację greliną (mniej greliny i jej receptorów z powodu podwyższonego kortyzolu) Sekrecja i aktywność biologiczna somatostatyny??? Hormon wzrostu (GH) w starzeniu: - Podstawowe wydzielanie i częstość pulsów nie ulega zmianie - Zmniejsza się amplituda pulsów - Zanik zależnych od płci różnic w średnim i szczytowym wydzielaniu (w młodości >2x wyższe u kobiet)

24 Somatopauza c.d. - Zmniejszenie ilości receptorów dla GH w mózgu i receptorów dla GHRH w przysadce - Zachowana odpowiedź GH na hipoglikemię, ale upośledzona na GHRH, L-argininę lub grelinę - Obniżenie stężenia IGF-1 o 50% (chociaż produkcja w wątrobie nie zmienia się z wiekiem), ale wydzielanie GH nie wzrasta adekwatnie do niskiego IGF-1

25 Objawy obniżonego stężenia GH i IGF-1 Spadek beztłuszczowej masy ciała ( masy narządów wewnętrznych, mięśni i kości) Odkładanie się tkanki tłuszczowej w centralnym kompartmencie ciała Narastanie oporności na insulinę Hiperlipidemia ( T-CH LDL-CH HDL-CH) Osłabienie siły mięśniowej, sarkopenia spadek wydolności fizycznej Przyspieszona utrata masy kostnej Zaburzenia funkcji poznawczych, kontroli emocji oraz niska samoocena, depresja (GH działa neuroprotekcyjnie) Nasilenie inwolucji grasicy (upośledzenie limfocytów T i B) Niski IGF-1 sprzyja odkładaniu amyloidu β upośledzenie procesów naprawczych pogorszenie jakości życia, zmęczenie

26 Kryteria kliniczne: Diagnostyka somatopauzy Zmiana składu ciała Zaburzenia funkcji fizycznych Zaburzenia psychologiczne Obniżony poziom IGF-1 u chorych z organicznym uszkodzeniem przysadki Zaburzone testy stymulacyjne: hipoglikemia poinsulinowa, z glukagonem, GHRH, L-DOPA, klonidyną Testy czynnościowe: Nie są wykonywane rutynowo tylko w przypadku przedwczesnego wystąpienia somatopauzy

27 Leczenie- próby u osób starychczy, kogo, jak? tak, ALE: Tylko chorych z udokumentowanym niedoborem GH i ciężkimi objawami Spodziewany efekt tym mniejszy im starszy pacjent Najlepiej w połączeniu z hormonami płciowymi Korekta niedoboru nie naśladuje profilu fizjologicznego rhgh s.c. 1x dziennie wieczorem; zwykle 5 μg/kg m.c., wyższe dawki u kobiet przyjmujących estrogeny p.o. niż transdermalnie i mężczyzn

28 Leczenie c.d. Nie zaleca się podawania GH w celu leczenia fizjologicznej somatopauzy Pomimo wczesnych, obiecujących wyników jedynym udokumentowanym skutkiem podawania GH osobom po 65rż jest przyrost masy mięśniowej, który ma miejsce jedynie przy równoczesnych intensywnych ćwiczeniach fizycznych Podawanie GH może nasilać insulinooporność Otwarta pozostaje kwestia związku stężeń IGF a występowaniem raka

29 Działania niepożądane terapii GH u Obrzęki osób starych Bóle mięśniowo-stawowe, parestezje Zespół cieśni nadgarstka Ginekomastia, cechy akromegalii Nasilenie oporności na insulinę (głównie u mężczyzn) Duże dawki zwiększają śmiertelność w przypadku ciężkich chorób towarzyszących

30 Tak, ALE: Niska aktywność osi GH - IGF-1 wydłuża życie (badania na zwierzętach) Konkluzja: Leczenie- próby u osób starych Leczenie GH poprawia jakość życia, ale go nie wydłuża, a w przypadku długotrwałego leczenia może skrócić Brak rekomendacji do podawania GH u ludzi starych

31 Leczenie alternatywne zwiększające poziom GH- próby Podawanie estrogenów kobietom po menopauzie zwiększa kilkukrotnie wydzielanie GH poprzez: - zwiększenie potencjału stymulacyjnego GHRH i greliny -zmniejszenie potencjału hamującego somatostatyny -osłabienie pętli negatywnego sprzężenia zwrotnego Podawanie testosteronu starym mężczyznom z niedoborem testosteronu powoduje zwiększenie poziomu GH poprzez: -zwiększenie wyrzutu GH w pojedynczym pulsie bez zwiększania częstości pulsów GH: -estradiol powstały wskutek aromatyzacji testosteronu obniża poziom IGF-1 stymulacja wyrzutu GH -Metabolity testosteronu???

32 Zaburzenia wydzielania prolaktyny Nieznaczny wzrost wskutek osłabienia funkcji układu dopaminergicznego podwzgórza

33 Zmiany hormonalne a niektóre procesy patologiczne w starzeniu Osteoporoza- niedobory E, T, GH, DHEA; nadmiar PTH Zanik i osłabienie mięśni- niedobór GH, T, DHEA Zmniejszenie odporności- niedobór DHEA, melatoniny Rozwój miażdżycy- niedobór E, T, DHEA, GH Zwiększenie kancerogenezy- niedobór DHEA, melatoniny

34 Od kiedy zaczyna się starzenie??? Somatopauza r.ż. Menopauza od ~50 r.ż. Andropauza od Adrenopauza 35 r.ż.? Melanopauza od 20 r.ż.? nigdy?? od 35 r.ż.?

35

36