Czy transpozony mog tworzy drzewa logenetyczne takie, jakby istniaª Gen Nadrz dny?

Transkrypt

1 Czy transpozony mog tworzy drzewa logenetyczne takie, jakby istniaª Gen Nadrz dny? Andrzej Chodor MIM UW 19 listopada 2009 Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

2 Praca ¹ródªowa The Evolution of Mobile DNAs: When Will Transposons Create Phylogenies That Look As If There Is a Master Gene? John Brookeld, Louise Johnson Opublikowana w Genetics w czerwcu 2005 Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

3 Tªo biologiczne Sekwencje LINE i SINE pierwotna denicja LINE / SINE Long / Short Interspersed Nuclear Elements LINE maj zdolno± autonomicznej transpozycji, SINE wykorzystuj biaªka kodowane przez LINE, u czªowieka absolutna wi kszo± z nich jest obecnie nieaktywna, obecnie zaliczane s do do klasy polya+ lub non-ltr retrotranspozonów, ich funkcja nadal pozostaje zagadk... (hipotezy: regulacja ekspresji, aktywno± genomu ale tak»e choroby) Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

4 Tªo biologiczne Obecno± grup transpozonów w genomie Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

5 Tªo biologiczne Transpozycja RNA Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

6 Tªo biologiczne Sekwencje Alu najwi ksza i jedyna aktywna rodzina SINE u czªowieka powy»ej miliona wyst pie«w ludzkim genomie, co stanowi ok. 10% genomu dªugo± sekwencji to ok. 290 pz. aktywno± szacowana na 1/200 tej sprzed 40 milionów lat wykazano powi zanie insercji Alu m.in. z hemoli i rakiem piersi Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

7 Tªo biologiczne Rodzina Alu Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

8 Tªo biologiczne Model transpozonowy i Genu Nadrz dnego Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

9 Model matematyczny Konstrukcja drzewa logenetycznego Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

10 Model matematyczny Model zachowania transpozonów Zaªo»enia: 1 Populacja jest niewielka i mutacje rozprzestrzeniaj si bardzo szybko traktujemy populacj jako pojedynczy, haploidalny genom. 2 Wspóªczynnik nowych transpozycji jest staªy dla caªego genomu. 3 Wszystkie aktywne elementy uczestnicz w równym stopniu w procesie transpozycji. 4 Tylko niektóre transpozycje prowadz do powstania nowych elementów aktywnych, reszta skutkuje elementami nieaktywnymi. 5 Aktywne elementy mog zosta zdezaktywowane w wyniku mutacji (efekt pseudogenu). 6 Elementy aktywne i nieaktywne znajduj si w stanie równowagi. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

11 Model matematyczny Wspóªczynniki modelu Znaczenie symboli κ wsp. mutacji d wsp. delecji ν a wsp. transpozycji dla elementów aktywnych ν i wsp. transpozycji dla elementów nieaktywnych n 1 liczba elementów aktywnych n 2 liczba elementów niekatywnych n 1 = n 2 = ν i + n 1 κ d ν a κ + d = (ν i + ν a )κ + ν i d d(κ + d) n = n 1 + n 2 = ν i + ν a d Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

12 Model matematyczny Modelowanie drzewa logenetycznego dla próbki Rozpatrzmy próbk zawieraj c : i elementów nieaktywnych, i << n 2, a elementów aktywnych, a << n 1. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

13 Model matematyczny Zª czenie elementów aktywnych Znaczenie symboli κ wsp. mutacji d wsp. delecji ν a wsp. transpoz. dla aktywnych ν i wsp. transpoz. dla nieaktywnych n 1 l. aktywnych w genomie n 2 l. niekatywnych w genomie T prawd. zª czenia aktywnych elementów F prawd. zª czenia elementów aktywnego i nieaktywnego 1 Aktywny element powstaª poprzez transpozycj z elementu aktywnego znajduj cego si w próbce. T = 2ν a n n 1 = 2(κ + d)2 ν a κ d a(a 1) P(i i, a a 1) = 2 T Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

14 Model matematyczny Zª czenie elementów aktywnego i nieaktywnego Znaczenie symboli κ wsp. mutacji d wsp. delecji ν a wsp. transpoz. dla aktywnych ν i wsp. transpoz. dla nieaktywnych n 1 l. aktywnych w genomie n 2 l. niekatywnych w genomie T prawd. zª czenia aktywnych elementów F prawd. zª czenia elementów aktywnego i nieaktywnego 1 Nieaktywny element powstaª poprzez transpozycj z elementu aktywnego znajduj cego si w próbce. F = ν i n 2 1 n 1 = ν i d(κ + d) 2 ν a ((ν i + ν a )κ + ν i d) P(i i 1, a a) = iaf Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

15 Model matematyczny Aktywacja bez zª czenia Znaczenie symboli κ wsp. mutacji d wsp. delecji ν a wsp. transpoz. dla aktywnych ν i wsp. transpoz. dla nieaktywnych n 1 l. aktywnych w genomie n 2 l. niekatywnych w genomie T prawd. zª czenia aktywnych elementów F prawd. zª czenia elementów aktywnego i nieaktywnego 1 Nieaktywny element zostaª utworzony wskutek transpozycji z elementu aktywnego nieobecnego w próbce. 2 Dezaktywacja nast piªa in situ, zgodnie ze wspóªczynnikiem κ. Wspóªczynnik znikania nieaktywnych elementów wynosi n 2 d, tote» w równowadze taki sam jest wspóªczynnik tworzenia nowych elementów nieaktywnych w jakikolwiek sposób. W takim razie prawdopodobie«stwo aktywacji bez zª czania dla pojedynczego elementu wynosi d af i ostatecznie: P(i i 1, a a + 1) = i(d af ) Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

16 Model matematyczny Tablica: Prawdopodobie«stwo aktywacji i zª cze«dla ró»nych próbek. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

17 Model matematyczny Tablica: Prawdopodobie«stwo aktywacji i zª cze«dla ró»nych próbek, bez uwzgl dnienia dezaktywacji podczas transpozycji. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

18 Model matematyczny Tablica: Prawdopodobie«stwo utrzymania wªa±ciwo±ci Genu Nadrz dnego dla ró»nych próbek. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

19 Model matematyczny Efekt T/d Rysunek: Prawdopodobie«stwo,»e pojedyncze zª czenie nie b dzie zgodne z modelem Genu Nadrz dnego. Przyj to F = 0 oraz 10-elementow próbk. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

20 Wyniki symulacji Dane wej±ciowe dla symulacji rodzina sekwencji ze kopii w genomie d = 10 6 pocz tkowo zakªadamy,»e dezaktywacja zachodzi wyª cznie w wyniku efektu pseudogenu (ν i = 0) Uwaga odno±nie zachowania T: ostatnie zaªo»enie ν i = 0 implikuje,»e: dla n 1 = 1000, T = 2, i jest 5 razy mniejsze od d, dla n 1 = 100, T = 2, i jest 20 razy wi ksze od d. Niestety nawet dla n 1 = 100, prawdopodobie«stwo zachowania wªa±ciwo±ci Genu Nadrz dnego jest nikªe... (jakie?) Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

21 Wyniki symulacji Nie przejmujmy si krótkimi gaª ziami wewn trznymi! Rysunek: Przykªad zª czenia, które zaprzecza wªasno±ci Genu Nadrz dnego ale b dzie trudne do wykrycia. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

22 Wyniki symulacji Symulacja dla próbki 30-elementowej Rysunek: Wpªyw liczby aktywnych elementów (n 1 ) na liczb zª cze«przecz cych modelowi Genu Nadrz dnego. d = 10 6, ν a = 0, 1, ν i = 0. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

23 Wyniki symulacji Jaka liczba aktywnych elementów jest bezpieczna? Znaczenie symboli κ wsp. mutacji d wsp. delecji ν a wsp. transpoz. dla aktywnych ν i wsp. transpoz. dla nieaktywnych n 1 l. aktywnych w genomie n 2 l. niekatywnych w genomie T prawd. zª czenia aktywnych elementów F prawd. zª czenia elementów aktywnego i nieaktywnego Interesuje nas, dla jakiej liczby aktywnych elementów (n 1 ) T = 2d. Poniewa» ν i d = T 2 = 0, n 1 νa κ = (κ + d)2 ν a κ d κ2 ν a oraz n 1 + n 2 νa, to: n 1 n 1 + n 2 d Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

24 Wyniki symulacji Dezaktywacja podczas transpozycji Rezygnujemy z zaªo»enia,»e rezultatem transpozycji s wyªacznie elementy aktywne. Niech wi c: κ = 0 (rezygnujemy z kolei z efektu pseudogenu), d = 10 6 (bez zmian), n 1 = 30 (bardzo maªo elementów aktywnych w genomie) oraz nadal n 1 + n 2 = , powy»sze implikuj ν a = oraz ν i = 0, a tak»e T = 6, , czyli d 14T Podobny model byª ju» rozpatrywany przez Brookleda (2001). Pomini te w pracy symulacje wykazuj,»e drzewa logenetyczne wygl daj zupeªnie inaczej ni» w koncepcji Genu Nadrz dnego. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

25 Wyniki symulacji Dezaktywacja podczas transpozycji c.d. W rzeczywisto±ci efekt pseudogenu jest jednak niezerowy. Kolejne symulacje pokazuj,»e: 1 dla ν i = n 1 κ otrzymujemy T = 1, d i symulowane drzewa logenetyczne wygl daj jak w modelu Genu Nadrz dnego, 2 dla ν i = 9n 1 κ, T = 2, d i symulowane drzewa logenetyczne równie» wygl daj dobrze. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

26 Podsumowanie Podsumowanie 1 Przy niewielkiej liczbie elementów aktywnych i rozs dnym wspóªczynniku dezaktywacji, pokazany model transpozonowy prowadziª do drzew logenetycznych sugeruj cych istnienie Genu Nadrz dnego. 2 Model zakªadaª,»e wszystkie wspóªczynniki transpozycji ν a i ν i s staªe, nie zale» c od rodziny elementu. Bardziej prawdopodobne jest,»e aktywno± jest gubiona stopniowo za spraw mutacji. Mutacje mog równie» tworzy podrodziny sekwencji o zwi kszonej aktywno±ci (co zaobserwowano eksperymentalnie). 3 Maªo realistyczne jest zaªo»enie,»e mobilne elementy s w równowadze. Nale»y spodziewa si przynajmniej losowych odchyle«. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

27 Podsumowanie Krytyka koncepcji Genu Nadrz dnego Istniej co najmniej dwie mocne przesªanki, dla których model transpozonowy jest lepszy od koncepcji Genu Nadrz dnego. 1 Istnienie jakiegokolwiek genu nadrz dnego wspóªpracuj cego z doborem naturalnym jest zagadkowe. Nawet je±li wyj tkowy gen nadrz dny jest utrzymywany przy pomocy nieznanej funkcji, dobór naturalny nie musiaªby zachowa jego zdolno±ci do transpozycji. 2 Obecnie aktywnych jest wiele kopii Alu dlaczego w przeszªo±ci miaªoby by inaczej? Johanning pokazaª,»e nawet starsze rodziny sekwencji Alu utrzymuj niewielk aktywno±. Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26

28 Dzi kuj za uwag Dzi kuj za uwag Andrzej Chodor (MIM UW) Transpozony vs Gen Nadrz dny 19 listopada / 26