ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeloda 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 150 mg kapecytabiny Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Preparat Xeloda jest wskazany w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1). Preparat Xeloda jest wskazany monoterapii pierwszego rzutu u chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (patrz punkt 5.1). Preparat Xeloda w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) wskazany jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. Preparat Xeloda jest również wskazany w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Preparat Xeloda powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecane dawkowanie: Zalecana dawka preparatu Xeloda wynosi 1250 mg/m 2 pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m 2 pc.) przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa. Tabletki preparatu Xeloda powinny być połykane i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka preparatu Xeloda wynosi 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie preparatem Xeloda i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takimi jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu. 2

3 Tabela 1: Dawka preparatu Xeloda w zależności od powierzchni ciała, standardowa dawka początkowa. Dawka 1250 mg/m 2 pc. (dwa razy na dobę) Liczba tabletek w dawce porannej Liczba tabletek w dawce wieczornej Powierzchnia ciała (m 2 ) Wielkość pojedynczej dawki (mg) 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg 1, ,27 1, ,39 1, ,53 1, ,67 1, ,79-1, ,93 2, ,07 2, , Tabela 2: Wyliczona dawka preparatu Xeloda, dawka zmniejszona do 75% standardowej dawki początkowej. Dawka 950 g/ m 2 pc. (dwa razy na dobę) Liczba tabletek w dawce porannej Liczba tabletek w dawce wieczornej Powierzchnia ciała (m 2 ) Wielkość pojedynczej dawki (mg) 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg 1, ,27 1, ,39 1, ,53 1, ,67 1, ,79 1, ,93 2, ,07 2, , Tabela 3: Wyliczona dawka preparatu Xeloda, dawka zmniejszona do 50% standardowej dawki początkowej. Dawka 625 mg/ m 2 pc. (dwa razy na dobę) Liczba tabletek w dawce porannej Liczba tabletek w dawce wieczornej Powierzchnia ciała (m 2 ) Wielkość pojedynczej dawki (mg) 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg 1, ,39 1, ,53 1, ,67 1, ,79 1, ,93 2, ,07 2, ,

4 Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia: Działania toksyczne preparatu Xeloda mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. Pacjentów przyjmujących preparat Xeloda należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej i bardziej nasilonej toksyczności. Dawek preparatu Xeloda, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie, ale po ustąpieniu tych objawów, pacjent powraca do zaplanowanego wcześniej schematu leczenia. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności: Tabela 4: Schemat zmniejszania dawek preparatu Xeloda podawanego w monoterapii Stopień toksyczności wg. NCIC* W okresie podawania leku Modyfikacja dawki podczas następnego cyklu (% dawki początkowej) Stopień 1 Dawkowanie bez zmian Dawkowanie bez zmian Stopień 2 1-sze wystąpienie objawu 2-gie wystąpienie objawu 3-cie wystąpienie objawu 4-te wystąpienie objawu Stopień 3 1-sze wystąpienie objawu 2-gie wystąpienie objawu 3-cie wystąpienie objawu Stopień 4 Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 Odstawić lek na stałe Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 Przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 Odstawić lek na stałe 100% 75% 50% 75% 50% 1-sze wystąpienie objawu Odstawić lek na stałe lub jeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1 *Kryteria Powszechnego Stopniowania Toksyczności wg National Cancer Institute of Canada (NCIC) wersja 1 z wyjątkiem zespołu ręka stopa. Następujące zalecenia dotyczą modyfikacji dawek leków w przypadku wystąpienia objawów toksyczności w przypadku skojarzonego stosowania preparatów Xeloda i docetaksel: 4 50%

5 Tabela 5: Schemat zmniejszenia dawek w skojarzonym leczeniu preparatami Xeloda (X) i docetaksel (Taxotere, T) w przypadku wystąpienia objawów toksyczności innych niż hematologiczne (w celu ustalenia schematu zmniejszania dawek w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej należy zapoznać się z treścią punktu na temat toksyczności hematologicznej pod tabelą). Zmiany dawek preparatu Xeloda w trakcie cyklu leczenia Zalecane modyfikacje dawek Stopień toksyczności 1 Stopień 1 100% dawki początkowej (bez przerwania leczenia) Stopień toksyczności 1 Stopień 2 1-sze wystąpienie Przerwać leczenie do ustąpienia objawów do stopnia gie wystąpienie tych samych objawów toksyczności 3-cie wystąpienie tych samych objawów toksyczności 4-te wystąpienie tych samych objawów toksyczności Przerwać leczenie do ustąpienia objawów (do stopnia 0-1) Przerwać leczenie do ustąpienia objawów (do stopnia 0-1) Odstawić lek na stałe Stopień toksyczności 1 Stopień 3 Dostosowanie dawki w razie wznowienia leczenia X: 100% dawki początkowej T: 100% (75 mg/m 2 ) X: 100% dawki początkowej T: 100% (75 mg/m 2 ) X:75% dawki początkowej T: Zmniejszyć do 55 mg/m 2 X: 50% dawki początkowej T: Odstawić lek na stałe 1-sze wystąpienie 2-gie wystąpienie 3-cie wystąpienie Przerwać leczenie do ustąpienia objawów (do stopnia 0-1) Przerwać leczenie do ustąpienia objawów (do stopnia 0-1) Odstawić lek na stałe X: 75% dawki początkowej T: Zmniejszyć do 55 mg/m 2 X: 50% dawki początkowej T: Odstawić lek na stałe Stopień toksyczności 1 Stopień 4 1-sze wystąpienie 2-gie wystąpienie Odstawić lek na stałe lub (jeżeli lekarz uzna, że leży to w najlepszym interesie pacjenta) przerwać leczenie do ustąpienia objawów (do stopnia 0-1) Odstawić lek na stałe X: Zmniejszyć do 50% T: Odstawić lek na stałe 1. Kryteria Powszechnego Stopniowania Toksyczności wg National Cancer Institute of Canada (NCIC), wersja 1.0 zmieniona w grudniu 1994 r. Szczególne dostosowanie dawek w leczeniu skojarzonym preparatem Xeloda z docetakselem: Modyfikacje dawek preparatu Xeloda i (lub) docetakselu powinny być dokonywane zgodnie z ogólnym schematem modyfikacji dawek przedstawionym powyżej, jeżeli nie ma innych zaleceń dla szczególnych modyfikacji dawek. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza 5

6 prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Na początku każdego cyklu leczenia, jeżeli istnieją wskazania do opóźnienia podania docetakselu bądź preparatu Xeloda, to należy opóźnić podanie zarówno docetakselu, jak i preparatu Xeloda do czasu spełnienia kryteriów dla podania obu leków. Dodatkowe informacje na temat docetakselu znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego docetakselu (Taxotere ). Hematologia: Leczenie preparatem Xeloda może być kontynuowane w trakcie epizodu neutropenii stopnia 3. Jednak pacjenta należy poddawać starannej kontroli i podawanie leku należy przerwać w razie pojawienia się jakiegokolwiek zdarzenia klinicznego stopnia 2 (np. biegunki, zapalenia jamy ustnej, gorączki) w trakcie epizodu neutropenii stopnia 3. Jeżeli wystąpi neutropenia stopnia 4, leczenie preparatem Xeloda należy przerwać do ustąpienia objawów do stopnia 0-1. Leczenie można wznowić, gdy liczba bezwzględna neutrofilów wyniesie 1,5 x 10 9 /l (stopień 0 1). Dawkowanie docetakselu należy obniżyć z 75 mg/m 2 do 55 mg/m 2 u pacjentów z neutropenią <0,5 x 10 9 /l (stopień 4) na więcej niż 1 tydzień lub u pacjentów z neutropenią z towarzyszącą gorączką (>38 C). Docetaksel należy odstawić w razie pojawienia się neutropenii stopnia 4 lub neutropenii z towarzyszącą gorączką podczas stosowania leku w dawce 55 mg/m 2. Pacjenci z wyjściową liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10 9 /l i/lub z liczbą trombocytów <100 x 10 9 /l nie powinni być leczeni skojarzeniem Xeloda/docetaksel. Nadwrażliwość: U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich reakcji nadwrażliwości (spadek ciśnienia tętniczego o 20 mmhg, skurcz oskrzeli lub uogólniona wysypka/rumień) należy natychmiast wstrzymać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy ponownie podawać leku podejrzewanego o wywołanie nadwrażliwości. Neuropatia obwodowa: W przypadku 1-ego pojawienia się toksyczności 2. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 55 mg/m 2 pc. W przypadku wystąpienia toksyczności 3. stopnia, należy zakończyć leczenie docetakselem. W obu przypadkach należy przestrzegać, przedstawionych powyżej, zasad zmniejszania dawek preparatu Xeloda. Zatrzymanie płynów: Ciężkie działania niepożądane (stopień 3 lub 4), takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze, które związane są potencjalnie z preparatem docetaksel powinny być starannie monitorowane. W przypadku wystąpienia tego typu działań niepożądanych, leczenie docetakselem powinno być zakończone. Leczenie preparatem Xeloda może być kontynuowane bez modyfikacji dawki. Zaburzenie czynności wątroby: Zasadniczo docetaksel nie powinien być podawany u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej górnej granicy normy (GGN). Poniższa tabela przedstawia modyfikacje dawek preparatu docetaksel w przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wartości AspAT, AlAT i (lub) fosfatazy zasadowej; Aktywność AspAT i (lub) AlAT Aktywność fosfatazy zasadowej Modyfikacja dawki docetakselu 1,5 x GGN i 5 x GGN bez modyfikacji dawki > 1,5 x GGN 2,5 x GGN i 2,5 x GGN bez modyfikacji dawki > 2,5 x GGN 5 x GGN i 2,5 x GGN zmniejszyć dawkę o 25% (nie poniżej 55 mg/m 2 ) > 1,5 x GGN 5 x GGN i > 2,5 x GGN - 5 x GGN zmniejszyć dawkę o 25% (nie poniżej 55 mg/m 2 ) > 5 x GGN lub > 5 x GGN (chyba że, obecne są przerzuty do kości przy braku jakichkolwiek zaburzeń czynności do wątroby) opóźnić podanie dawki maksymalnie o 2 tygodnie. Jeżeli nie następuję poprawa, przerwać leczenie docetakselem. 6

7 Po zmniejszeniu dawki docetakselu w danym cyklu leczenia, nie zaleca się dalszych redukcji dawki w kolejnych cyklach, jeżeli nie dochodzi do pogorszenia wyników obserwowanych parametrów. W przypadku poprawy czynności wątroby po uprzednim zredukowaniu dawek docetakselu, dawki docetakselu mogą być ponownie podwyższone do poprzedniego poziomu dawkowania. Biegunka: Należy przestrzegać ogólnego schematu modyfikacji dawek przedstawionego powyżej (Patrz również punkt 4.4). Odwodnienie: Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia a jeżeli wystąpi to należy je od początku korygować. Pacjenci z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką mogą się bardzo szybko odwodnić. Jeżeli wystąpi odwodnienie o nasileniu 2. stopnia (lub wyższym) leczenie preparatem Xeloda należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe odwodnienia. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać do czasu nawodnienia pacjenta i uzupełnienia niedoborów występujących w tym stanie. Należy stosować zasady modyfikacji dawek przedstawione powyżej odpowiednio do obserwowanych objawów niepożądanych. Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych Zaburzenia czynności wątroby: brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Preparat Xeloda jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min [Cockroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki zalecanej. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również Pacjenci w wieku podeszłym poniżej). Dzieci (poniżej 18. roku życia): nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu Xeloda u dzieci. Pacjenci w wieku podeszłym: nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym w przypadku stosowania preparatu Xeloda w monoterapii. Stwierdzono jednak częstsze występowanie objawów niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku 60 lat, niż u pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku 60 lat. W leczeniu skojarzonym z docetakselem, u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat leczonych preparatami Xeloda i docetaksel w skojarzeniu zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki preparatu Xeloda do 75% (950 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej preparatu Xeloda w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę preparatu Xeloda można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. 4.3 Przeciwwskazania Wywiad obciążony ciężkimi i nietypowymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami, Wiadoma nadwrażliwość na kapecytabinę, fluorouracyl lub którykolwiek ze składników leku, Wiadomy niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD), 7

8 Okres ciąży i laktacji, Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, Ciężką niewydolność wątroby, Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną. Przeciwwskazania do stosowania docetakselu mają również zastosowanie w przypadku planowania leczenia skojarzonego preparatem Xeloda z docetakselem. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół ręka-stopa (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowopodeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Biegunka. Preparat Xeloda może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u 50% chorych. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia oznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2., 3. lub 4. należy natychmiast przerwać podawanie preparatu Xeloda do ustąpienia biegunki lub jej złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu biegunki stopnia 3. lub 4., następne dawki preparatu Xeloda powinny być obniżone lub lek odstawiony na stałe (stopień 4). Zespół ręka-stopa (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowopodeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół ręka-stopa stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort nie zaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół ręka-stopa stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół ręka-stopa stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa stopnia 2. lub 3. podawanie preparatu Xeloda powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. Kardiotoksyczność. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG. Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie, dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych preparatem Xeloda. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8). Hipo- lub hiperkalcemia. Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych preparatem Xeloda. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz punkt 4.8). Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8). Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia preparatem Xeloda. 8

9 Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie preparatem Xeloda i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz 4.5). Zaburzenia czynności wątroby. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie preparatem Xeloda chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie preparatem Xeloda należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie preparatem Xeloda w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się 3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się 2,5 x GGN. W przypadku skojarzonego leczenia preparatem Xeloda wraz z docetakselem, patrz również punkt 4.2. Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3). 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje z innymi lekami: Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: Opisano zaburzenia krzepnięcia i(lub) krwawienia u pacjentów leczonych preparatem Xeloda jednocześnie przyjmujących leki i przeciwzakrzepowe i pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia preparatem Xeloda, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania preparatu Xeloda. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie preparatem Xeloda zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni preparatem Xeloda przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina: W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie preparatem Xeloda i fenytoiną. U pacjenci leczonych jednocześnie fenytoiną i preparatem Xeloda wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas foliowy: Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem preparatu Xeloda i kwasu foliowego wykazały, że kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę preparatu Xeloda i jego metabolitów. Jednakże kwas foliowy ma wpływ na farmakodynamikę preparatu Xeloda: maksymalna dawka tolerowana (MTD) preparatu Xeloda podawanego w monoterapii sposobem z przerwami (2 tygodnie leczenia, 1 tydzień przerwy) wynosi 3000 mg/m 2 pc. na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednoczesnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Sorywudyna i pochodne: opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też preparatu Xeloda 9

10 nie wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5 -DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5 -DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol: obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z preparatem Xeloda. Interakcja z cytochromem P-450: na temat informacji o potencjalnych interakcjach z izoenzymami 1A2, 2C9 i 3A4, patrz interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny. Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) preparatu Xeloda podawanego jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln.j.m./m 2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m 2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m 2 pc. na dobę, gdy preparat Xeloda stosowany był w monoterapii. Radioterapia: maksymalna tolerowana dawka (MTD) preparatu Xeloda w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m 2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m 2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii. Interakcje z pokarmem: we wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie preparatu Xeloda w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie preparatu Xeloda bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2). 4.6 Ciąża i laktacja Nie prowadzono badań nad stosowaniem preparatu Xeloda u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że preparat Xeloda podawany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka. Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Preparatu Xeloda nie należy stosować w czasie ciąży. Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia preparatem Xeloda. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia preparatem Xeloda, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo czy preparat Xeloda przenika do mleka ludzkiego. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia preparatem Xeloda. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Preparat Xeloda może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności i z tego powodu może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Dane na temat reakcji niepożądanych, które uznano za potencjalnie, prawdopodobnie lub z niewielkim prawdopodobieństwem związane ze stosowaniem preparatu Xeloda zostały uzyskane z badań klinicznych przeprowadzonych nad preparatem Xeloda stosowanym w monoterapii (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami), a także preparatem Xeloda stosowanym w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu raka piersi z przerzutami po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej. Do najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych 10

11 związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zmęczenie i zespół ręka-stopa (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Dane na temat bezpieczeństwa preparatu Xeloda stosowanego w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy (995 pacjentów) i raka jelita grubego z przerzutami (596 pacjentów) zostały uzyskane z trzech badań fazy III (Tabela 6). Do działań niepożądanych związanych z leczeniem najczęściej zgłaszanych podczas tych badań należały: dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej i zespół ręka-stopa (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Bezpieczeństwo preparatu Xeloda stosowanego w monoterapii w populacjach chorych na raka piersi i raka jelita grubego jest podobne. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następujące przedziały: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10) i niezbyt często (>1/1 000, <1/100). Tabela 6: Wykaz powiązanych zdarzeń niepożądanych występujących u pacjentów leczonych preparatem Xeloda w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy i raka jelita grubego z przerzutami (ogółem 1591 pacjentów). 11

12 Układ narządowy Zdarzenie niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia żołądkowojelitowe Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej (57%) Biegunki (47%), nudności (35%), zapalenie jamy ustnej (23%), wymioty (18%), ból brzucha (11%) Zmęczenie (16%), astenia (10%) Jadłowstręt (10%), (brak) 12 Często Wysypka (7%), łysienie (6%), rumień (6%), suchość skóry (5%), świąd (2%), hiperpigmentacja skóry (2%), wysypka plamista (1%); łuszczenie się skóry (1%), zapalenie skóry (1%), zaburzenia pigmentacji (1%), zmiany w obrębie paznokci (1%) Zaparcia (6%), bóle w górnej części brzucha (6%), objawy dyspeptyczne (5%), wzdęcia (3%), suchość w ustach (3%), luźne stolce (2%), Gorączka (6%), senność (6%), obrzęki obwodowe (3%), złe samopoczucie (1%) Odwodnienie (3%), spadek łaknienia (2%) Zaburzenia smaku (5%), zawroty głowy (5%), bóle głowy (4%), parestezje (3 %), senność (1%) Zaburzenia oka (brak) Nadmierne łzawienie (5%), zapalenie spojówek (4%), podrażnienie oczu (1%) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia oddechowe klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki łącznej i kości (brak) (brak) (brak) Hiperbilirubinemia/bilirubina we krwi/wzrost stężenia bilirubiny we krwi (3%) Duszność (3%), krwawienia z nosa (2%), kaszel (1%), nieżyt nosa (1%) Bóle kończyn (3%), bóle pleców (2%), bóle stawów (2%) Badania dodatkowe Spadek masy ciała (2%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego (brak) Neutropenia (2%), niedokrwistość (2%) Zaburzenia psychiczne (brak) Bezsenność (2%), depresja (1%) Zakażenia i infestacje (brak) Opryszczka zwykła (1%), zapalenie nosa i gardła (1%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (niezbyt często): Swędząca wysypka, przebarwienia skórne, reakcje nadwrażliwości na światło, rumieniowa wysypka, złuszczające zapalenie skóry, osutka, kruchość paznokci z ich rozwarstwianiem się, nadmierna potliwość, nadmierny porost włosów, wyprysk, pęknięcia skóry, obrzęk twarzy, oddzielanie się paznokci od łożyska, rumień dłoniowy, poty nocne, owrzodzenie skóry, przebarwienia płytki paznokciowej, rowkowanie paznokci, uogólniona wysypka, wysypka plamkowo-krostkowa, wysypka krostkowa, owrzodzenie prącia, rumień podeszwowy stóp, patologiczne zmiany skórne, rogowacenie słoneczne, ograniczone łuszczenie, dystrofia paznokci, uogólniony świąd, wysypka pęcherzykowa, pigmentacja paznokci, całkowite wypadnięcie paznokci, pokrzywka, hiperkeratoza, purpura, wysypka ze złuszczaniem się skóry, zapalenie skóry Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (niezbyt często): Ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, suchość warg, owrzodzenie warg, ból w dolnej części brzucha, rozdęcie brzucha, zapalenie przełyku, spierzchnięte wargi, ból warg, krwotok z odbytu, dyskomfort w

13 obrębie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie warg, guzki krwawnicze, aftowe zapalenie jamy ustnej, ból w obrębie odbytnicy, zapalenie okrężnicy, ból języka, zapalenie odbytnicy, nadmierne wydzielanie śliny, częste wypróżnienia, bóle dziąseł, niedrożność jelit, świąd odbytu. Odbijania, krwawienie z przewodu pokarmowego, opryszczka wargi, niedrożność jelita cienkiego, brak śliny, zapalenie jelit, uczucie dyskomfortu w obrębie żołądka, uczucie dyskomfortu w obrębie nadbrzusza, tkliwość brzucha, niedoczulica w obrębie jamy ustnej, wydzielina z odbytu, owrzodzenie języka, szczelina odbytu, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, obecność świeżej krwi w kale, smoliste stolce, puchlina brzuszna, nieprawidłowe szmery jelitowe, krwawe biegunki, wymioty krwawe Zaburzenia ogóle i stany w miejscu podania leku (niezbyt często): Dreszcze, objawy pseudogrypowe, bóle klatki piersiowej pochodzenia innego niż sercowe, bóle klatki piersiowej, bóle, sztywnienie mięśni, słabo określone zaburzenia, uczucie pragnienia, dyskomfort w obrębie klatki piersiowej, obrzęki, uczucie zimna, uczucie gorąca, ból twarzy, obrzęk ciastowaty, tkliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (niezbyt często): Hipokaliemia, wyniszczenie, zaburzenia apetytu, niewystarczająca kontrola cukrzycy, hipertriglicerydemia, niedożywienie, cukrzyca, hipoalbuminemia Zaburzenia układu nerwowego (niezbyt często): Niedoczulica, parestezje w jamie ustnej, brak smaku, zaburzenia uwagi, omdlenia, przeczulica, uczucie pieczenia, zaburzenia równowagi, senność, niepamięć, pogorszenie pamięci, zaburzenia czucia, ataksja, omamy węchowe, drżenia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy związane z pozycją ciała, afazja, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka (niezbyt często): Ból gałki ocznej, zamazanie ostrości widzenia, suche zapalenie rogówki i spojówki, suchość gałki ocznej, świąd gałki ocznej, spadek ostrości widzenia, wydzielina z oka, zaczerwienienie gałki ocznej, podwójne widzenie, krwotok ze spojówki, ból powiek Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia (niezbyt często): Ból gardła i krtani, czkawka, duszność wysiłkowa, nieżyt nosa, podrażnienie przewodów nosowych, suchość gardła, wrzód w jamie nosowej, zatorowość płucna, chrypka, krwioplucie, wilgotny kaszel, świszczący oddech, astma, dyskomfort w obrębie nosa, wyciek pozanosowy, podrażnienie gardła, odma płucna Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznei i kości (niezbyt często): Bóle mięśni, obrzęk stawów, kurcze mięśniowe, ból kostny, ból w boku, ból twarzy, ból szyi, sztywność mięśniowoszkieletowa, osłabienie mięśni Zaburzenia krwi i układu chłonnego (niezbyt często): Neutropenia z gorączką, leukopenia,, trombocytopenia, granulocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, pancytopenia Badania dodatkowe (niezbyt często): Podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie masy ciała, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, wzrost temperatury ciała, podwyższenie aktywności asparaginianowej, spadek stężenia potasu we krwi, spadek stężenia hemoglobiny, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, obecność krwi w kale, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy, wzrost międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi Zaburzenia psychiczne (niezbyt często): Lęk, nerwica, stan splątania, depresja, drażliwość, niepokój ruchowy, zmiana nastroju, zaburzenia snu, złość, spadek libido, koszmary senne, napad paniki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (niezbyt często): Stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, żółtaczka, ból wątroby Zakażenia i infestacje (niezbyt często): Kandydoza jamy ustnej, zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, ograniczone zakażenie, zapalenie pęcherza, zapalenie płuc, zapalenie gardła, kandydoza pochwy, kandydoza, grypa, zakażenie paznokcia, zapalenie oskrzeli, nieżyt żołądkowo-jelitowy, posocznica, zapalenie mieszków 13

14 włosowych, nieżyt nosa, zapalenie pochwy, zakażenie rany, grzybicze zakażenie skóry, zanokcica, zakażenia grzybicze, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, półpasiec, zakażenie, ropień zęba, zapalenie tkanki podskórnej, grzybica paznokci, zapalenie migdałków Zaburzenia naczyń (niezbyt często): Nagłe zaczerwienienie, zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, niedociśnienie, zakrzepowo-zatorowe zapalenie żył, uderzenia gorąca, niedociśnienie ortostatyczne, wybroczyny punkcikowate, zakrzepowo-zatorowe zapalenie żył powierzchownych, obwodowe uczucie zimna, zakrzepica żylna, zakrzepica żylna w obrębie kończyn Zaburzenia serca (niezbyt często): Dusznica bolesna, kołatanie serca, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, niestabilna dusznica bolesna, niedokrwienie mięśnia sercowego Urazy, zatrucia i powikłania wykonanych zabiegów (niezbyt często): Pęcherz, stłuczenie, oparzenie słoneczne, przedawkowanie, reakcje miejscowe w miejscu założenia stomii Zaburzenia układu rozrodczego i piersi (niezbyt często): Zapalenie żołędzi, krwotok z pochwy, uczucie pieczenia w obrębie pochwy, rumień narządów płciowych, świąd narządów płciowych u mężczyzn, stulejka Zaburzenia nerek i dróg moczowych (niezbyt często): Objawy dyzuryczne, wielomocz, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu, nietrzymanie moczu, wodonercze, moczenie nocne Zaburzenia ucha i błędnika (niezbyt często): Zawroty głowy, ból uszu Zaburzenia układu immunologicznego (niezbyt często): Nadwrażliwość Nowotwory łagodne i złośliwe (niezbyt często): Tłuszczaki Tabela 7: Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych stwierdzane u pacjentów leczonych preparatem Xeloda w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy i raka jelita grubego z przerzutami (ogółem 1591 pacjentów). Pacjenci z zaburzeniami stopnia 1-4 (%) Pacjenci z zaburzeniami stopnia 3/4 (%) Pacjenci z zaburzeniami stopnia 4 (%) Spadek stężenia hemoglobiny 73,3 1,4 0,4 Spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych/granulocytów 25,4 2,4 1,6 Spadek liczby płytek krwi 18,8 1,0 0,6 Spadek liczby limfocytów 83,5 21,9 4,0 Spadek stężenia sodu 26,0 0,6 0,1 Spadek stężenia potasu 24,3 0,6 0,1 Wzrost stężenia wapnia 6,4 0,9 0,8 Spadek stężenia wapnia 16,7 1,8 1,5 Wzrost stężenia bilirubiny 49,4 21,06 2,6 Wzrost stężenia fosfatazy zasadowej 44,3 1,3 0,1 Wzrost aktywności AlAT (SGPT) 29,9 1,2 0,1 Wzrost aktywności AspAT (SGOT) 33,9 0,8 0,1 Xeloda i docetaksel w leczeniu skojarzonym: Najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem ( 5%), stwierdzane w badaniu III fazy u pacjentek z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia 14

15 chemioterapią opartą na antracyklinach, są przedstawione w tabeli 8. W tabeli tej również przedstawiono najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem w grupie porównawczej pacjentów leczonych standardowymi dawkami docetakselu. Rzadkie lub nieczęste zdarzenia niepożądane, takie jak opisane w części poświęconej leczeniu preparatem Xeloda w monoterapii, mogą również występować w przypadku leczenia skojarzonego. Poniższa tabela jednak ich nie uwzględnia. Tabela 8: Zestawienie zdarzeń niepożądanych stwierdzonych u pacjentów leczonych preparatem Xeloda w skojarzeniu z docetakselem w terapii raka piersi z przerzutami po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej Zdarzenia niepożądane Xeloda 1250 mg/m 2 pc. 2razy na dobę i docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tyg. (n=251) docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tyg. (n=255) Układ narząd / Zdarzenia niepożądane Łącznie % Stopień 3/4 % Łącznie % Układ pokarmowy Zapalenie jamy ustnej Biegunka Nudności Wymioty Zaparcia Ból brzucha Dyspepsja 12-5 <1 Ból w nadbrzuszu Suchość w ustach Stopień 3/4 % Skóra i tkanka podskórna Zespół ręka-stopa Wyłysienie Zaburzenia paznokci Zapalenie skóry Wysypka rumieniowa 8 <1 4 - Odbarwienie paznokci 6-4 <1 Oddzielanie się płytki paznokciowej Objawy ogólne Astenia Gorączka <1 Zmęczenie Osłabienie Ból kończyn 9 <1 8 <1 Letarg Ból Krew i układ limfatyczny Neutropenia z gorączką Układ nerwowy Zaburzenia smaku 15 <1 14 <1 Parestezje 11 < Zawroty głowy 9-6 <1 Ból głowy 7 <1 8 1 Neuropatia obwodowa

16 Zdarzenia niepożądane Xeloda 1250 mg/m 2 pc. 2razy na dobę i docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tyg. (n=251) docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tyg. (n=255) Objawy metaboliczne Jadłowstręt Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Zmniejszenie masy ciała Oko Zwiększone łzawienie Układ mięśniowo szkieletowy Bóle mięśni Bóle stawów Bóle pleców Obrzęki kończyn dolnych Układ oddechowy Ból gardła <1 Duszność <1 Kaszel 6 <1 9 - Krwawienie z nosa 5 <1 5 - Zakażenia Kandydoza jamy ustnej 6 <1 7 <1 Tabela 9: Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych: preparat Xeloda w skojarzeniu z docetakselem w terapii raka piersi z przerzutami po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej Zdarzenie niepożądane Xeloda 1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę i docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tyg. (n=251) Stopień 3 / 4 docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tyg. (n=255) Odchylenie laboratoryjne (zgodnie z NCIC/CTC) % Limfopenia Leukopenia Neutropenia Niedokrwistość 10 6 Trombocytopenia 3 3 Hiperbilirubinemia 9 3 Stopień 3 / 4 % Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu Następujące dodatkowe zdarzenia niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go do obrotu: - Bardzo rzadko: zwężenie przewodu łzowego 16

17 4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyk (antymetabolit), kod ATC: L01B C Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel. Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Leczenie uzupełniające preparatem Xeloda u chorych na raka okrężnicy Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy 3 w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania preparatu Xeloda w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT). W badaniu tym 1987 przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej preparatem Xeloda (1250 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy lecoznej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m 2 leukoworyny IV, po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m 2 IV, w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Preparat Xeloda okazał się co najmniej równoważny terapii IV 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,89; 95% CI 0,76-1,04). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy preparatu Xeloda w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynoszą odpowiednio 0,87 (95% CI 0,75 1,00; p = 0,053) oraz 0,84 (95% CI 0,69 1,01; p = 0,071). Przeżycie wolne od nawrotu, z odcięciem pacjentów w chwili ostatniej oceny guza w przypadku zgonu niezwiązanego z progresją choroby lub niezwiązanego z leczeniem (w ocenie przeżycia wolnego od objawów choroby te przypadki zgonów były uznawane za zdarzenia) różniły się istotnie statystycznie na korzyść preparatu Xeloda w porównaniu do 5-FU/LV [HR 0,86 (95% CI 0,74 0,99; p = 0,041)]. Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 3,8 roku. Leczenie preparatem Xeloda w monoterapii rozsianego raka jelita grubego Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych 3 fazy potwierdzają celowość stosowania preparatu Xeloda jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych 603 pacjentów było randomizowanych do leczenia preparatem Xeloda (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów 17

18 było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m 2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie bolus 425 mg/m 2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (Xeloda) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (Xeloda) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (Xeloda) w porównaniu do 391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność preparatu Xeloda, stosowanego w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego. Leczenie skojarzone preparatem Xeloda i docetaksel w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego 3 fazy potwierdzają celowość stosowania preparatu Xeloda w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego preparatem Xeloda (1250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7-dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m 2 pc. jako 1 godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m 2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie Xeloda+docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (Xeloda + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (Xeloda + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie Xeloda + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni (Xeloda + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii). Leczenie preparatem Xeloda w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów, po chemioterapii zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazane Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych 2 fazy uzasadniają stosowanie preparatu Xeloda w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie leczono 236 pacjentek z zastosowaniem preparatu Xeloda (1250 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 dzień przerwy). Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20% (pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kliniczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni. Analiza danych dotyczących tolerancji leczenia u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek w chwili jego rozpoczęcia, leczonych preparatem Xeloda w monoterapii (rak jelita grubego), wykazała u nich zwiększony odsetek objawów niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu do chorych z prawidłową czynnością nerek (36% u chorych z prawidłowa czynnością nerek n=268, w porównaniu do 41% z łagodną niewydolnością nerek n=257, oraz 54% z umiarkowaną niewydolnością nerek n=59) (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez lub z łagodną niewydolnością nerek, oraz obserwowano w tej grupie zwiększony odsetek wczesnych wyłączeń z leczenia (21% wyłączeń w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez lub z łagodną niewydolnością nerek. Analiza danych dotyczących tolerancji leczenia u pacjentek w wieku 60 lat i starszych, otrzymujących preparat Xeloda w monoterapii oraz pacjentek leczonych skojarzonym schematem Xeloda + docetaksel, wykazała zwiększoną częstość występowania poważnych działań niepożądanych oraz tych stopnia 3. i 4. w porównaniu do grupy pacjentek poniżej 60 roku życia. U pacjentek w wieku 60 lat i starszych, otrzymujących leczenie skojarzone Xeloda + docetaksel, zaobserwowano również więcej przypadków wczesnych wyłączeń z leczenia spowodowanych działaniami niepożądanymi, w porównaniu do grupy pacjentek poniżej 60. roku życia. 18

19 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek mg/m 2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5 -deoksy-5-fluorocytydyny (5 -DFCR) i 5 -deoksy-5-fluorourydyny (5 -DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki. Wchłanianie: kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5 -DFCR i 5 -DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC metabolitów: 5 -DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m 2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (C max w µg/ml) kapecytabiny, 5 -DFCR, 5 -DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46. Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (T max w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUC o- w µg h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3. Wiązanie z białkami: badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5 -DFCR, 5 -DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. Metabolizm: kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5 -DFCR, która następnie ulega przemianie w 5 -DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5 -DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza. W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunek tkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 do 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy tymidynowej. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH 2 ). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β- ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczjacym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Wydalanie: Okres połowicznego wydalania (t 1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5 -DFCR, 5 -DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci nie zmienionej. Leczenie skojarzone: Badania I fazy oceniające wpływ preparatu Xeloda na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu preparatu Xeloda na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (C max i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5 - DFUR. 19