ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO, 90 mkrogramów, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka zawera 90 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu lecznczego ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Substancja pomocncza o znanym dzałanu: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań (do wstrzykwań). Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B Produkt jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B (pwzw B) z obecnoścą antygenu otoczk wrusa zapalena wątroby typu B (ang-hbeag) bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem (lub) włóknenem wątroby (patrz punkty ). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Dorośl pacjenc jest wskazany w połączenu z nnym produktam lecznczym w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu C (CHC) ) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, ). Dane dotyczące skutecznośc leczena dla różnych genotypów HCV, patrz punkt

3 Dzec młodzeż w weku lat 5 powyżej Produkt w skojarzenu z rybawryną wskazany jest w leczenu dzec w weku 5 lat starszych oraz młodzeży, chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych ze stwerdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożenu leczena u dzec, należy brać pod uwagę, że leczene to może powodować zahamowane wzrostu. Ne ma pewnośc, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęcu leczena należy podejmować w każdym przypadku ndywdualne (patrz punkt 4.4). 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. W czase leczena skojarzonego należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem. Monoterapa w leczenu zapalena wątroby typu C, pownna być brana pod uwagę wyłączne w przypadku przecwwskazań do zastosowana nnych produktów lecznczych. Dawkowane Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B dorośl pacjenc W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane produktu w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C- leczene dorosłych pacjentów wcześnej neleczonych Zalecane jest stosowane produktu w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z produktem przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena terapa dwulekowa produktem rybawryną Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartość wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. 77

4 Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka produktu Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 z wysoką wremą RVR* Genotyp 4 z RVR* Genotyp 1 lub 4 bez RVR* Genotyp 2 lub 3 bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wremą z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką wremą z RVR** 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg tygodn 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn 75 kg = 1200 mg 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne 180 `mkrogramów 800 mg 24 tygodne * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= j.m./ml; HVL= > j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowane na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena produktem w monoterap wynos 48 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C dorośl pacjenc uprzedno leczen Zalecaną dawką produktu w skojarzenu z rybawryną jest 180 mcg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć, nezależne od genotypu, odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1

5 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Dorośl pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn. Dla pacjentów zarażonych wrusem HCV o genotype 1 oraz mase cała <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc zarażen wrusem HCV o genotype nnym nż 1 pownn otrzymywać 800 mg rybawryny na dobę. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. Czas trwana leczena gdy produkt stosowany jest w połączenu z nnym produktam lecznczym Należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla produktów lecznczych, używanych w połączenu z produktem. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku terapa dwulekowa produktem rybawryną - u pacjentów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 12). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej w 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana produktu w leczenu skojarzonym Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak odpowedz po 12. tygodnu Brak trwałej odpowedz wrusologcznej Genotyp 1 (n=569) Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 Wartość prognostyczna Odpowedź po 12. tygodnu Trwała odpowedź wrusologczna 95 % (97/102) % (3/3) Wartość prognostyczna 58 % (271/467) 87 % (81/93) W monoterap produktem negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych produktem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku w terap dwulekowej produktem rybawryną - u pacjentów uprzedno leczonych U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96 % (363 z 380) 96 % (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35 % (20 z 57) 57 % (57 z 100). 79

6 Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów u dorosłych pacjentów. W nektórych przypadkach może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty ). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene produktem do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o wartośc ANC u dzec młodzeży. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < /mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < /mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap u dorosłych pacjentów należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 80

7 Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene produktu Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk produktu do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < /mm 3 < /mm 3 > /mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene produktem należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podczas stosowana produktu obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C z udzałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). W Tabel 7 przedstawono wskazówk dotyczące redukcj dawek w oparcu o aktywnośc AlAT u dzec młodzeży. U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk produktu lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). 81

8 Szczególne grupy chorych Osoby starszestosowane produktu u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Zaburzena czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Zaburzena czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność produktu w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc produktu u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 > w jednostkach SI = mol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) < >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzec młodzeż jest przecwwskazany do stosowana u noworodków małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancj pomocnczej (patrz punkty ). Dawk produktu rybawryny zalecane u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, mających powerzchnę cała (pc.) wększą nż 0,7 m 2, przedstawono w Tabelach 4 5. U dzec młodzeży należy stosować produkt w ampułkostrzykawkach. we wstrzykwaczu ne pozwala na odpowedną modyfkację dawkowana u tych pacjentów. U pacjentów, u których leczene będze rozpoczynane przed ukończenem 18. roku życa, należy utrzymać dawk pedatryczne do końca terap. 82

9 ne pownen być stosowany u dzec o powerzchn cała (pc.) mnejszej nż 0,71 m 2, gdyż ne ma dostępnych danych dla tej subpopulacj. Do oblczena powerzchn cała (pc.) należy użyć wzoru Mostellera: Czas trwana leczena Czas trwana leczena produktem w skojarzenu z rybawryną u dzec młodzeży z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3 pownn przyjmować produkt przez 24 tygodne, natomast pacjenc zakażen nnym genotypam pownny być leczen przez 48 tygodn. Pacjenc, u których po 24 tygodnach leczena HCV RNA jest wcąż wykrywalny pownn je przerwać, poneważ osągnęce u nch trwałej odpowedz wrusologcznej w wynku dalszego leczena jest mało prawdopodobne. Tabela 4: Zalecena dotyczące dawkowana produktu u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Zakres powerzchn cała (m 2 ) Dawka tygodnowa (mkrogramy) 0,71-0, ,75-1, ,09-1, >1, U dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat, chorujących na wrusowe zapalene wątroby typu C, zalecana dawka rybawryny szacowana jest w oparcu o masę cała, z dawką celowaną na pozome15 mg na klogram masy cała na dzeń, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzec młodzeży o mase cała na pozome 23 kg lub powyżej, schemat dawkowana tabletek z 200 mg rybawryny przedstawony jest w Tabel 5. Pacjenc ch opekunowe ne mogą łamać 200 mg tabletek. Tabela 5: Zalecena dotyczące dawkowana rybawryny u dzec młodzeży w weku od 5 do 17 lat Masa cała w kg (funtach) Dawka dobowa rybawryny Lczba tabletek rybawryny (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) (51-73) 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem (75-101) 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem ( ) 800 mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem ( ) mg na dobę 2 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem 75 (>165) mg na dobę 3 tabletk 200 mg rano 3 tabletk 200 mg weczorem Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych u dzec młodzeży W przypadku dzec młodzeży, w zależnośc od rodzaju objawów toksycznośc (patrz Tabela 6), można dokonać modyfkacj dawkowana o maksymalne trzy pozomy, zanm zostane rozważone przerwane podawana lub ostateczne odstawene produktu. 83

10 Tabela 6: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu u dzec młodzeży Dawka początkowa (mkrogramy) Redukcja o jeden pozom Redukcja o dwa pozomy Redukcja o trzy pozomy (mkrogramy) (mkrogramy) (mkrogramy) W przypadku wystąpena objawów toksycznośc, które mogą sę wązać z podawanem produktu (lub) rybawryny, można zmnejszyć dawkę jednego lub obu tych produktów lecznczych. Dodatkowo można odstawć rybawrynę lub leczene skojarzone produktem z rybawryną. Należy zauważyć, że rybawryny ne należy ngdy stosować w monoterap. W Tabel 7 przedstawono zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana z powodu wystąpena objawów toksycznośc o stwerdzonym zwązku z podawanem produktu, typowych dla dzec młodzeży. O le ne zaznaczono naczej, w przypadku wszelkch nnych objawów toksycznośc należy postępować zgodne z zalecenam odnoszącym sę do dorosłych pacjentów. Tabela 7: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana produktu z powodu wystąpena objawów toksycznośc u dzec młodzeży Objaw toksycznośc Modyfkacja dawk produktu Neutropena krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom; tygodne 3-48: bez modyfkacj krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom, ocenać co tydzeń przez 3 kolejne tygodne w celu sprawdzena, czy bezwzględna lczba neutrofl wynos >750 krwnek/mm 3 ; tygodne 3-48 natychmastowa korekta dawkowana o 1 pozom krwnek/mm 3 : tygodne 1-2 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 2 pozomy; tygodne 3-48 przerwać podawane produktu do uzyskana wynku >750 krwnek/mm 3, następne podjąć ponowne leczene z korektą dawkowana o 1 pozom. W przypadku < 250 krwnek/mm 3 (lub neutropen z gorączką) należy przerwać leczene. Zwększene aktywnośc amnotransferazy alannowej (AlAT) W przypadku długotrwałego lub narastającego zwększena do 5 <10 x GGN (górna granca normy), zmnejszyć dawkę o 1 pozom kontrolować raz na tydzeń aktywność AlAT, aby sę upewnć, że jest stablna lub ulega zmnejszenu. W przypadku długotrwałego utrzymywana sę aktywnośc AlAT 10 x GGN, należy przerwać leczene. U dzec młodzeży w przypadku wystąpena objawów toksycznośc zwązanych z leczenem rybawryną, takch jak nedokrwstość w trakce leczena, należy zmnejszyć pełną dawkę produktu. W Tabel 8 przedstawono pozomy redukcj dawek. 84

11 Tabela 8: Zalecena dotyczące modyfkacj dawkowana rybawryny u dzec młodzeży Pełna dawka (Ok. 15 mg /kg mc./dobę) Jednostopnowa modyfkacja dawk (Ok. 7,5 mg /kg mc/dobę) Lczba tabletek rybawryny 400 mg na dobę 200 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 600 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 800 mg na dobę 400 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 1 tabletka 200 mg weczorem 1000 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem 1200 mg na dobę 600 mg na dobę 1 tabletka 200 mg rano 2 tabletk 200 mg weczorem Dośwadczene ze stosowanem produktu w leczenu dzec młodzeży w weku od 3 do 5 lat z zakażenem HCV lub dzec młodzeży, u których wcześnejsze leczene było neodpowedne, jest bardzo ogranczone. Brak danych dotyczących dzec młodzeży ze współstnejącym zakażenem HCV/HIV lub z zaburzenam czynnośc nerek. Sposób przyjmowana Produkt podawany jest podskórne w okolcę brzucha lub w udo. Podawane produktu w ramę powoduje obnżene skutecznośc dawk (patrz punkt 5.2). Produkt zaprojektowany został do podawana przez pacjenta lub przez opekuna. Każda strzykawka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca sę odbyce szkolena z podawana produktu przez osoby bez kwalfkacj medycznych. Pacjent pownen stosować sę do zaleceń zawartych w Istrukcj użytkowana, dołączonej do opakowana. 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub na którąkolwek substancję pomocnczą produktu wymenoną w punkce 6.1. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV marskość wątroby lub zmany 6 w skal Chld-Pugh, chyba, że zwększene stężena blrubny pośrednej zostało wywołane wyłączne przez take produkty leczncze jak atazanawr ndynawr. Leczene skojarzone z telbwudyną (patrz punkt 4.5) Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w produkce alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4) U dzec młodzeży występowane lub stwerdzone w wywadze cężke zaburzena psychczne, szczególne cężka depresja, myśl samobójcze lub próby samobójcze 85

12 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena produktem, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób take jak wyobrażena o popełnenu morderstwa), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Wszyscy pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena objawów zaburzeń psychcznych lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana produktu, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene produktem u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. Stosowane produktu u dzec młodzeży z występującym aktualne lub w wywadze cężkm stanam psychcznym jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc używający/nadużywający substancj: Pacjenc zakażen wrusem HCV, u których współwystępują zaburzena zwązane z używanem substancj (alkohol, marhuana, etc) narażen są podczas leczena nterferonem alfa na zwększone ryzyko wystąpena zaburzeń psychcznych lub zaostrzena już stnejących zaburzeń psychcznych. Jeśl leczene nterferonem alfa zostało uznane za koneczne u tych pacjentów, przed rozpoczęcem leczena, współstnejące choroby psychczne potencjalne nadużywane nnych substancj, należy staranne ocenć odpowedno zabezpeczyć. Jeśl to koneczne, należy rozważyć welodyscyplnarną opekę nad pacjentem włączne z opeką psychatryczną lub opeką specjalsty ds. uzależneń w celu oceny, leczena obserwacj pacjenta. Pacjenc pownn być staranne montorowan w trakce leczena, a nawet po zakończenu leczena. Wczesna nterwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawena sę lub rozwoju zaburzeń psychcznych oraz używana powyższych substancj. Wzrost rozwój (dzec młodzeż): w trakce leczena produktem w skojarzenu z rybawryną, trwającego maksymalne 48 tygodn, u pacjentów w weku od 5 do 17 lat często obserwowano utratę masy cała zahamowane wzrostu (patrz punkty ). Należy dokładne rozważyć spodzewane korzyśc z leczena w śwetle wynków dotyczących bezpeczeństwa zaobserwowanych w badanach klncznych u dzec młodzeży ndywdualne w każdym przypadku (patrz punkty ). - Ważne jest, aby wząć pod uwagę, że leczene skojarzone ndukowało zahamowane wzrostu w okrese terap, a odwracalność tego zaburzena ne jest pewna. - Zagrożene to należy rozważyć w śwetle cech choroby występującej u dzecka, takch jak objawy progresj choroby (szczególne włóknene), choroby współstnejące, które mogą meć nekorzystny wpływ na postęp choroby (take jak równoczesne zakażene wrusem HIV), a także czynnk prognostyczne odpowedz (genotyp HCV mano wrusa). Jeśl jest to możlwe, leczene dzecka należy rozpocząć po wystąpenu pokwtanowego skoku wysokośc cała, aby zmnejszyć ryzyko zahamowana wzrostu. Brak danych dotyczących długotermnowego wpływu na dojrzewane płcowe. 86

13 W celu poprawy montorowana stosowana bologcznych produktów lecznczych należy w dokumentacj pacjenta wyraźne odnotować nazwę handlową podawanego produktu lecznczego. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena produktem zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap (w tym pomary glkem). W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane produktu wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena produktem obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego produktem rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. W raze podawana produktu w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w lteraturze, pancytopena hamowane czynnośc szpku występują w cągu 3 do 7 tygodn po podanu pegnterferonu rybawryny jednocześne z azatopryną. Ta melotoksyczność była odwracalna w cągu 4 do 6 tygodn po zaprzestanu leczena przecwwrusowego HCV z jednocześne stosowaną azatopryną ne powracała po ponownym rozpoczęcu monoterap którymkolwek z tych leków (patrz punkt 4.5). Użyce produktu w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pacjentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. 87

14 Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym produktu, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene produktem można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Podczas leczena produktem obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap produktem lub skojarzonej terap produktem z rybawryną. Pacjenc, u których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć produkt lub przerwać leczene skojarzone produktem z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym produktem, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowonaczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena produktem obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt ). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem produktu u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę produktu lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących produkty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy ). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu 88

15 zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną,. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym produktem, donoszono o cężkch nfekcjach (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podczas leczena produktem donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą prowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap produktem chorzy dorośl oraz dzec młodzeż ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene produktem pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podczas leczena produktem obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana produktu z rybawryną u pacjentów z przeszczeponą wątrobą nnym narządam. Podczas leczena produktem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną zgłaszano odrzucena przeszczepów wątroby nerek. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony produktu stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3 % (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap produktem rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z produktem, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u 89

16 pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). Podczas leczena, u pacjentów, u których występuje zakażene HIV HCV, należy prowadzć ścsłą obserwację objawów podmotowych przedmotowych dekompensacj czynnośc wątroby (w tym obrzęków, encefalopat, krwawena z żylaków przełyku, zaburzeń czynnośc syntetyzująch wątroby; np. skala Chld-Pugh ocenana na 7 lub węcej). Na ocenę w skal Chld-Pugh mogą wpływać czynnk zwązane z leczenem (hperblrubnema pośredna, zmnejszene stężena albumn) oraz nekoneczne zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby. Leczene produktem należy natychmast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynnośc wątroby. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena produktem oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem w dawce 90 mkrogramów podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. Substancja pomocncza Produkt zawera w swom składze alkohol benzylowy. Ne może być podawany wcześnakom noworodkom. U nemowląt oraz dzec do 3 roku życa może on wywołać reakcję toksycznośc lub anaflaktyczną. 4.5 Interakcje z nnym produktam lecznczym nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane produktu w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25 % wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną produktem przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. 90

17 Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednoczasowo leczene podtrzymujące metadonem (medana dawk 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt podskórne w dawce 180 mcg jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównanu z wartoścą na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących wysoke dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Rybawryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu nozyny, może wpływać na metabolzm azatopryny, prawdopodobne prowadząc do nagromadzena monofosforanu 6- metylotonozyny (6-MTIMP), który wąże sę z wystąpenem melotoksycznośc u pacjentów leczonych azatopryną. Należy unkać stosowana pegnterferonu alfa-2a rybawryny jednocześne z azatopryną. W przypadkach, gdze korzyśc z podawana rybawryny jednocześne z azatopryną uzasadnają potencjalne ryzyko, zaleca sę ścsłą hematologczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowana azatporyny, aby rozpoznać objawy melotoksycznośc, kedy będze koneczne zakończene leczena tym produktam lecznczym (patrz punkt 4.4). Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Zatem, leczene skojarzone produktem z telbwudyną jest przecwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace leczena przecwretrowrusowego, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 91

18 4.6 Wpływ na płodność, cążę laktację Cąża Ne ma lub występuje ogranczona lczba danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Produkt można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmene persą Ne wadomo, czy pegnterferon alfa-2a lub jego metabolty przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Płodność Ne ma wystarczających danych dotyczących wpływu pegnterferonu alfa-2a na płodność u kobet. Odnotowano do tej pory wydłużene cyklu menstruacyjnego po stosowanu pegnterferonu alfa-2a u samc małp (patrz punkt 5.3) Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc lub ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów obsługwana maszyn. Chorzy, u których wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Podsumowane proflu bezpeczeństwa Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych objawów nepożądanych w przypadku produktu jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z produktem 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana produktu u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych 92

19 produktem w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych produktem w monoterap (patrz Tabela 9). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88 % chorych leczonych produktem wobec 53 % pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6 % osób leczonych produktem 4 % osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5 % pacjentów leczonych produktem, podczas gdy mnej nż 1 % wycofało sę z leczena lamwudyną tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene wątroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem rybawryną wynosła odpowedno 6 % 7 %, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12 % 13 % w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13 % 15 %) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6 % 6 %). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc /mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26 % pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30 % pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13 % z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych produktu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone produktem rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1 % 2 %: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene produktem było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane produktu ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela uwzględnająca dzałana nepożądane produktu Tabela 9 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C produktem w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego produktem z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Dzałana nepożądane produktu opsane w badanach klncznych przedstawone zostały w tabel zgodne z częstoścą występowana: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), nezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/ do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanczne podczas badań po wprowadzenu do obrotu, częstość występowana danego objawu jest neznana (ne może być 93

20 oszacowana na podstawe dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstośc występowana, poszczególne dzałana nepożądane przedstawone są według malejącej rang powkłań. Tabela 9. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap produktem osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV w badanch klncznych oraz po wprowadzenu produktu do obrotu. Układ, narząd Bardzo często Często Nezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość neznana Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Zaburzena psychczne anoreksja depresja*, nepokój, bezsenność* zapalene oskrzel, zakażene górnych dróg oddechowych, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy agresja, zmany nastroju, zaburzena emocjonalne, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby sarkodoza, zapalene tarczycy cukrzyca odwodnene myśl samobójcze, omamy zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena anaflaksja, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzycowa kwasca ketonowa samobójstwa, zaburzena psychotyczne nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa posocznca wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego odrzucene przeszczepu wątroby nerek, choroba Vogt- Koyanag- Harada stan manakalny, zaburzena dwubegunowe, myśl mordercze 94