Neuroprzekaźnictwo chemiczne i działanie leków w ośrodkowym układzie nerwowym

Transkrypt

1 UKŁAD NERWOWY CZĘŚĆ 4 Neuroprzekźnictwo chemiczne i dziłnie leków w ośrodkowym ukłdzie nerwowym Neuroprzekźnictwo chemiczne i dziłnie leków w OUN WPROWADZENIE Dziłnie mózgu jest podstwowym i njwżniejszym spektem fizjologicznym, który odpowid z różnice między ludźmi innymi gtunkmi. Zurzeni funkcjonowni mózgu, niezleżnie od ich pierwotnego czy wtórnego chrkteru wynikjącego z niewłściwej prcy innych ukłdów, są ogromnym wyzwniem społecznym i polem do dziłni, w którym frmkologiczn interwencj odgryw kluczową rolę. W tym rozdzile omówiono podstwowe zsdy neurofrmkologii, które stnowią większość przedstwionego poniżej mteriłu. WSTĘP Zrozumienie dziłni leków i sustncji n ośrodkowy ukłd nerwowy (OUN) jest ndzwyczj istotne z dwóch powodów. Po pierwsze, leki i sustncje o dziłniu ośrodkowym są niezwykle wżne dl człowiek. Nie tylko mją one ogromne znczenie terputyczne 1, le są tkże używne ze względów pozmedycznych (np. lkohol, hert i kw, knninoidy, nikotyn, opioidy, mfetminy). Po drugie, czynnościowo OUN jest zncznie rdziej złożony niż jkikolwiek inny ukłd w orgnizmie, to czyni zrozumienie efektów dziłni leków i sustncji zncznie trudniejszym. Związek pomiędzy zchowniem pojedynczych komórek orgnem jko cłością jest dleko mniej ezpośredni w mózgu w porównniu z innymi nrządmi. Oecnie powiązni między dziłniem leku (sustncji) n poziomie iochemicznym i komórkowym jego (jej) wpływem n funkcjonownie mózgu pozostją w większości nieznne. Techniki neuroorzowni mózgu zczynją pozwlć n odkrycie związków pomiędzy ktywnością określonych oszrów mózgu procesmi myślowymi i to nrzędzie jest corz częściej używne do dni dziłni leków. Niemniej jednk względnie duż rozdzielczość metod neuroorzowni (w skli milimetrowej) jest dlek od możliwości śledzeni zdrzeń n poziomie pojedynczych neuronów i synps. W przeciwieństwie do stłego postępu w rozumieniu efektów komórkowych i iochemicznych powodownych przez ośrodkowo dziłjące leki (sustncje) i ciągłego zwiększni udziłu technik neuroorzowni w dniu funkcjonowni mózgu; rozdźwięk pomiędzy rozumieniem dziłni leków n poziomie komórkowym poziomem funkcjonlnym i ehwiorlnym pozostje w większości rdzo duży. W niektórych przypdkch zrozumienie funkcjonowni mózgu orz wpływu n to funkcjonownie leków 1 W Wielkiej Brytnii w ltch przepisno 145 milionów recept (co stnowiło ok. 20% wszystkich recept) n leki dziłjące n OUN, o koszcie 1,7 milird funtów. Średnio n osoę w tym okresie przypdły dw ośrodkowo dziłjące leki. (sustncji) jest rdziej zwnsowne. Istnieje oczywisty związek pomiędzy drogmi dopminowymi w ukłdzie pozpirmidowym i dziłniem leków w osłiniu lu nsilniu ojwów choroy Prkinson (zo. rozdz. 39). Wiele ośrodkowo dziłjących leków używ się do leczeni zurzeń psychicznych zdefiniownych n podstwie rczej ich symptomtologii niż przyczyn lu ojwów klinicznych, czy też dń nukowych. Stn określny minem schizofrenii lu depresji n podstwie chrkterystycznych ojwów skłd się z kilku różnych zurzeń powodownych przez odmienne mechnizmy i odpowidjących n leki w różny sposó. Nie szczędzi się wysiłków w celu określeni iologicznej podstwy zurzeń psychicznych koniecznego kroku do poprwy projektowni lepszych leków jednk jest to zdnie trudne, postęp wolny. W rozdzile tym dokonno przeglądu podstwowych zsd rządzących dziłniem leków w OUN. Większość leków neuroktywnych dził poprzez interferencję z sygnłmi chemicznymi leżącymi u podłoż funkcjonowni mózgu. W nstępnych dwóch rozdziłch przedstwiono główne ukłdy neuroprzekźnikowe w OUN i drogi, poprzez które leki n nie wpływją. Rozdził 39 ogniskuje się n choroch neurodegenercyjnych, pozostłe rozdziły tej części poświęcono njwżniejszym grupom leków neuroktywnych, które są oecnie w użytku. Podstwowe informcje znjdują się w podręcznikch neuroiologii, tkich jk: Kndel i in. (2006) orz Ber i in. (2006), tkże neurofrmkologii, np. Nestler i in. (2008) czy Iversen i in. (2009). PRZEKAŹNICTWO CHEMICZNE W OUN Mózg (podonie jk kżdy inny nrząd w orgnizmie!) jest w zsdzie urządzeniem chemicznym; kontroluje główne funkcje orgnizmów wyższych w skli czsowej whjącej się od milisekund (np. odicie tenisowego podni z szykością 160 km/godz.) do lt (np. umiejętność jzdy n rowerze) 2. Mechnizmy neuroprzkźnictw chemicznego oejmują odpowiednio szeroki zkres, co przedstwiono ogólnie n ryc..1. Oecnie widomo już dużo n temt efektów leków w tzw. szykim zkresie neuroprzekźnictw przewodnictw synptycznego i neuromodulcji, le zncznie mniej n temt długotrwłych procesów dptcyjnych, chociż nie uleg wątpliwości, że włśnie one odgrywją ogromną rolę w zurzenich neurologicznych i psychitrycznych, które odpowidją n leczenie frmkologiczne. Oryginlny koncept neuroprzekźnictw zkłd uwlninie przez jeden neuron sustncji, któr dził szyko, krótko i n krótkim odcinku łony przylegjącego (postsynptycznego) neuronu, powodując poudzenie lu hmownie. Zsdy omówione w rozdz Zpmiętywnie nzw leków i podstwowych fktów frmkologicznych wydje się lokowć w środkowej części tego zkresu (przesunięte nieco ku wrtościom krótszym). 457

2 CZĘŚĆ 4 UKŁAD NERWOWY Skl czsu Proces Przekźniki chemiczne Mechnizmy molekulrne ms Przewodzenie impulsu Brk Uwlninie przekźnik [C 2+ ] i Brmkowne npięciem knły jonowe Egzocytoz (rozdz. 4) Szykie przekźnictwo synptyczne Szykie neuroprzekźniki (np. glutminin, GABA, ACh) Knły jonowe rmkowne ligndem (rozdz. 3) s min godz. dzień miesiąc/rok Wolne przekźnictwo synptyczne Neuromodulcj Plstyczność synptyczn Opóźnione efekty frmkologiczne Tolerncj frmkologiczn Remodelownie strukturlne Degenercj, regenercj i nprw (rdzo ogrniczone w OUN) Wolne neuroprzekźniki (np. monominy, peptydy, ACh) Wolne neuroprzekźniki + inne (np. NO, metolity kwsu rchidonowego) Wiele leków neuroktywnych (np. leki przeciwdepresyjne, rozdz. 46) Wiele leków neuroktywnych (rozdz. 48) (np. opioidy, enzodizepiny) Chemokiny Cytokiny Czynniki wzrostu? Adhezyny? Steroidy Receptory sprzężone z iłkiem G (rozdz. 3) połączone wtórnymi neuroprzekźnikmi z knłmi jonowymi [C 2+ ] i, Rozpuszczln cyklz gunylow (rozdz. 20) Regulcj receptorów w górę/w dół? Zmienion ekspresj genów Receptory sprzężone z kinzą kontrolujące ekspresję genów Ryc..1 Przekźnictwo chemiczne w mózgu. Wiedz n temt przekźników i mechnizmów stje się corz rdziej skąp w trkcie przechodzeni od szykich zdrzeń synptycznych do wolnych, ngżujących procesy remodelowni i zmin w ekspresji genów. ACh cetylocholin; OUN ośrodkowy ukłd nerwowy; NO tlenek zotu. mją zstosownie zrówno do ośrodkowego, jk i owodowego ukłdu nerwowego. Oecnie jest oczywiste, że chemiczne meditory w mózgu mogą wywoływć powolne i długotrwłe efekty; dziłją rczej w sposó rozlny w istotnej odległości od miejsc uwolnieni; mogą powodowć różnorodne efekty, np. syntezę neuroprzekźnik, ekspresję receptorów dl neuroprzekźnik i zminę morfologii neuronu, poz wpływem n przewodnictwo jonowe postsynptycznej łony komórkowej. Określeni neuromodultor używ się często w odniesieniu do przekźnik, którego dziłnie nie w pełni odpowid oryginlnej koncepcji neuroprzekźnik. Określenie to nie jest jednozncznie zdefiniowne i oejmuje nie tylko dziłjące n dużej powierzchni przekźniki peptydowe, le tkże meditory, tkie jk tlenek zotu (NO) i metolity kwsu rchidonowego, które nie są mgzynowne i uwlnine jk podstwowe neuroprzekźniki i mogą pochodzić z komórek nieneuronlnych, zwłszcz z gleju, tkże z neuronów. Ogólnie neuromodulcj odnosi się do plstyczności synptycznej, włączjąc w to krótkotrwłe efekty fizjologiczne, tkie jk regulcj presynptycznego uwlnini przekźnik lu postsynptyczn poudliwość. Dłuższe efekty neurotropowe są zngżowne w regulcję wzrostu i morfologii neuronów orz ich włsności funkcjonlne. Tel.1 przedstwi rodzje chemicznych meditorów, które dziłją w OUN. Komórki glejowe, zwłszcz strocyty, które są głównymi komórkmi nieneuronlnymi w OUN i przewyższją liczę neuronów w stosunku 10:1, tkże odgrywją rolę w przekźnictwie. Chociż kiedyś przypisywno im głównie znczenie komórek podtrzymujących, których podstwowym zdniem mił yć opiek nd wymgjącymi neuronmi, oecnie corz częściej trktuje się je jko niepoudliwe neurony mjące możliwości komunikowni się (zo. Brres, 2008), chociż w odniesieniu do skli czsowej dłuższej niż chrkterystyczn dl neuronów. Komórki glejowe mją receptory i czynniki trnsportujące w podonym zkresie jk neurony i tkże uwlniją różnorodne meditory, włączjąc glutminin, D-serynę, meditory lipidowe i czynniki wzrostu. Odpowidją n sygnły chemiczne wysyłne przez neurony orz przez sąsidujące strocyty i komórki mikrogleju (odpowidjące mkrofgom i dziłjące w dużym stopniu jk komórki zplne w tknkch owodowych). Elektryczne sprzężenie pomiędzy strocytmi powoduje, że często odpowidją wspólnie w dnym oszrze mózgu, w ten sposó kontrolując chemiczne środowisko, w którym dziłją neurony. Chociż nie przewodzą potencjłów czynnościowych i nie wysyłją sygnłów do innych części orgnizmu, to jednk strocyty są rdzo podone do neuronów i odgrywją zsdniczą rolę komunikcyjną w oręie mózgu. Poniewż dni in situ w odniesieniu do strocytów są trudne do przeprowdzeni, nsz wiedz n temt ich funkcjonowni i odpowiedzi n leki jest ndl frgmentryczn. Niemniej jednk tę dziedzinę dń nleży uwżnie oserwowć. 458

3 Neuroprzekźnictwo chemiczne i dziłnie leków w OUN Tel.1 Rodzje meditorów chemicznych w ośrodkowym ukłdzie nerwowym Rodzj przekźnik Przykłdy Miejsce dziłni Główn funkcj Powszechne przekźniki młocząsteczkowe Neuropeptydy Glutminin, GABA, cetylocholin, dopmin, 5-hydroksytryptmin itp. Sustncj P, neuropeptyd Y, endorfiny, czynnik uwlnijący kortykotropinę itp. Brmkowne ligndem knły jonoweszykie i wolne neuroprzekźnictwo synptyczne Receptory sprzężone z iłkiem G Neuromodulcj Receptory sprzężone z iłkiem G Neuromodulcj Przekźniki lipidowe Prostglndyny, endogenne knninoidy Receptory sprzężone z iłkiem G Neuromodulcj Tlenek zotu Cyklz gunylow Neuromodulcj Neurotrofiny, cytokiny Czynnik wzrostu nerwowego, neurotropowy czynnik pochodzeni mózgowego, Receptory sprzężone z kinzą Wzrost i przeżywnie nerwów, plstyczność funkcjonln interleukin-1 Steroidy Androgeny, estrogeny Receptory jądrowe i łonowe Plstyczność funkcjonln Frmkologi ośrodkowego ukłdu nerwowego ogniskuje się oecnie przede wszystkim n przekźnikch młocząsteczkowych, w mniejszym stopniu n neuropeptydch. Trwją dni nd znlezieniem terpeutycznych punktów uchwytu dl innych rodzjów przekźników. Przekźnictwo chemiczne w ośrodkowym ukłdzie nerwowym Podstwowe procesy przekźnictw synptycznego w ośrodkowym ukłdzie nerwowym są w zsdzie podone do spotyknych n owodzie (rozdz. 12). Komórki glejowe, zwłszcz strocyty, iorą czynny udził w chemicznym przesyłniu sygnłów, dziłjąc jk niepoudliwe neurony. Określeni neuroprzekźnik, neuromodultor i czynnik neurotropowy odnoszą się do przekźników chemicznych, które dziłją w różnych sklch czsowych. Ogólnie rzecz ujmując: neuroprzekźniki są uwlnine z zkończeń presynptycznych i wywołują szykie odpowiedzi poudzjące lu hmujące w neuronch postsynptycznych; szykie neuroprzekźniki (np. glutminin, GABA) dziłją poprzez rmkowne ligndem knły jonowe; wolne neuroprzekźniki i neuromodultory (np. dopmin, neuropeptydy, prostnoidy) dziłją głównie poprzez receptory sprzężone z iłkiem G; neuromodultory są uwlnine przez neurony orz strocyty i wywołują w dłuższej perspektywie czsowej odpowiedzi pre- lu postsynptyczne; czynniki neurotropowe są uwlnine głównie przez komórki nieneuronlne i oddziłują n receptory sprzężone z kinzą tyrozynową, regulujące ekspresję genów i kontrolujące wzrost neuronów orz ich chrkterystykę fenotypową. Ten sm przekźnik (np. glutminin, 5-hydroksytryptmin, cetylocholin) może dziłć zrówno poprzez knły rmkowne ligndem, jk i receptory sprzężone z iłkiem G orz pełnić funkcję zrówno neuroprzekźnik, jk i neuromodultor. Wiele przekźników chemicznych, włączjąc glutminin, tlenek zotu i metolity kwsu rchidonowego, może powstwć zrówno w gleju, jk i w neuronch. Wiele przekźników (np. cytokiny, hemokiny, czynniki wzrostu i steroidy) kontroluje długotrwłe zminy w mózgu (np. plstyczność synptyczną i remodeling) głównie poprzez wpływ n trnskrypcję genów. PUNKTY UCHWYTU DZIAŁANIA LEKÓW W rmch podsumowni prolemów dyskutownych w rozdz. 2 i 3 wrto przypomnieć, że leki neuroktywne dziłją n jeden z czterech typów docelowych iłek, minowicie knły jonowe, receptory, enzymy i iłk trnsportujące. Z czterech głównych rodzin receptorowych receptorów jonotropowych, receptorów sprzężonych z iłkiem G, receptorów połączonych z kinzą i receptorów jądrowych celem dziłni oecnie dostępnych leków są pierwsze dwie. W osttnich dwóch, trzech dekdch wiedz o punktch uchwytu dziłni leków w OUN rosł rdzo szyko, o czym dlej. Wykryto co njmniej 40 meditorów młocząsteczkowych i peptydowych, znczenie innych, różniących się od klsycznych meditorów, przekźników tlenku zotu, eikoznoidów, czynników wzrostu itp. jest oecnie oczywiste (zo. Brňno i in., 2001). Wykzno molekulrną różnorodność znnych cząsteczek receptorowych i knłów jonowych (zo. rozdz. 3). Wszystkie receptory i knły występują w przynjmniej 3 4 (często więcej) podtypch, z chrkterystyczną loklizcją w różnych oszrch mózgu. W większości przypdków dopiero zczyn się odkrywć znczenie tej różnorodności receptorowej n poziomie czynnościowym poprzez dni n zwierzętch trnsgenicznych pozwionych dnego genu lu z wprowdzonym genem. Z frmkologicznego punktu widzeni molekulrn różnorodność punktów uchwytu dziłni leków stwrz możliwość zprojektowni leków ze zwiększoną wyiórczością dziłni, np. oddziłujących n jeden rodzj receptorów GABA A ez wpływu n pozostłe rodzje (zo. rozdz. 43). Potencjł tego typu nowego dziłni w odniesieniu do innowcyjnych leków stosownych w choroch neurologicznych i psychicznych jest duży, le jk dotąd względnie niewykorzystny. Oecnie rdziej zrozumił jest ptofizjologi neurodegenercji w tkich stnch jk choro Alzheimer i udr mózgu (zo. rozdz. 39) orz znotowno postęp w rozumieniu mechnizmów uzleżnieni (zo. rozdz. 48). Osiągnięci te sugerują nowe strtegie w leczeniu wymienionych powyżej ciężkich schorzeń. Inne dziedziny dń mózgu (np. neuroiologi pdczki, schizofreni i depresje) rozwijją się wolniej, le i tk dokonł się istotny postęp. DZIAŁANIE LEKÓW W OŚRODKOWYM UKŁADZIE NERWOWYM Jk już podkreślono, mechnizmy molekulrne i komórkowe dotyczące dziłni leków w OUN i owodowym 459

4 CZĘŚĆ 4 UKŁAD NERWOWY 3 y x 1 c 2 Ryc..2 Uproszczony schemt połączeń neuronlnych w ośrodkowym ukłdzie nerwowym. Neurony 1, 2 i 3 uwlniją odpowiednio przekźniki, i c, które mogą yć poudzjące lu hmujące. Wypustki neuronu 1 kończą się n neuronie 2, le tkże n smym neuronie 1 orz n zkończenich presynptycznych innych neuronów, które tworzą synpsy z neuronem 1. Neuron 2 tkże wpływ zwrotnie n neuron 1 poprzez interneuron 3. Przekźniki (x i y) uwolnione przez inne neurony dziłją n neuron 1. Nwet w przypdku tk prostej sieci efekty końcowe leków wpływjących n dny ukłd przekźnikowy są trudne do przewidzeni. ukłdzie nerwowym są w zsdzie podone. Zrozumienie, jk leki wpływją n funkcjonownie mózgu, jest jednkże trudne z kilku powodów. Jednym z nich jest złożoność połączeń neuronlnych w mózgu. Rycin.2 przedstwi w sposó schemtyczny rodzj wzjemnych połączeń, które występują typowo n przykłdzie neuronu nordrenergicznego w miejscu sinwym (locus coeruleus; zo. rozdz. 38), określonego n schemcie jko neuron 1 uwlnijący przekźnik ze swych zkończeń. Uwlninie wpływ n neuron 2 (uwlnijący przekźnik ) orz n neuron 1 przez ezpośrednie sprzężenie zwrotne i, pośrednio, poprzez wpływ n zkończeni presynptyczne dochodzące do neuronu 1. Generownie impulsów przez neuron 2 tkże wpływ n ukłd, częściowo przez międzyneuronlne połączeni (neuron 3 uwlnijący przekźnik c). Nwet n tym zncznie uproszczonym poziomie dziłnie n ukłd w chrkterze lokowni lu nsilni uwlnini lo dziłni jednego ądź drugiego neuroprzekźnik są trudne do przewidzeni i ędą istotnie zleżeć od względnej siły różnych poudzjących i hmujących połączeń synptycznych i od unerwieni zewnętrznego (x i y n schemcie). A do złożoności międzyneuronlnych połączeń nleży jeszcze dodć wspomniny już wpływ komórek glejowych. Kolejnym wżnym czynnikiem komplikującym jest fkt wtórnych procesów dptcyjnych wywołnych przez spowodowne lekmi zkłóceni w dziłniu ukłdu. A oto typowy przykłd: wzrostowi w uwlniniu przekźnik lu interferencji z wchłniniem zwrotnym przekźnik przeciwdził hmownie syntezy przekźnik, zwiększon ekspresj iłek trnsportujących lu zmniejszenie ekspresji receptorów. Zminy te, które wymgją zmienionej ekspresji genów, zwykle potrzeują czsu (godzin, dni lu tygodni) do ujwnieni się i nie są oserwowne w ostrych doświdczenich frmkologicznych. W wrunkch klinicznych efekty terpeutyczne leków psychotropowych pojwiją się po tygodnich podwni, więc prwdopodonie są wynikiem rczej zmin dptcyjnych niż ezpośredniego dziłni frmkodynmicznego. Zostło to dorze udowodnione w przypdku leków przeciwdepresyjnych (rozdz. 46) i niektórych przeciwpsychotycznych (rozdz. 45). Rozwój uzleżnieni woec tkich leków jk opioidy, pochodne enzodizepiny i leki psychostymulujące przeieg stopniowo w podony sposó (rozdz. 48). Dltego nleży rć pod uwgę nie tylko pierwotne oddziływnie leku z jego punktem uchwytu, le tkże wtórną odpowiedź mózgu n efekt początkowy; często włśnie wtórn odpowiedź, nie efekt początkowy, prowdzi do pożądnego dziłni klinicznego. BARIERA KREW MÓZG Kolejnym wżnym czynnikiem w frmkologii OUN jest oecność riery krew mózg (zo. rozdz. 8), przez którą przejście Dziłnie leków w ośrodkowym ukłdzie nerwowym Podstwowe typy punktów uchwytu dziłni leków (knły jonowe, receptory, enzymy i iłk trnsportujące) opisne w rozdz. 3 występują w ośrodkowym ukłdzie nerwowym i n owodzie. Większość tych punktów uchwytu występuje w kilku różnych izoformch cząsteczkowych, co powoduje niewielkie różnice w ich funkcjonowniu i frmkologii. Wiele z oecnie dostępnych leków neuroktywnych jest względnie niespecyficznych, oddziłujących n różne punkty uchwytu, z których njwżniejsze to receptory, knły jonowe i czynniki trnsportujące. Związek między profilem frmkologicznym efektem terpeutycznym leków neuroktywnych jest często niejsny. Wolno rozwijjące się wtórne efekty w odpowiedzi n pierwotną interkcję leku z jego punktem uchwytu są często niezwykle istotne (np. opóźnion efektywność leków przeciwdepresyjnych orz tolerncj i uzleżnienie od opioidów). 460

5 Neuroprzekźnictwo chemiczne i dziłnie leków w OUN Tel.1 Ogóln klsyfikcj leków/sustncji dziłjących n ośrodkowy ukłd nerwowy Grup Definicj Przykłdy Odpowiedni rozdził Środki znieczuleni ogólnego Leki przeciwólowe Leki przeciwlękowe i uspokjjące Synonimy: nsenne, młe trnkwiliztory Leki przeciwpdczkowe Synonim: przeciwdrgwkowe Leki przeciwpsychotyczne Synonimy: neuroleptyczne, przeciwschizofreniczne, duże trnkwiliztory Leki przeciwdepresyjne Środki poudzjące psychomotorycznie Synonim: psychostymulujące Środki psychotomimetyczne Synonimy: hlucynogeny, psychodysleptyki Leki wzmgjące procesy kognitywne Synonim: nootropowe Służą do wywołni znieczuleni chirurgicznego Leki stosowne klinicznie do kontroli ólu Leki zmniejszjące lęk i powodujące sen Stosowne do zmniejszeni liczy npdów pdczkowych Stosowne do zmniejszeni ojwów schizofrenii Leki zmniejszjące ojwy depresji Środki wywołujące ezsenność i euforię Powodują zkłóceni postrzegni (szczególnie hlucyncje wzrokowe) i zchowni, które nie mogą yć jednozncznie określone jko sedcj lu poudzenie Leki wzmgjące pmięć i procesy kognitywne Izoflurn, propofol 40 Opity, krmzepin, gpentyn 41 Benzodizepiny 43 Krmzepin, wlproinin, lmotrygin 44 Klozpin, hloperidol, risperidon 45 Wyiórcze inhiitory wychwytu serotoniny, leki trójpierścieniowe, inhiitory monominooksydzy Amfetmin, kokin, metylofenidt, kofein Dietylomid kwsu lizergowego, mesklin, fencyklidyn Inhiitory cetylocholinesterzy: donepezil, glntmin, rywstygmin Antgoniści receptor NMDA: memntyn Inne: pircetm Te dziwne określeni są pozostłościmi klsyfikcji zproponownej w roku 1903 przez Jnet, który wyróżnił psycholeptyki (depresnty funkcji psychicznych), psychonleptyki (poudzjące funkcje psychiczne) i psychodysleptyki (środki zurzjące funkcje psychiczne). Określenie neuroleptyk (dosłownie chwytjący nerw ) ukuto 50 lt później w celu schrkteryzowni leków podonych do chloropromzyny. Stło się ono populrne prwdopodonie rdziej dzięki krótkiemu rzmieniu niż dosłownemu znczeniu. Leki te możn rozptrywć w ktegorii życzeniowej ze względu n fkt, że wiele grup leków poprwijących pmięć i uczenie się w testch n zwierzętch nie sprwdziło się potem u ludzi wymg od cząsteczek leku (sustncji) rczej penetrcji przez komórki śródłonk nczyniowego niż przedostni się pomiędzy nimi. Generlnie tylko młe i niespolryzowne cząsteczki mogą iernie przenikć przez łony komórkowe. Niektóre leki psychoktywne mogą przechodzić przez rierę krew mózg włśnie tym sposoem, lecz duż ich część używ w tym celu czynników trnsportujących, które lo ułtwiją wejście do mózgu, lo też je zmniejszją poprzez wypompowywnie związków z wnętrz komórek śródłonk z powrotem do łożysk nczyniowego. Do leków, które w ten sposó przenikją do mózgu, nleżą L-dop (rozdz. 39), wlproinin (rozdz. 44) orz różni ntgoniści receptorów histminowych o dziłniu sedtywnym (rozdz. 17). Czynne usuwnie leków z mózgu odyw się z pośrednictwem glikoproteiny P, czyli zleżnego od ATP czynnik trnsportującego leki, orz odpowiedniego iłkowego czynnik trnsportującego (zo. rozdz. 8). Do leków usuwnych w ten sposó z mózgu nleży wiele leków przeciwkteryjnych i przeciwnowotworowych, podczs gdy stężeni mózgowe niektórych leków dziłjących n OUN włączjąc niektóre opioidy, leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i przeciwpdczkowe mogą zostć ogrniczne poprzez ten ktywny proces usuwni. PODZIAŁ LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH Leki psychotropowe możn zdefiniowć jko leki wpływjące n nstrój i zchownie. Poniewż te wykłdniki funkcjonowni mózgu są trudne do określeni i zmierzeni, więc nie dją podstwy do klsyfikcji leków psychotropowych. Jednocześnie jednk możn spotkć zwiłą miesznkę podziłów odnoszących się do udowy chemicznej (enzodizepiny, utyrofenony itp.), mechnizmu iochemicznego (inhiitory monominooksydzy, inhiitory wchłnini zwrotnego serotoniny itp.), dziłni ehwiorlnego (hlucynogeny, leki poudzjące psychomotorycznie) lu zstosowni klinicznego (leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpdczkowe itp.), rzem z pewną liczą leków trudno poddjących się klsyfikcji (typowe leki przeciwpsychotyczne, leki nootropowe). Jednkże nrzeknie n terminologię jest ezowocne. Ogólną klsyfikcję przedstwioną w t..2 oprto n zproponownej przez Świtową Orgnizcję Zdrowi; chociż nie ez wd, to jednk dostrcz podstw do zpoznni się z prezentownym w nstępnych rozdziłch (37 48) mteriłem. Niektóre leki trudno umieścić w proponownym schemcie, odnosi się to np. do litu (zo. rozdz. 46), który jest stosowny w leczeniu psychozy dwuiegunowej, tkże do ketminy (zo. rozdz. 40), którą zlicz się do dysocjcyjnych nestetyków i któr wywołuje efekty psychotropowe rczej odpowidjącym tym wywoływnym przez fencyklidynę. 461