LIST OD REDAKTORA. prof. dr hab. n. farm. Marek Naruszewicz. Szanowni Czytelnicy,

Transkrypt

1 prof. dr hab. n. farm. Marek Naruszewicz LIST OD REDAKTORA Szanowni Czytelnicy, od dwóch miesięcy obowiązuje nowa ustawa o szkolnictwie wyższym, której głównym przesłaniem było zarówno podniesienie jakości nauczania na poziomie uniwersyteckim, jak i przyspieszenie rozwoju polskiej nauki. Obserwując jednak na co dzień pracę gremiów zarządzających wyższą uczelnią, mam wrażenie, że czas zatrzymał się na początku lat dziewięćdziesiątych, a choroba zwana niemocą staje się udziałem nawet młodej kadry, która powoli traci napęd. Niestety, kolejny raz próba naprawy życia naukowego zderza się z problemami finansowymi, tym razem związanymi z ogólnoświatowym kryzysem gospodarczym. Niezależnie od tego ustawa nie rozwiązała sprawy wynagradzania pracowników nauki w zależności od ich rzeczywistych osiągnięć. I tak jak w latach poprzednich profesor, adiunkt czy wykładowca będzie wynagradzany według starych zasad, a nie zgodnie z liczbą opublikowanych prac o odpowiedniej randze, otrzymanych grantów czy też od jakości nauczania. Dopóki nie zmienimy tego systemu, trudno oczekiwać pozytywnych zmian, a wartościowi młodzi ludzie będą rezygnować z kariery naukowej. Modernizacja polskich uczelni jest jedyną szansą rozwoju naszego kraju w dobie kryzysu, gdyż może zwiększyć szanse na zatrudnienie absolwentów. Jednak jakość wyższego wykształcenia musi stać się absolutnym priorytetem. Należy zakończyć obowiązującą do dziś zasadę im więcej studentów, tym lepiej, gdyż wtedy do zawodu trafiają ludzie przypadkowi, mało kreatywni, którzy często studiują dlatego, aby spełnić ambicje rodziców. Za jakość wykształcenia odpowiadają kadry. Ich wymiana staje się obecnie pilną koniecznością w naszym kraju. Nawet najlepsi dydaktycy, którzy opierają się wymogom współczesnej nauki, powinni odejść do uczelni zawodowych. Potrzebą chwili jest zmniejszenie zatrudnienia w szkolnictwie wyższym co najmniej o 30%, a zaoszczędzone środki trzeba razem ze wzrostem wymagań (tylko jedno miejsce zatrudnienia) skierować do ludzi o odpowiednim dorobku. Zdając sobie sprawę z realiów, mam świadomość, że są to na razie pobożne życzenia, ale z drugiej strony trzeba pamiętać, że czas reform właśnie nadszedł. W związku ze zbliżającymi się świętami Bożego Narodzenia i Nowego Roku 2012 życzę Czytelnikom Czynników Ryzyka i ich Rodzinom wszystkiego najlepszego. Marek Naruszewicz CZYNNIKI RYZYKA 4/2011 1

2 Redakcja Al. Powstańców Wielkopolskich Szczecin tel. (091) tel./fax (091) PISMO POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADAŃ NAD MIAŻDŻYCĄ Redaktor naczelny prof. Marek Naruszewicz tel. (022) Sekretarz redakcji mgr Kornel Chełstowski tel. (091) Rada redakcyjna prof. Aldona Dembińska-Kieć prof. Zdzisława Kornacewicz-Jach prof. Grażyna Nowicka prof. Michael Aviram prof. Mirosław Dłużniewski prof. Edward Franek doc. Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska prof. Peter Schwandt prof. Tomasz Guzik doc. Piotr Socha prof. Bogusław Okopień prof. Władysław Sinkiewicz Wydano na zlecenie PTBnM Wydawca: SPIS TREŚCI Marek Naruszewicz List od Redaktora... 1 Witold Pikto-Pietkiewicz Dyslipidemia jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego jak oceniać i jak leczyć? Przegląd najnowszych wytycznych... 5 Aleksander Prejbisz, Andrzej Januszewicz Miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii nadciśnienia tętniczego u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w świetle badań klinicznych i ich analiz Barbara Dołęgowska, Anna Ostapowicz Płytki krwi i równowaga prooksydacyjno-antyoksydacyjna podczas przeszczepiania narządów Milena Świtońska, Ewa Żekanowska, Barbara Masłowska, Władysław Sinkiewicz Rola potencjału prokoagulacyjnego mikrocząsteczek komórkowych w udarze niedokrwiennym mózgu MATERIAŁY XIV NAUKOWEGO ZJAZDU POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADAŃ NAD MIAŻDŻYCĄ Warszawa ul. Opaczewska 60D tel. (022) (64) Dyrektor zarządzający Andrzej Kowalczyk tel. kom andrzej.kowalczyk@mededu.pl Program Zjazdu Streszczenia Spis autorów Biuro reklamy Monika Banach tel. kom monika.banach@mededu.pl Kierownik produktu Maria Liedke tel. kom maria.liedke@mededu.pl Redaktor językowy Elżbieta Nowacka-Kuźma Redaktor techniczny Katarzyna Gadamska-Rewucka Opracowanie graficzne i skład Medical Education Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń. Nakład: 5000 szt. 2 CZYNNIKI RYZYKA 3/2011

3 dr n. med. Witold Pikto-Pietkiewicz DYSLIPIDEMIA JAKO CZYNNIK RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO JAK OCENIAĆ I JAK LECZYĆ? PRZEGLĄD NAJNOWSZYCH WYTYCZNYCH DYSLIPIDEMIA AS A CARDIOVASCULAR RISK FACTOR HOW TO EVALUATE AND HOW TO TREAT? REVIEW OF RECENT GUIDELINES Streszczenie Dyslipidemia jest częstym obecnie typem zaburzeń lipidowych, najczęściej skojarzonych z otyłością, cukrzycą i zespołem metabolicznym. Artykuł stanowi omówienie współczesnego stanu wiedzy na temat złożonych zaburzeń lipidowych i ich roli jako czynnika ryzyka chorób sercowo- -naczyniowych. Omówiono najnowsze badania kliniczne poświęcone leczeniu dyslipidemii. Zaprezentowano najnowsze wytyczne europejskie i amerykańskie odnoszące się do rozpoznania i standardów leczenia hipertriglicerydemii i aterogennej dyslipidemii ze szczególnym uwzględnieniem roli fibratów. Słowa kluczowe: aterogenna dyslipidemia, choroby sercowo-naczyniowe, hipertriglicerydemia, fibraty Abstract Dyslipidemia is now increasingly prevalent, coexisting with obesity, diabetes and metabolic syndrome. This paper presents current state of knowledge about complex disturbances of lipid metabolism and their role as cardiovascular risk factor. Most recent clinical trials concerning treatment of dyslipidemia are discussed. Currently published european and american guidelines on diagnosis and treatment of hypertriglicerydemia and atherogenic dyslipidemia are presented, particularly focusing on fibrates. Key words: atherogenic dyslipidemia, cardiovascular diseases, hypertriglyceridemia, fibrates Choroby układu sercowo-naczyniowego spowodowane miażdżycą są dominującą przyczyną zgonów i niesprawności w Europie, stanowią również narastający problem w krajach rozwijających się. Roczne koszty pośrednie i bezpośrednie związane z występowaniem chorób sercowo- -naczyniowych (SN) w krajach Unii Europejskiej stanowią obecnie prawie 200 miliardów euro [1]. Od dawna wiadomo, że wiele przyczyn warunkuje zjawisko narastającej epidemii chorób SN. Klasyczne czynniki ryzyka (palenie tytoniu, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze) nadal mają znaczący udział w globalnym ryzyku SN. Wśród tych klasycznych czynników ryzyka obserwujemy jednak pewne kierunki zmian, np. nałóg palenia tytoniu jest coraz rzadszy, a hipercholesterolemia izolowana ustępuje miejsca pod względem częstości złożonym zaburzeniom lipidowym, tzw. aterogennej dyslipidemii [2]. Rozpowszechniają się inne czynniki ryzyka. Wśród nich szczególne miejsce zajmują cukrzyca oraz otyłość skojarzona z czynnikami ryzyka w postaci zespołu metabolicznego. Rozpoznawane są także nowe stany zagrożenia chorobami SN związane przede wszystkim z coraz częstszym rozpoznawaniem przewlekłej choroby nerek. Część istotnych czynników ryzyka ma charakter modyfikowalny (dieta, palenie tytoniu, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze), natomiast starzenie się populacji europejskiej zwiększa rolę czynnika niemodyfikowalnego, jakim jest wiek. Jak zapobiegać chorobom sercowo- -naczyniowym strategia oceny ryzyka Wszystkie aktualnie obowiązujące zalecenia rekomendują ocenę ryzyka SN w oparciu CZYNNIKI RYZYKA 4/2011 5

4 o koncepcję ryzyka globalnego. Uwzględnia ona współwystępowanie wielu czynników ryzyka oraz ich wzajemną interakcję w powstawaniu zagrożenia chorobami układu SN [3]. Proponuje się wykorzystywanie wielu algorytmów oceny ryzyka opartych na długoterminowych obserwacjach populacyjnych. W praktyce, w warunkach europejskich zalecana jest skala ryzyka SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation), a w USA wykorzystywana jest najczęściej skala ryzyka Framingham. Algorytmy te należy stosować w ocenie ryzyka u osób z obecnymi czynnikami ryzyka, bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej. W przypadku wysokiej wartości wskaźnika ryzyka należy podejmować decyzje dotyczące farmakologicznej korekty takich czynników ryzyka jak hiperlipidemia czy nieprawidłowe ciśnienie tętnicze; dotyczy to także wskazań do zastosowania leków przeciwpłytkowych w prewencji pierwotnej. Obecność objawowej choroby SN lub obrazowe wykładniki obecności miażdżycy są zwykle wskazaniem do włączenia intensywnej farmakoterapii w celu korekty czynników ryzyka. Rozpoznanie cukrzycy typu II oraz przewlekłej choroby nerek również w większości przypadków jest traktowane jako ekwiwalent objawowej choroby SN i stanowi wskazanie do pełnej prewencji farmakologicznej, stosowanej równolegle z terapeutycznymi zmianami stylu życia (tab. 1). Skala ryzyka SCORE uwzględnia klasyczne czynniki ryzyka, takie jak: wiek, płeć, palenie tytoniu, wartość ciśnienia skurczowego oraz stężenie cholesterolu całkowitego. Dodatkowe uwzględnienie w algorytmie oceny ryzyka stężenia cholesterolu HDL istotnie modyfikuje ocenę ryzyka, co jest szczególnie ważne u pacjentów z ryzykiem poniżej 5% w ocenie wyjściowej i może być dodatkowym wskazaniem do podjęcia farmakoterapii zaburzeń lipidowych, w tym modyfikacji niskich stężeń cholesterolu HDL [4]. Na stronach internetowych ESC dostępne są algorytmy SCORE uwzględniające stężenie cholesterolu HDL. Skala ryzyka SCORE odnosi się do prognozowanego 10-letniego ryzyka zgonu z powodu choroby SN. Poziom ryzyka wynoszący 5% i więcej stanowi wartość brzegową dla rozpoznania wysokiego zagrożenia, które warunkuje wskazania do intensywnej farmakologicznej modyfikacji czynników ryzyka [3]. Zaburzenia lipidowe jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego nie tylko cholesterol LDL Przez wiele lat zaburzenia lipidowe traktowane jako czynnik ryzyka miażdżycy sprowadzano do pojęcia hipercholesterolemii. Celem interwencji niefarmakologicznej oraz w ograniczonym zakresie (przed erą statyn) farmakologicznej był cholesterol całkowity. Upowszechnienie oznaczeń pełnego lipidogramu pozwoliło na szersze rozpoznawanie złożonych zaburzeń lipidowych, co w połączeniu z gromadzonymi dowodami na znaczenie niskich stężeń cholesterolu HDL i hipertriglicerydemii często sprzężonych w postaci aterogennej dyslipidemii jako czynników ryzyka SN stanowiło przesłankę ustalenia zaleceń w zakresie strategii leczenia. Zagadnieniu temu poświęcone są także aktualne wytyczne europejskie (EAS, ESC) [5, 6] i amerykańskie (stanowisko AHA) [7] odnoszące się do dyslipidemii. Cholesterol frakcji LDL W obecnej strategii postępowania prewencyjnego obniżanie stężenia cholesterolu LDL pozostaje głównym celem interwencji farmakologicznej. Spektakularne wyniki badań interwencyjnych z zastosowaniem statyn spowodowały w ciągu ostatnich 20 lat istotną modyfikację standardów leczenia zaburzeń lipidowych w prewencji pierwotnej i wtórnej nie tylko choroby wieńcowej, ale także innych chorób naczyniowych na podłożu miażdżycy. Obowiązujące obecnie standardy skupiają się głównie na osiąganiu pożądanego stężenia cholesterolu LDL (LDL-C), traktując LDL-C jako główny lipidowy czynnik ryzyka chorób SN. Stanowisko to znajduje uzasadnienie w wynikach badań epidemiologicznych, gdzie wysokie stężenie cholesterolu w aterogennej frakcji lipoprotein LDL zostało zidentyfikowane jako jeden z podstawowych i najsilniejszych czynników ryzyka choroby wieńcowej. Wysokie stężenie cholesterolu LDL Tabela 1. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego. 1. Osoby z: 1.1. objawową chorobą SN, 1.2. cukrzycą typu II lub cukrzycą typu I i mikroalbuminurią, 1.3. wieloma lub nasilonymi czynnikami ryzyka, 1.4. przewlekłą chorobą nerek należą z definicji do grup wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka i wymagają aktywnego zwalczania i leczenia czynników ryzyka. 2. U wszystkich pozostałych osób: należy ocenić ryzyko za pomocą skali ryzyka (np. SCORE) ze względu na to, że współwystępowanie wielu czynników może być związane z niespodziewanie wysokim ryzykiem SN. Źródło: Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al. European Heart Journal 2011, 32: CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

5 stanowiło także zasadniczy cel interwencji w całej gamie badań interwencyjnych, zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej. W badaniach tych stosowano różne leki: żywice, kwas nikotynowy, fibraty, przede wszystkim jednak statyny. Badania interwencyjne, wykazując skuteczność leczenia hipolipemizującego w zapobieganiu chorobie wieńcowej, dostarczyły dowodów potwierdzających jednoznacznie istotne znaczenie cholesterolu LDL jako niezbędnego elementu rozwoju miażdżycy. Statyny w monoterapii, a także w leczeniu skojarzonym z fibratami (fenofibratem), kwasem nikotynowym lub ezetymibem stanowią podstawę interwencji lipidowej przede wszystkim w prewencji wtórnej, a także w prewencji pierwotnej. O ile statyny stosowane u chorych z objawową chorobą na podłożu miażdżycy są wysoce skuteczne i kosztowo efektywne, o tyle ich pozycja w prewencji pierwotnej jest dyskutowana. Należy tu ponownie podkreślić znaczenie indywidualnej oceny ryzyka przy ustalaniu wskazań do leczenia statyną. Nie należy polegać jedynie na stężeniu cholesterolu całkowitego w przygodnie oznaczonym lipidogramie. Względne zmniejszenie ryzyka osiągane w populacji zarówno o wysokim (chorzy po zawale serca), jak i o mniejszym zagrożeniu (grupy ryzyka w prewencji pierwotnej) jest porównywalne i wynosi 25 35%. Analiza osiąganych korzyści oceniona w randomizowanych badaniach klinicznych wskazuje jednak, że statyny redukują jedynie część ryzyka SN związanego z zaburzeniami lipidowymi. Pozostaje zatem obszar zagrożenia, które nie ulega redukcji pod wpływem podstawowego leczenia prewencyjnego (w tym statyny) nazywamy je ryzykiem rezydualnym [8]. Podejmuje się próby stosowania innych form interwencji farmakologicznej mające na celu uzyskanie dodatkowych korzyści z leczenia hipolipemizujacego w prewencji chorób SN. Próby te podejmowane są w oparciu o wykazanie znaczenia w patogenezie chorób SN na podłożu miażdżycy zaburzeń lipidowych dotyczących innych frakcji niż cholesterol LDL. Niskie stężenie cholesterolu HDL Obecnie coraz mocniej podnoszone jest znaczenie korygowania, poza LDL-C, innych zaburzeń lipidowych: hipertriglicerydemii, aterogennej dyslipidemii, zwłaszcza że ten rodzaj zaburzeń lipidowych spotykamy coraz częściej. Analiza rozkładów stężeń lipidów w populacji amerykańskiej oraz innych populacjach krajów rozwiniętych ujawnia tendencję do zmniejszania się średniego stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Wzrasta natomiast częstość występowania złożonych zaburzeń lipidowych. Na konstelację zaburzeń lipidowych określanych mianem aterogennej dyslipidemii składają się: hipertriglicerydemia, niski HDL-C oraz umiarkowana lub łagodna hipercholesterolemia z obecnością zwiększonej frakcji tzw. małych, gęstych LDL. Należy podkreślić szczególnie dużą aterogenność małych, gęstych LDL. Związek niskich stężeń cholesterolu zawartego w lipoproteinach HDL i choroby wieńcowej (ChW) jest znany od ponad 50 lat, kiedy to Barr i współpracownicy zwrócili po raz pierwszy uwagę na występowanie niskich stężeń cholesterolu HDL u chorych z chorobą wieńcową. Obserwacje pochodzące z badania Framingham i badania PROCAM wskazują, że chorzy z niskim stężeniem HDL są nawet w większym stopniu narażeni na ryzyko wystąpienia ostrego zespołu niedokrwiennego oraz związanego z nim zgonu niż osoby z wysokim stężeniem cholesterolu LDL, mające jednak równocześnie odpowiednio wysokie stężenie cholesterolu HDL [9]. Dlatego też stosunek LDL do HDL wydaje się ważniejszym wskaźnikiem zagrożenia niż tylko sam LDL-C. W badaniu HPS czy badaniu PROVE-IT widać wyraźnie, że leczenie statyną, choć skuteczne, nie znosi jednak ryzyka związanego z niskim stężeniem HDL-C [8, 11]. Zjawisko to zostało dostrzeżone i określa się je jako ryzyko rezydualne (pozostałe), które w przypadku lipidów powiązane jest z obecnością niskich stężeń HDL-C i hipertriglicerydemii [12]. Coraz mocniej podnosi się obecnie potrzebę poszukiwania strategii terapeutycznych skierowanych na redukcję ryzyka rezydualnego. Współczesne poglądy na rolę protekcyjną lipoprotein HDL skupiają się głównie wokół ich roli w transporcie zwrotnym cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby. Istotną rolę odgrywają także właściwości antyoksydacyjne HDL związane z obecnością różnych składowych lipoprotein HDL (parooksonaza). Właściwości protekcyjne HDL mogą być znacznie ograniczone poprzez zmiany strukturalne w obrębie tych lipoprotein pojawiające się w różnych stanach patologicznych (ostre zapalenie, przewlekła choroba nerek, cukrzyca). W zaleceniach odnoszących się do prozdrowotnych zmian stylu życia istotne miejsce zajmują te działania, których efektem jest wzrost stężenia HDL-C (aktywność fizyczna, dieta z dużą zawartością wielonienasyconych kwasów n-3, umiarkowane spożywanie alkoholu). Spośród tradycyjnych leków hipolipemizujących korzystny wpływ mają kwas nikotynowy, fibraty i w pewnym zakresie statyny. Intensywnie badaną grupą leków zwiększających stężenie HDL-C są inhibitory CETP (anacetrapib, dalcetrapib, evacetrapib). Należy jednak zachować rezerwę w oczekiwaniu na wyniki badań klinicznych III fazy z tymi lekami, szczególnie po przerwaniu badania ILLUMINA- CZYNNIKI RYZYKA 4/2011 7

6 TE, w którym stosowanie innego inhibitora CETP, torcetrapibu, zwiększało ryzyko zgonu w grupie chorych wysokiego ryzyka SN [13]. Hipertriglicerydemia Od ponad 50 lat opisuje się związek obecności w surowicy cząsteczek bogatych w triglicerydy z chorobą wieńcową, a późniejsze, liczne badania epidemiologiczne i interwencyjne potwierdziły tę zależność. Jednak dopiero w 1992 roku Europejskie Towarzystwo Miażdżycowe (EAS), a w 1994 roku trzy towarzystwa europejskie wspólnie (EAS, ESC, ESH) uznały hipertriglicerydemię za niezależny czynnik ryzyka ChW. III Panel Ekspertów Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP) sformułował zalecenia, w których główny akcent położono na pierwszoplanowy cel leczenia, jakim jest nadmiar LDL. Uznano jednak, że stężenia triglicerydów przekraczające 150 mg/dl wiążą się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo- -naczyniowych. W 1993 roku dokonano klasyfikacji oraz określono standardy leczenia hipertriglicerydemii, opierając się na znajomości genetycznych oraz metabolicznych mechanizmów regulacyjnych lipoprotein bogatych w triglicerydy. Analizując dane epidemiologiczne, można zaobserwować, że stężenie triglicerydów (TG) stopniowo wzrastało w ciągu ostatnich 30 lat równolegle z rozpowszechnianiem się epidemii otyłości, stanów insulinooporności oraz cukrzycy typu II. W Stanach Zjednoczonych u 31% dorosłej populacji stężenie TG wynosi ponad 150 mg/dl. Wysokie stężenie ( 200 mg%) dotyczy 16,2% populacji, a bardzo wysokie ( 500 mg/dl) 1,1% populacji. W ciągu ostatnich 20 lat nastąpił również nieznaczny wzrost średniego stężenia TG zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, a najwyższy wzrost zaobserwowano w młodszych grupach wiekowych (od 20. do 40. r.ż.) oraz w mniej uprzemysłowionych regionach. Rozpowszechnienie hipertriglicerydemii w krajach europejskich jest podobne. Blisko jedna trzecia populacji w badaniach miała podwyższone stężenie TG, z tendencją do wyższych wartości w grupach o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym (tab. 2). Optymalne stężenie TG < 150 mg/dobę stanowi ważny, swoisty patofizjologiczny parametr zdrowia kardiometabolicznego. Podwyższone stężenie TGL jest biomarkerem otyłości trzewnej, insulinooporności, cukrzycy typu II oraz niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Jako że wzrasta występowanie hipertriglicerydemii towarzyszącej otyłości i cukrzycy typu II, wydaje się, że zahamowanie tego niekorzystnego trendu jest niezbędnym warunkiem zmniejszenia ryzyka SN. Należy jednak powiedzieć, że związek przyczynowy między stężeniem TG a ryzykiem sercowo-naczyniowym pozostaje wciąż niejednoznaczny. Hipertriglicerydemia jako niezależny czynnik rzadko dostarcza istotnych dodatkowych informacji o ryzyku SN, zwłaszcza że towarzyszą jej najczęściej inne zaburzenia w obrębie frakcji lipidowych oraz inne zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, hiperurykemia). Aterogenna dyslipidemia Badania obserwacyjne pokazują, że izolowana hipercholesterolemia, choć nadal jest często spotykana, ustępuje miejsca złożonym formom zaburzeń lipidowych, gdzie oprócz aterogennej frakcji LDL istotne zmiany dotyczą innych frakcji lipoprotein. Typową konfiguracją jest wzrost stężenia triglicerydów wynikający z gromadzenia się w surowicy lipoprotein VLDL oraz upośledzonego klirensu chylomikronów gromadzących tłuszcz pochodzenia pokarmowego. Przyczynami są występujące w stanach insulinooporności odhamowanie syntezy VLDL w wątrobie oraz upośledzona funkcja osoczowej lipazy lipoproteinowej [14]. Hipertriglicerydemii towarzyszy obniżenie stężenia cholesterolu HDL związane ze zmniejszeniem liczby odpowiadających lipoprotein. Jednocześnie pogorszeniu ulega jakość cząstek HDL ich funkcja ochronna jest zaburzona. Umiarkowanie podwyższone stężenia cholesterolu LDL nie odzwierciedlają we właściwy sposób promiażdżycowego potencjału lipoprotein LDL, które podobnie jak lipoproteiny HDL zmieniają swoją strukturę w niekorzystny sposób, przekształcając się w tzw. małe, gęste LDL. Cząstki te łatwo przenikają do ściany naczyniowej, podlegając jednocześnie łatwej modyfikacji (utlenianiu, glikacji i innej). Opisane zmiany profilu lipidowego sprzyjają szybkiemu postępowi miażdżycy. Aterogenna dyslipi- Tabela 2. Występowanie triglicerydemii 1,7 mmol/l (150 mg/dl) w Europie. Badanie Liczebność populacji (n) Triglicerydemia 1,7 mmol/l (150 mg/dl) Copenhagen General Population Study % mężczyzn, 30% kobiet Turkish Heart Study % mężczyzn, 30% kobiet Sweden National Diabetes Register % EUROASPIRE III % 8 CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

7 demia jest zaburzeniem występującym u osób ze stanami insulinooporności najczęściej związanymi z otyłością, zespołem metabolicznym i cukrzycą. Jest także charakterystycznym zaburzeniem występującym u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Stany kliniczne związane z hipertriglicerydemią i aterogenną dyslipidemią Otyłość Dane epidemiologiczne wykazują ścisłą korelację między stężeniem TG a masą ciała i dystrybucją tkanki tłuszczowej. Według rejestru NHAN- ES z lat u niemal 80% osób z nadwagą (BMI od 25 do 30 kg/m 2 ) oraz otyłych (BMI 30 kg/m 2 ) stwierdzano podwyższone stężenie TG ponad 150 mg/dl. Podobny trend utrzymywał się również w młodszych grupach wiekowych. W badaniu Framingham Heart Study odnotowano silną zależność między stężeniem TG a ilością trzewnej tkanki tłuszczowej. Związek jest dużo słabszy między stężeniem TG a ilością brzusznej podskórnej tkanki tłuszczowej. Wisceralna tkanka tłuszczowa u osób z insulinoopornością wskutek zwiększonego napływu wolnych kwasów tłuszczowych przyczynia się do nasilonej syntezy oraz sekrecji wątrobowej VLDL. Z kolei nadmiar tkanki tłuszczowej podskórnej wykazuje związek z jej gromadzeniem się w wątrobie, sercu, mięśniach szkieletowych, co skutkuje insulinoopornością, niealkoholową chorobą wątroby (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease) oraz stłuszczeniem osierdzia. Cukrzyca Podstawową przyczyną zaburzeń lipidowych w cukrzycy jest bezwzględny (w cukrzycy typu I) lub względny (w cukrzycy typu II) niedobór insuliny. W wyniku braku prawidłowego działania insuliny na tkanki efektorowe dochodzi do zahamowania w nich utleniania glukozy (glikolizy) z jednoczesnym wzrostem procesów lipolizy i stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. Nasileniu ulega wątrobowa synteza VLDL i w efekcie dochodzi do zwiększenia stężenia TG w surowicy krwi. Insulinooporność stanowi osiowe zaburzenie w zespole metabolicznym i cukrzycy typu II. W większości przypadków insulinooporność powstaje w wyniku interakcji czynników genetycznych z czynnikami konstytucjonalnymi (otyłość) i środowiskowymi. W warunkach hiperinsulinemii dochodzi także do zwiększonego uwalniania noradrenaliny, co dodatkowo nasila lipolizę, wzmaga insulinooporność, zwiększa hiperglikemię i działa presyjnie na naczynia. Chorzy z cukrzycą z reguły nie prezentują znaczącej hipercholesterolemii. Hiperglikemia wiąże się ze wzrostem przede wszystkim stężenia TG w wyniku wzrostu w osoczu frakcji VLDL. Stężenia LDL-cholesterolu są zwykle tylko nieznacznie podwyższone i nie odzwierciedlają rzeczywistego ryzyka sercowo-naczyniowego, związanego z zaburzeniami lipidowymi w cukrzycy. Bardziej istotne w celu oceny ryzyka jest oznaczanie chorym z cukrzycą innego parametru lipidowego, jakim jest cholesterol nie-hdl. Insulinoterapia w cukrzycy typu I przyczynia się do normalizacji zaburzeń lipidowych, natomiast w cukrzycy typu II leczenie hipoglikemizujące tylko częściowo wyrównuje nieprawidłowości. Terapia uwrażliwiająca na insulinę za pomocą metforminy pozwala obniżyć stężenie TGL o 10 15%, a leczenie za pomocą tiazolidynedionów o 15 25%. Zespół metaboliczny Hipertriglicerydemia 150 mg/dl jest, obok obniżonych stężeń HDL-C, zwiększonego obwodu pasa, nadciśnienia tętniczego oraz zaburzeń gospodarki węglowodanowej, jednym ze składowych zespołu metabolicznego (ZM). Częstość występowania ZM szacuje się na 35% ogólnej populacji i jest wyraźnie większa wśród osób ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi. Stężenie TGL 150 mg/dl stwierdza się dwukrotnie częściej u chorych z ZM niż w populacji bez ZM. Hipertriglicerydemia dotyczy 74% chorych z ZM, stanowi drugi pod względem częstości komponent zespołu po nadciśnieniu tętniczym. W rejestrze NHANES podwyższone stężenie TG i obwód pasa korelowały ze zmianami angiograficznymi w tętnicach wieńcowych oraz predysponowały do zawału serca i udaru mózgu. Niemniej w badaniach klinicznych nie udało się udowodnić niezależnego prognostycznego wpływu hipertriglicerydemii na schorzenia sercowo-naczyniowe u chorych z ZM. Mimo że podwyższone stężenie TG jest słabszym predyktorem incydentów sercowo-naczyniowych niż pozostałe składowe ZM, to z uwagi na jego rozpowszechnienie wartość prognostyczna tego zaburzenia ulega wzmocnieniu. Przewlekła choroba nerek Badania epidemiologiczne wskazują, że stwierdzenie upośledzenia czynności nerek wyrażającego się nawet niewielkim upośledzeniem przesączania kłębkowego stanowi silny, niezależny czynnik zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Obserwacje i analizy prowadzone w populacji chorych z niewydolnością nerek wskazują na zaskakująco słaby lub zaburzony związek zależności ryzyka wieńcowego od występowania klasycznych czynników ryzyka. Co więcej, leczenie hipolipemizujące statyną w schyłkowej niewydolności nerek, pomimo najwyższego poziomu ryzyka SN w tej grupie chorych, nie działało ochronnie (ba- CZYNNIKI RYZYKA 4/2011 9

8 dania 4D, AURORA). W tej szczególnej grupie chorych identyfikowane są nowe czynniki ryzyka. Wcześniejsze stadia niewydolności nerek (łagodna i umiarkowana przewlekła choroba nerek PChN) wiążą się z ok. 40% częstością występowania hipertriglicerydemii (TG > 200 mg/dl). U chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) częstość HTG jest podobna i wynosi 36%. Niskie stężenie cholesterolu HDL dotyczy ponad 30% chorych ze SNN. Stopień wzrostu stężenia cholesterolu LDL jest zmienny i zależy od stadium PChN, sposobu leczenia (LDL wzrasta u chorych leczonych dializą otrzewnową, ale nie hemodializą), współistniejących zaburzeń i schorzeń (białkomocz, cukrzyca) [15]. Podsumowując, w przewlekłej chorobie nerek często występuje dyslipidemia, niezależnie od etiologii oraz stadium upośledzenia filtracji kłębuszkowej. Dotyczy zarówno dzieci, jak i dorosłych, leczonych dializami oraz po transplantacji nerki. Profil zaburzeń lipidowych jest zbliżony do nieprawidłowości występujących w cukrzycy. W dotychczasowych badaniach klinicznych nie wykazano korzyści z leczenia hipolipemizującego obniżającego zarówno LDL, jak i TG w zaawansowanych stadiach PChN. Należy jeszcze raz zaznaczyć, że niskie stężenie frakcji lipidowych u chorych z mocznicą jest paradoksalnie czynnikiem prognostycznie niekorzystnym. Stanowi tym samym element zjawiska odwróconej epidemiologii, którego przyczyną jest, jak się wydaje, nasilony proces zapalny w schyłkowych stadiach PChN (zespół MIA). Leczenie złożonych zaburzeń lipidowych w celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego wyniki badań klinicznych Jak wykazano w wielu badaniach (m.in. 4S, LIPID, CARE, HPS, CARDS, JUPITER), stosowanie statyn zmniejsza ryzyko powikłań SN w szerokiej grupie osób zagrożonych lub chorych z obecną chorobą SN. Statyny stosowane w prewencji wtórnej zmniejszają ryzyko kolejnych incydentów niedokrwiennych, redukują związaną z nimi śmiertelność oraz co najistotniejsze zmniejszają umieralność ogólną. Strategie postępowania są w tym zakresie od wielu lat ustalone. Zasadność szerokiego stosowania statyn w prewencji pierwotnej oraz ich bezpieczeństwo w wieloletniej ekspozycji na leczenie są ciągle przedmiotem dyskusji [16]. Spośród wielu czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych cukrzyca należy do tych najsilniej obciążających i przez niektóre standardy jest uznawana za ekwiwalent ryzyka równoznaczny z obecnością objawowej choroby układu krążenia [17]. Podstawowym celem w leczeniu hipolipemizującym u chorych z cukrzycą w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych pozostaje podwyższone stężenie cholesterolu LDL. U większości chorych z cukrzycą typu II lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zaburzeń lipidowych pozostaje statyna. Należy jednak podkreślić, że chociaż statyny obniżają ryzyko SN o ok. 30%, to jednak jego poziom pozostaje nadal podwyższony. W odniesieniu do dyslipidemii przyjmuje się, że to utrzymujące się pomimo leczenia statynami zagrożenie jest powiązane z obecnością innych zaburzeń lipidowych (m.in. obniżonym stężeniem cholesterolu HDL, hipertriglicerydemią). O ile stosowanie monoterapii statynami u chorych zagrożonych ma dobrze udokumentowaną skuteczność, o tyle złożona farmakoterapia w leczeniu zaburzeń lipidowych pozostaje nadal przedmiotem badań klinicznych i dyskusji. Zastosowanie skojarzonej farmakoterapii zaburzeń lipidowych stanowi podstawę koncepcji zwalczania ryzyka rezydualnego. Istotną rolę odgrywa w tym zakresie połączenie fenofibratu ze statynami. Dlaczego właśnie tego fibratu? Fibraty są lekami stosowanymi w praktyce klinicznej znacznie dłużej od statyn. Głównym mechanizmem działania fibratów na lipidy jest obniżanie stężenia triglicerydów oraz podnoszenie stężenia cholesterolu HDL. Mechanizm działania fibratów jest związany z aktywacją receptorów określanych jako PPARα (PPARs, peroxisome proliferator-activated receptors), które regulują ekspresję genów kluczowych dla metabolizmu lipidów. Działanie fibratów polega na aktywacji procesów metabolicznych, mediowanych przez receptory PPARα. Podejrzewa się udział tych receptorów w transdukcji wielu sygnałów do jądra komórkowego. Wiąże się z tym również koncepcja pozalipidowych (plejotropowych) działań fibratów (działanie przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe, poprawa tolerancji glukozy), mogących stanowić dodatkowe przesłanki ich działania w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych. Stosowanie zarówno statyn, jak i fibratów może się wiązać z ryzykiem działań niepożądanych, w tym powikłań mięśniowych (miopatii). Ryzyko to, choć małe, może jednak ulegać istotnemu zwiększeniu przy połączeniu statyn z niektórymi fibratami (przykładem jest wycofanie ceriwastatyny po serii zgonów wywołanych łącznym jej stosowaniem z gemfibrozylem). Fenofibrat jest uznawany za bezpieczny w połączeniu ze statynami [18]. Fibraty ze względu na swój mechanizm działania stanowią szczególnie atrakcyjną koncepcję terapeutyczną u chorych z cukrzycą typu II oraz u pacjentów z otyłością brzuszną i zespołem metabolicznym, dlatego większość współcześnie przeprowadzonych badań klinicznych dotyczy tej 10 CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

9 grupy pacjentów. W badaniach tych lekiem aktywnym najczęściej był fenofibrat. W badaniu DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) wykazano korzystny efekt hamowania progresji miażdżycy naczyń wieńcowych pod wpływem leczenia fenofibratem [19]. W wyniku leczenia wystąpiła także redukcja liczby nowych incydentów sercowych o 23% (nieznamienna statystycznie). W badaniu DAIS wykazano także wpływ ochronny fenofibratu na powikłania mikroangiopatyczne cukrzycy zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii. Rolę fenofibratu w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu II potwierdziło także badanie FIELD, opublikowane w 2005 roku [20]. Badanie zostało zaprojektowane po to, aby określić miejsce fibratów w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie chorych z cukrzycą. Objęło ono 9795 uczestników w wieku lat z cukrzycą typu II, niestosujących przy włączeniu do badania innych leków hipolipemicznych. Osoby uczestniczące w badaniu zostały losowo przypisane do leczenia fenofibratem mikronizowanym w dawce 200 mg/dzień (n = 4895) lub placebo (n = 4900). Głównym pierwotnym punktem końcowym były twarde zdarzenia wieńcowe (zgony wieńcowe lub zawały niezakończone zgonem). Średni okres obserwacji wynosił 5 lat, w tym czasie pierwotny punkt końcowy wystąpił u 5,9% przyjmujących placebo i 5,2% przyjmujących fenofibrat. Odpowiada to względnej redukcji o 11% (NS). Nie stwierdzono istotnego wpływu fenofibratu na śmiertelność ogólną. W analizie drugorzędowych punktów końcowych wykazano, że stosowanie fenofibratu wiąże się z 11-procentowym, istotnym statystycznie zmniejszeniem występowania incydentów sercowo-naczyniowych (RRR = 11%, p = 0,035) (ryc. 1). W badaniu wykazano, że fenofibrat zmniejszył ryzyko wystąpienia również innych powikłań makronaczyniowych cukrzycy. W grupie leczonej fenofibratem stwierdzono między innymi 21-procentowe zmniejszenie częstości rewaskularyzacyjnych zabiegów wieńcowych (p = 0,003) oraz 24-procentową redukcję zawałów mięśnia sercowego (p = 0,01), w tym zawałów niemych klinicznie [21]. Co ciekawe, szczególnie korzystny wpływ fenofibratu obserwowano w grupie pacjentów bez ChW (prewencja pierwotna), w której osiągnięto istotną statystycznie redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych (19%, p < 0,004) oraz zdarzeń wieńcowych (25%, p = 0,014) w grupie otrzymującej fenofibrat. U chorych z niskim wyjściowo stężeniem HDL redukcja incydentów była również istotna statystycznie. Podkreśla to znaczenie leczenia fibratami w tej grupie chorych. Leczenie fenofibratem wiązało się z potwierdzoną nefroprotekcją mierzoną zmniejszeniem mikroalbuminurii (mniejsze ryzyko w grupie fenofibratu). Laseroterapia związana z występowaniem retinopatii cukrzycowej była również istotnie rzadziej potrzebna u pacjentów otrzymujących fenofibrat (ryc. 2). W grupie fenofibratu istotnie rzadziej (31-procentowa redukcja, p = 0,04) zachodziła konieczność amputacji kończyn (stopa cukrzycowa). Warto też w tym miejscu podkreślić, że działanie fenofibratu w zakresie powikłań mikronaczyniowych cukrzycy typu II jest dość unikalne wśród leków hipolipemizujących, szczególnie w zestawieniu ze statynami. W badaniu FIELD pojawił się również, niejako spontanicznie, wątek leczenia Rycina 1. Badanie FIELD. FENOFIBRAT redukuje ryzyko powikłań makroangiopatii cukrzycowej zawał, zgon sercowy, udar, inne zgony SN Total CVD events P=0, Skumulowane ryzyko (%) % HR 0,89 (95% Cl 0,80 0,99), p=0, Czas od randomizacji (lata) Numbers at risk CZYNNIKI RYZYKA 4/

10 Rycina 2. Wpływ fenofibratu na powikłania mikroangiopatyczne badanie FIELD. Powikłania mikroangiopatyczne cukrzycy Retinopatia potrzeba laseroterapii Progresja albuminurii * P < 0,001 P < 0, % 5,2% 10% % 4 3,6% 8 8% P Feno 0 Progresja Regresja * Pacjenci przechodzący od normoalbuminurii do mikroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii The FIELD Sudy Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, skojarzonego, choć badanie to nie zostało zaplanowane do oceny takiego leczenia. Wysoki odsetek (32% w grupie placebo i 16% w grupie fenofibratu) chorych w badaniu FIELD przyjmował dodatkowo statynę w leczeniu otwartym, co jak się wydaje w istotnym stopniu przyczyniło się do zmniejszenia względnej korzyści w grupie leczonej fenofibratem. Pozostaje jednak faktem, że to niezaplanowane leczenie skojarzone fenofibratem ze statynami było bezpieczne. Badaniem zaplanowanym do oceny skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej fenofibratem ze statyną (simwastatyną) było badanie ACCORD sponsorowane przez Narodowy Instytut Zdrowia. W części lipidowej badania ACCORD (opublikowanego w 2010 roku) [22] oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego za pomocą skojarzonej terapii simwastatyną i fenofibratem w dawce 160 mg/dobę lub placebo w grupie ponad 5000 chorych z cukrzycą typu II. W analizie charakterystyki wyjściowej badanej grupy zwracają uwagę bardzo dobre parametry lipidowe w całej grupie przy włączaniu do badania: średnie stężenie LDL-C wynosiło ok. 100 mg/dl, HDL-C 38 mg/dl, a średnie stężenie TG wynosiło ok. 160 mg/dl). Średnie stężenie HbA1C wynosiło 8,3%, a średnie wartości ciśnienia tętniczego 134/74 mmhg. 60% chorych otrzymywało już wcześniej leczenie hipolipemizujące statyną. Po wynoszącym średnio prawie 5 lat okresie obserwacji nie stwierdzono w całej badanej grupie istotnego statystycznie wpływu leczenia fenofibratem na zaplanowany pierwszorzędowy (8-procentowa redukcja ryzyka zawału serca, udaru mózgu lub zgonu z tych przyczyn, p = 0,32 ) i drugorzędowe punkty końcowe. Stosowanie złożonego leczenia hipolipemizującego (statyna + fenofibrat) nie wiązało się w badaniu ACCORD ze wzrostem ryzyka powikłań mięśniowych czy wątrobowych, co potwierdza bezpieczeństwo terapii skojarzonej. Niezależnie od wzrostu stężenia kreatyniny w grupie leczonej aktywnie zaobserwowano, że leczenie fenofibratem było związane z istotnym korzystnym wpływem na występowanie białkomoczu (podobnie jak w dwóch wspomnianych wcześniej badaniach: DAIS i FIELD). Podobnie jak w badaniu FIELD, w badaniu ACCORD dołączenie do statyny leczenia fenofibratem korzystnie wpływało na zahamowanie progresji retinopatii cukrzycowej (iloraz szans 0,60; p = 0,006) [22a]. W badaniu ACCORD dokonano także analizy wyników w predefiniowanych podgrupach chorych. Wyniki uzyskane w podgrupie z aterogenną dyslipidemią (stężenie TG > 203 mg/dl, HDL < 35 mg/dl) zasługują na szczególne zainteresowanie. W tej grupie główny punkt końcowy wystąpił u 17,3% chorych leczonych placebo i 12,4% chorych leczonych fenofibratem (31-procentowa względna redukcja), podczas gdy w pozostałej części grupy częstości występowania głównego punktu końcowego były takie same i wyniosły po 10,1% w każdej podgrupie terapeutycznej (fenofibrat v. placebo) (ryc. 3). Badanie ACCORD po raz kolejny potwierdza istotne znaczenie terapii fibratami u chorych z aterogenną dyslipidemią. Jak pokazują wcześniejsze badania z fibratami, podobne wyniki i zbliżone korzyści z leczenia fibratami dotyczyły chorych z aterogenną dyslipidemią [Helsinki Heart Study: redukcja ryzyka zawału serca w podgrupie z hipertriglicerydemią 71%, Bezafibrate Infarction Prevention Trial: redukcja ryzyka zawału serca (zakończonego lub niezakończonego zgonem) oraz ryzyka nagłego zgonu sercowego o ok. 40% u osób z wyraźnie podwyższonymi stężeniami tri- 12 CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

11 Rycina 3. Wpływ fenofibratu na główny punkt końcowy (incydenty sercowo-naczyniowe) w podgrupie z aterogenną dyslipidemią badanie ACCORD. 31-procentowa redukcja zgonów SN/zawałów serca/udarów mózgu u pacjentów z podwyższonym stężeniem TG i obniżonym HDL-C Fenofibrat zmniejszał istotnie ryzyko głównego punktu końcowego w podgrupie osób z niskim stężeniem HDL i wysokim TG (TG > 204 mg/dl i HDL-C < 34 mg/dl) Proportion with Event ,32% 31% RRR 12,37% simwastatyna (n = 456) simwastatyna + fenofibrat (n = 486) HR 0,69, ARR 4,95% 2 0 TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n = 941) RRR: relative risk reduction względna redukcja ryzyka NNT = 20 pacjentów przez 5 lat (NNT = 20) ARR: absolute risk reduction bezwzględna redukcja ryzyka ACCORD Study Group. N. Engl. J. Med. March 14, Epub. glicerydów (>200 mg/dl)]. Podobnie, w analizie badania FIELD względnie lepsze wyniki uzyskano w podgrupie z aterogenną dyslipidemią leczonej fenofibratem. Leczenie złożonych zaburzeń lipidowych w celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego aktualne standardy postępowania Jak wspomniano wcześniej, problem interwencji w zakresie zaburzeń lipidowych określanych jako dyslipidemia (aterogenna dyslipidemia) został niedawno omówiony w opublikowanych kilka tygodni temu stanowiskach kilku największych towarzystw europejskich i amerykańskich. European Atherosclerosis Society Consensus Panel i American Heart Association opublikowały stanowiska odnoszące się do roli lipoprotein bogatych w triglicerydy oraz lipoprotein HDL i postępowania w tym zakresie [6, 7]. W trakcie tegorocznego kongresu ESC zaprezentowano również wspólne wytyczne ESC i EAS postępowania w dyslipidemiach [5]. Jako uzupełnienie należy wymienić również aktualizowane w bieżącym roku zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego [23]. Zbieżność terminów publikacji tych dokumentów zapewne nie jest do końca przypadkowa i świadczy o tym, że dyskusja co do możliwości interwencji w zakresie złożonych zaburzeń lipidowych w celu zmniejszenia ryzyka SN z całą pewnością nie kończy się na podaniu pacjentowi statyny. Jak zatem można podsumować aktualne zalecenia praktyczne? Postępowanie niefarmakologiczne Czynnikami mającymi korzystny wpływ na profil lipidowy osocza są: redukcja masy cia- Tabela 3. Skuteczność leczenia hipertriglicerydemii. Postępowanie Redukcja niefarmakologiczne TGL (%) Leki Redukcja TGL (%) Redukcja masy ciała (5 10%) 20 fibraty Dieta śródziemnomorska kwas nikotynowy PUFA (EPA/DHA) 5 10 omega Ograniczenie węglowodanów* 1 2 statyny Eliminacja kwasów trans* 1 ezetimib 5 10 * 1% energii zastępowanej PUFA/MUFA; MUFA jednonienasycone kwasy tłuszczowe, PUFA wielonienasycone kwasy tłuszczowe; DHA kwas dokozaheksaenowy; EPA kwas eikozapentaenowy. CZYNNIKI RYZYKA 4/

12 ła, odpowiednia aktywność fizyczna oraz dieta. Efekty złożonego postępowania sumują się, co pozwala osiągnąć istotną redukcję stężenia triglicerydów. Ważna pozostaje eliminacja kwasów tłuszczowych trans w diecie, które odpowiadają za wzrost stężenia TG i aterogennych lipoprotein (LDL, lipoproteina a). Przyjęto, że każdy 1% kwasów tłuszczowych trans zastąpiony jednonienasyconymi lub wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi powoduje obniżenie stężenia TG o mniej więcej 1%. Skuteczność poszczególnych metod leczenia hipertriglicerydemii przedstawia tabela 3. Redukcja masy ciała korzystnie wpływa na lipidy oraz lipoproteiny osocza. Pozwala obniżyć stężenie TG, LDL-C oraz uzyskać wzrost stężenia HDL-C. Przyjmuje się, że redukcja masy ciała o każdy 1 kg pozwala obniżyć stężenie TGL o 1,9% lub 1,5 mg/dl. Dieta bogata w węglowodany (>60% przyjmowanych kalorii) przyczynia się do wzrostu stężenia TG i obniżenia HDL-C. ATP III zaleca pacjentom z ZM ograniczenie spożycia węglowodanów (<50% zawartości kalorycznej) z jednoczesnym zwiększeniem spożycia błonnika. Udowodnioną skuteczność w redukcji stężenia TG ma również dieta śródziemnomorska, bogata w błonnik oraz jedno- i wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Fruktoza zawarta w diecie przyczynia się do nasilenia lipogenezy oraz syntezy triglicerydów. Umiarkowana konsumpcja fruktozy 100 g/dobę nie wpływa istotnie na stężenie TG, natomiast wyższe spożycie powoduje wzrost stężenia TG zależny od dawki spożywanej fruktozy. Konsumpcja dużych dawek alkoholu wykazuje silny związek z obecnością hipertriglicerydemii. Zależna od etanolu lipemia jest prawdopodobnie spowodowana hamowaniem lipazy lipoproteinowej. Osoby z bardzo wysokim stężeniem TG powinny zachować całkowitą abstynencję i ograniczyć spożywanie nasyconych kwasów tłuszczowych w celu zapobiegania wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki. Kwasy tłuszczowe omega-3: kwas eikozapentaenowy oraz dokozaheksaenowy w dawce od 2 do 4 g/dobę są zalecane przez AHA jako terapia obniżająca stężenie TG. Wywołują efekt zależny od dawki z redukcją od 5% do 10% TG na każdy 1 g spożytych kwasów omega-3. Aktywność fizyczna o charakterze aerobowym korzystnie wpływa na metabolizm lipidów, przez co zwiększa podatność TG w mięśniach szkieletowych na hydrolizę i utylizację. Wpływ wysiłku na osoczowe TG zależy od ich wyjściowego stężenia, a także od czasu trwania oraz natężenia aktywności fizycznej. Największe efekty (redukcja o 20 30%) obserwowano przy podwyższonym wyjściowo stężeniu TG (>150 mg/dl), umiarkowanym do intensywnego wysiłku fizycznym przy jednoczesnym ograniczeniu kaloryczności spożywanych posiłków. Leczenie farmakologiczne Omawiając leczenie farmakologiczne dyslipidemii, należy podkreślić, że ciągle nie dysponujemy równie silnymi, jak w przypadku statyn, dowodami na skuteczność kliniczną interwencji farmakologicznych w zakresie innych niż LDL-C frakcji lipidowych. Skuteczność ta powinna się wyrażać wyraźnym zmniejszeniem ryzyka incydentów SN, związanej z nimi umieralności i wreszcie redukcją śmiertelności ogólnej. W ostatniej opublikowanej metaanalizie badań fibratowych, obejmującej 18 badań i ponad osób, stwierdzono, że aktywne leczenie powoduje 10-procentową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych (p = 0,048) i 13-procentową redukcję incydentów wieńcowych (p < 0,0001) przy braku efektu w zakresie umieralności ogólnej, pozanaczyniowej oraz udaru mózgu. Leczenie fibratami hamuje postęp albuminurii o 14% (p = 0,028). Leczenie nie wywołuje wzrostu ryzyka poważnych działań niepożądanych, chociaż istotnemu podwyższeniu ulega stężenie kreatyniny [24]. Podobnie jak w analizach odrębnych badań klinicznych, w metaanalizie potwierdzono wyraźnie większe korzyści z fibratów w prewencji sercowo-naczyniowej w odniesieniu do grupy chorych z aterogenną dyslipidemią (wysokie stężenie triglicerydów współistniejące z niskim HDL-C). Omawiając zagadnienie farmakoterapii w dyslipidemii, warto wspomnieć na początku o publikowanych właśnie wynikach badania AIM HIGH, które zapewne spowodują duże rozczarowanie zwolenników wielokierunkowej interwencji farmakologicznej w zaburzenia lipidowe. Zgodnie z wcześniejszymi informacjami badanie AIM HIGH zostało wstrzymane na początku bieżącego roku w związku ze stwierdzeniem braku korzyści z leczenia niacyną dodawaną do simwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem SN i współistniejącą aterogenną dyslipidemią [24a]. Niacyna jest uznawana za uniwersalny lek w zaburzeniach lipidowych (obniża TG, LDL-C) i jednocześnie najskuteczniej spośród aktualnie dopuszczonych leków zwiększa stężenie HDL-C (o ok. 30%). Szereg badań serii ARBITER [25] wskazywało na potencjalne działanie przeciwmiażdżycowe niacyny. Warto też przypomnieć korzystne dla kwasu nikotynowego odległe wyniki obserwacji populacji badania Coronary Drug Project przeprowadzonego jeszcze w latach 60. ubiegłego wieku [26]. Pozostaje zatem oczekiwać na wyniki badania HPS2-THRIVE (simwastatyna + niacyna u chorych wysokiego ryzyka z dyslipidemią). 14 CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

13 Tabela 4. Zalecane stężenia lipidów u chorych dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. LDL-C Triglicerydy HDL-C nie-hdl-c <2,5 mmol/l (100 mg), duże ryzyko <2,0 mmol/l (80 mg/dl), bardzo duże <1,7 mmol/l (150 mg/dl) >1,0 mmol/l (40 mg/dl) dla mężczyzn >1,2 mmol/l (45 mg/dl) dla kobiet <2,5 mmol/l (100 mg/dl) Skuteczność monoterapii obniżającej stężenie TGL jest największa w przypadku fibratów, następnie preparatów kwasu nikotynowego, kwasów omega-3, a także statyn oraz ezetimibu (tab. 3). Według zaleceń ESC/EAS, pożądane stężenie TG wynosi <150 mg/dl na czczo, z kolei amerykańskie standardy (AHA) proponują stężenie TGL <100 mg/dl jako parametr zdrowia metabolicznego. Pożądane wartości poszczególnych frakcji lipidowych umieszczono w tabeli 4. Farmakoterapia dyslipidemii cukrzycowej Grupą szczególnie zagrożoną powikłaniami SN są chorzy z cukrzycą. Jej epidemiczny wzrost przewyższył już chorobowość prognozowaną jeszcze kilka lat temu na 300 mln chorych w 2025 roku i już teraz liczba chorych na cukrzycę przekracza 360 mln osób na świecie. Intensywne zwalczanie czynników ryzyka SN jest równie istotne w cukrzycy jak korygowanie hiperglikemii. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, z farmakologicznym leczeniem dyslipidemii w cukrzycy można się wstrzymać jedynie wtedy, kiedy dotyczy to młodego chorego (poniżej 40. r.ż.) bez dodatkowych czynników ryzyka przy stężeniu cholesterolu LDL nieprzekraczającym 100 mg/dl. Obecność powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy typu I jest wskazaniem do zastosowania farmakoterapii statyną niezależnie od wyjściowego stężenia LDL-C. U chorych z cukrzycą typu II powyżej 40. r.ż. celem terapeutycznym jest uzyskanie LDL-C poniżej 100 mg/dl. Przy obecności dodatkowych czynników ryzyka lub uszkodzenia narządowego zaleca się bardziej intensywne obniżanie stężenia cholesterolu (LDL-C < 70 mg/dl, nonhdl-c < 100 mg/dl) za pomocą statyny w monoterapii lub przy zastosowaniu leczenia skojarzonego. Aterogenna dyslipidemia jest typowym zaburzeniem skojarzonym z otyłością, zespołem metabolicznym, a w szczególności z cukrzycą, co nie dziwi, gdy ma się na uwadze, że wymienione stany kliniczne tworzą kontinuum w patogenezie cukrzycy typu II. W przypadku obecności typowej dla cukrzycy dyslipidemii aterogennej, zgodnie z zaleceniami wielu towarzystw, w tym PTD, należy rozważyć stosowanie leczenia skojarzonego statyna + fenofibrat w celu redukcji ryzyka zdarzeń SN. Metaanaliza badań obejmująca ponad chorych na cukrzycę typu II wskazuje, że leczenie fibratami redukuje ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem o 21%, pozostaje jednak bez wpływu na umieralność ogólną i wieńcową [27]. Stosowanie fibratów należy także rozważyć u chorych po transplantacji nerki w przypadku dominującego podwyższenia stężenia TG, co jest zjawiskiem nierzadkim w tej grupie chorych poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu. Podsumowanie Chociaż izolowana hipercholesterolemia nie jest dzisiaj dominującym rodzajem zaburzeń lipidowych u chorych zagrożonych chorobami sercowo-naczyniowymi, to obniżanie stężenia cholesterolu LDL pozostaje podstawowym sposobem interwencji w celu redukcji ryzyka. Stosowanie statyn nie usuwa ryzyka związanego ze współistniejącymi dzisiaj powszechnie innymi zaburzeniami frakcji lipidowych określanymi jako aterogenna dyslipidemia. Celem terapeutycznym pozostaje redukcja ryzyka rezydualnego związanego z występowaniem aterogennej dyslipidemii. W postępowaniu tym należy rozważać złożoną farmakoterapię, przede wszystkim z zastosowaniem statyny w połączeniu z fenofibratem, co jak wykazano w badaniach klinicznych jest związane z redukcją ryzyka SN. Pozostałe dopuszczane połączenia lekowe (statyna + kwas nikotynowy, statyna + ezetymib, fibrat + ezetymib) nie mają tak jednoznacz- Rycina 4. Proponowany algorytm postępowania w aterogennej dyslipidemii u osób obarczonych wysokim ryzykiem SN. Rozważ dodanie fibratu lub niacyny Pacjenci wysokiego ryzyka z TG > mmol/l i/lub HDL-C 1,0 mmol/l Intensyfikacja zmiany stylu życia Rozważ przyczyny wtórne Sprawdź compliance Brak poprawy? Rozważ intensywniejsze obniżanie LDL-C Proponowany algorytm postępowania w dyslipidemii (wg [5], modyfikacja własna) Źródło: Chapman M., Ginsberg H., Amarenco P. et al.; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J CZYNNIKI RYZYKA 4/

14 nych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej jak wymienione wcześniej połączenia statyn z fenofibratem. Dlatego fenofibrat jest rekomendowany do terapii skojarzonej. Algorytm postępowania w dyslipidemii zamieszczono na rycinie 4. Adres do korespondencji: dr n. med. Witold Pikto-Pietkiewicz Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Bródnowskie Centrum Specjalistyczne Warszawa, ul. Kondratowicza 8 witold.pikto-pietkiewicz@wum.edu.pl Piśmiennictwo 1. Allender S., Scarborough P., Peto V., Rayner M., Leal J., Luengo-Fernandez R., Gray A.: European cardiovascular disease statistics, European Heart Network Carroll M.D., Lacher D.A., Sorlie P.D. et al.: Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, JAMA 2005, 294: Conroy R., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al.: Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur. Heart J. 2003, 24: Cooney M., Dudina A., Bacquer D.D., Fitzgerald A., Conroy R., Sans S., Menotti A., Backer G.D., Jousilahti P., Keil U., Thomsen T., Whincup P., Graham I.: How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009, 16: Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) (ESC/EAS). Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011, 32: [DOI: /eurheartj/ehr158]. 6. Chapman M., Ginsberg H., Amarenco P. et al.; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel: Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur. Heart J [DOI: /eurheartj/ehr112]. 7. Miller M., Stone N.J., Ballantyne Ch. et al.: Triglycerides and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2011, 123: Fruchart J.C., Sacks F., Hermans M.P. et al.: The Residual Risk Reduction Initiative: A Call to Action to Reduce Residual Vascular Risk in Patients with Dyslipidemia. Am. J. Cardiol. 2008, 102(supl.): 1K 34K. 9. Gordon T., Castelli W.P., Hjortland M.C. et al.: High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: the Framingham study. Am. J. Med. 1977, 62: Assmann G., Schulte H., von Eckardstein A., Huang Y.: High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk: the PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1996, 124(supl.): S Sacks F. for the Expert Group on HDL Cholesterol: The Role of High-Density Lipoprotein (HDL) Cholesterol in the Prevention and Treatment of Coronary Heart Disease: Expert Group Recommendations. Am. J. Cardiol. 2002, 90: Barter P., Gotto A.M., LaRosa J.C. et al.: HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2007, 357: Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M.: Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N. Engl. J. Med. 2007, 357: Pikto-Pietkiewicz W., Wołkowska K., Pasierski T.: Treatment of dyslipidemia in patients with diabetes mellitus. Pharmacological Reports 2005, 57(supl.): Pikto-Pietkiewicz W., Pasierski T.: Zaburzenia lipidowe w chorobach nerek. W: Kardionefrologia. Pasierski T., Mysliwiec M., Imiela J. (red.). Medical Tribune Polska, Warszawa Brugts J.J., Yetgin T., Hoeks S.E. et al.: The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009, 338: b ATP III. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285: [PMID: ]. 18. Grundy S.M., Cleeman J.I., Bairey Merz C.N. et al.: Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004, 110: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001, 357: Keech A., Simes R.J., Barter P. et al.: Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005, 366: Burgess D.C., Hunt D., Li L.P. et al.: Incidence and predictors of silent myocardial infarction in type 2 diabetes and the effect of fenofibrate: an analysis from the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Eur. Heart J [DOI: /eurheartj/ehp377]. 22. The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus [DOI: /nejmoa nejm.org]. 22a. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of Medical Therapies on Retinopathy Progression in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2010, 363: PTD. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, Diabetologia Praktyczna 2011, 12: supl. A. 24. Jun M., Foote C., Lu J., Patel A., Nicholls S.J., Grobbee D.E., Cass A., Chalmers J., Perkovic V.: Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010, 375: a. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy November 15 [online: NEJM.org; DOI: /NEJMoa ]. 25. Taylor A.J., Villines T.C., Stanek E.J. et al.: Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N. Engl. J. Med. 2009, 361: Wenger N.K., Stamler J.: The Coronary Drug Project: implications for clinical care. Prim. Care 1977, 4: Saha S.A., Arora R.R.: Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus a pooled metaanalysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int. J. Cardiol. 2009, 141: CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

15 dr n. med. Aleksander Prejbisz, prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz MIEJSCE INHIBITORÓW KONWERTAZY ANGIOTENSYNY W TERAPII NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO U CHORYCH Z ROZPOZNANĄ CHOROBĄ UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO W ŚWIETLE BADAŃ KLINICZNYCH I ICH ANALIZ ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ESTABLISHED CARDIOVASCULAR DISEASE CLINICAL STUDIES AND ANALYSIS Streszczenie Inhibitory konwertazy angiotensyny są jedną z najczęściej stosowanych grup leków hipotensyjnych zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego. Liczne badania kliniczne, w których oceniano tę grupę leków, dostarczyły dowodów na znaczące korzyści wynikające ze stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. W niniejszym artykule omówiono miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii nadciśnienia tętniczego współistniejącego z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego chorobą wieńcową lub przebytym udarem mózgu na podstawie wyników dużych badań klinicznych i ich metaanaliz oraz wytycznych. Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, leczenie, badania kliniczne, inhibitory konwertazy angiotensyny, metaanalizy Abstract Angiotensin converting enzyme inhibitors are one of the most frequent used classes of antihypertensive drugs both in monotheraphy as well as in combination treatment of hypertension. These drugs were used in numerous clinical trials, which proved essential benefits of treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with known cardiovascular disease. In the article the place of angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension coexisting with established cardiovascular diseases based on clinical trials and their meta-analyses and recent guidelines is discussed. Key words: essential hypertension, treatment, clinical trials, angiotensin converting enzyme inhibitors, meta-analyses Wprowadzenie Inhibitory konwertazy angiotensyny są grupą leków hipotensyjnych szeroko stosowaną w terapii nadciśnienia tętniczego. Omawiana grupa leków zawdzięcza swoją pozycję licznym badaniom, które wykazały ich dużą skuteczność hipotensyjną oraz korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Badania te dostarczyły dowodów na znaczące korzyści wynikające ze stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych na nadciśnienie tętnicze z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego [1, 2]. W niniejszym artykule, opierając się na wytycznych European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology (ESH/ESC) z 2007 roku i ich aktualizacji z 2009 roku, a także wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2011 roku, omówiono miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii nadciśnienia tętniczego u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego u chorych z chorobą wieńcową i u chorych po przebytym udarze mózgu. Omówiono wyniki metaanaliz stanowiące o miejscu tych leków w terapii w tej grupie chorych [3 5]. CZYNNIKI RYZYKA 4/

16 Wskazania do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego Zgodnie z zaleceniami ESH/ESC z 2007 roku, ich aktualizacją z 2009 roku oraz nowymi wytycznymi PTNT z 2011 roku, inhibitory konwertazy angiotensyny należą do głównych grup leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego. Wymienione wyżej wytyczne szeroko omawiają korzyści i możliwości zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii nadciśnienia tętniczego współistniejącego z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, w tym chorych z chorobą wieńcową lub przebytym udarem mózgu (ryc. 1). Sytuacje, w których bardziej korzystne może być zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny niż innych grup leków hipotensyjnych, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, podsumowano w tabeli 1 [3 5]. Miejsce inhibitorów konwertazy w leczeniu chorych na chorobę wieńcową Omawiając miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z chorobą wieńcową, należy podkreślić, że w ostatnich latach zakończono szereg badań klinicznych, w których wykazano korzyści z zastosowania tych leków w tej grupie chorych. Omówienie poszczególnych badań przekraczałoby ramy niniejszego opracowania, w związku z czym zostaną przedstawione trzy metaanalizy, w których poddano analizie wyniki tych badań. Rycina 1. Miejsce inhibitorów konwertazy angiotensyny w terapii chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z chorobą wieńcową lub przebytym udarem mózgu wytyczne PTNT z 2011 roku [5]. Inhibitory konwertazy angiotensyny Terapia chorych z rozpoznaną chorobą układu s-n Choroba wieńcowa Preferowane I rzutu PTNT 2011 Przebyty udar mózgu Preferowane II rzutu Należy odnotować metaanalizę Danchina i wsp., której wyniki opublikowano w 2006 roku. Celem analizy była ocena wpływu stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych ze stabilną chorobą wieńcową bez współistniejącej upośledzonej funkcji skurczowej lewej komory w długoterminowej obserwacji na częstość występowania poważnych i pośrednich punktów końcowych. W łącznej analizie wszystkich 7 badań wykazano istotne zmniejszenie częstości występowania zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 14% (p < 0,001), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 19% (p < 0,001), zawału mięśnia serca o 18% (p < 0,001), udarów mózgu o 23% (p < 0,001) w grupie chorych otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryc. 2). Autorzy omawianej metaanalizy podsumowują, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny w prewencji Tabela 1. Stany przemawiające za stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny wg wytycznych ESH/ESC z 2007 roku, a także stany kliniczne, które stanowią dodatkowe wskazania do zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny jako leków pierwszego lub drugiego rzutu wg wytycznych PTNT z 2011 roku wyróżniono sytuacje związane z zastosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo- -naczyniowego [3, 5]. Stany przemawiające za stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny zalecenia ESH/ESC z 2007 roku Niewydolność serca Dysfunkcja lewej komory Po zawale serca Nefropatia cukrzycowa Nefropatia niecukrzycowa Białkomocz/mikroalbuminuria Przerost lewej komory Miażdżyca tętnic szyjnych Migotanie przedsionków Zespół metaboliczny Stany kliniczne, które stanowią wskazania dodatkowe do zastosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny zalecenia PTNT z 2011 roku Preferowane w I rzucie Przerost lewej komory serca Przebyty zawał serca Niewydolność serca Choroba niedokrwienna serca 1 Zespół metaboliczny Cukrzyca Albuminuria/białkomocz Przewlekła choroba nerek/cukrzycowa/niecukrzycowa choroba nerek Niewydolność nerek Zaburzenia potencji Preferowane w II rzucie Przebyty udar Nadciśnienie u osób w podeszłym wieku Nadciśnienie u osób po 80. r.ż. Izolowane nadciśnienie skurczowe 1 preferowany peryndopryl i ramipryl 20 CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

17 wtórnej u chorych na chorobę wieńcową bez dysfunkcji skurczowej lewej komory lub niewydolności serca jest związane z istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i poważnych powikłań sercowo-naczyniowych [6]. Rycina 2. Metaanaliza badań klinicznych z zastosowaniem inhibitorów konwertazy u chorych ze stabilną chorobą wieńcową bez współistniejącej dysfunkcji skurczowej lewej komory lub niewydolności serca. IKA inhibitor konwertazy angiotensyny. Opracowano na podstawie Danchin i wsp. [6]. Metaanaliza badań klinicznych Stosowanie inhibitorów konwertazy u chorych z chorobą wieńcową z prawidłową funkcją skurczową LK QUIET HOPE PART-2 SCAT EUROPA PEACE CAMELOT Udar mózgu Zawał serca Zgon z przyczyny SN Zgon z jakiejkolwiek przyczyny IKA Placebo -23% -18% -19% -14% 0,5 1,0 2,0 Ryzyko względne Wyniki kolejnej metaanalizy, metaanalizy Blood Pressure Lowering Treatment Triallists (BPLTT), którą objęto prawie 150 tysięcy chorych włączonych do badań, w których oceniano leki hamujące układ renina-angiotensyna inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II wskazują z kolei na istotne korzyści z zastosowania inhibitorów konwertazy w odniesieniu do prewencji zdarzeń wieńcowych. Metaanalizą objęto łącznie chorych chorych w 17 badaniach klinicznych, w których oceniano inhibitory konwertazy angiotensyny, i chorych w 9 badaniach klinicznych, w których oceniano antagonistów receptora angiotensyny II [7]. Wykazano, że zmniejszenie ryzyka udaru mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych i zdarzeń związanych z niewydolnością serca w trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz antagonistami receptora angiotensyny II korelowało z wielkością obniżenia ciśnienia tętniczego. W trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny obniżenie ciśnienia tętniczego o 5 mmhg było związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu, poważnych zdarzeń wieńcowych oraz zdarzeń związanych z niewydolnością serca o odpowiednio 19%, 16% i 27% [7]. Stwierdzono, że w odniesieniu do zmniej- szenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych obserwowany wpływ leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny był większy, niż wynikałoby to jedynie z obniżenia ciśnienia tętniczego odpowiadało to zmniejszeniu ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 9% przy założeniu braku różnic w wysokości ciśnienia tętniczego pomiędzy porównywanymi grupami (p = 0,004). Nie stwierdzono porównywalnego wpływu, wykraczającego poza obniżenie ciśnienia tętniczego, w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka udaru mózgu i zdarzeń związanych z niewydolnością serca [7]. Z kolei metaanalizę Dagenaisa i wsp. przeprowadzono w celu oceny wyników trzech dużych badań klinicznych (HOPE, EUROPA i PEACE), do których włączono chorych wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i chorych ze stabilną chorobą wieńcową bez współistniejącej dysfunkcji skurczowej lewej komory lub niewydolności serca. Celem tej metaanalizy było porównanie badań HOPE, EUROPA i PEACE pod kątem wpływu stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny na te same punkty końcowe oraz ocena stosowania bądź niestosowania innych leków, a także ocena stopnia ryzyka sercowo-naczyniowego [8]. Analizą objęto chorych włączonych do programów HOPE, EUROPA i PEACE. Badaniami objęto łącznie chorych, chorych przydzielono losowo do grup otrzymujących inhibitor konwertazy angiotensyny, a chorych do grup otrzymujących placebo. W trakcie trwającej średnio 4,5 roku obserwacji stwierdzono istotne zmniejszenie częstości zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (ryc. 3), a także częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych [4,3% v. 5,2%; OR (iloraz szans): 0,82; 95% przedział ufności: 0,74 0,87; p < 0,0001] w grupie chorych otrzymujących inhibitor konwertazy angiotensyny w porównaniu z grupą chorych otrzymujących placebo. Wykazano zmniejszenie częstości występowania niezakończonych zgonem zawałów mięśnia serca w grupach chorych otrzymujących inhibitor konwertazy angiotensyny w porównaniu z grupami chorych otrzymujących placebo. Wykazano zmniejszenie częstości występowania niezakończonych i zakończonych zgonem udarów mózgu w grupach chorych otrzymujących inhibitor konwertazy angiotensyny w porównaniu z grupami chorych otrzymujących placebo. Korzystny wpływ tej grupy leków był obserwowany niezależnie od innych stosowanych leków o udowodnionej skuteczności, takich jak: beta-adrenolityki, leki przeciwpłytkowe i leki hipolipemizujące. Leczenie skojarzone tymi grupami leków może się wiązać z najbardziej wyrażonym korzystnym CZYNNIKI RYZYKA 4/

18 efektem. Korzystny wpływ stosowania inhibitorów konwertazy był obserwowany niezależnie od wyjściowego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych wskazuje to na brak granicznego stopnia ryzyka dla skuteczności tej grupy leków u chorych z chorobą naczyń na podłożu miażdżycy i podkreśla korzyści ze stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny w tej grupie chorych. Należy podkreślić, że wytyczne PTNT Rycina 3. Wpływ stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny badania HOPE, EUROPA i PEACE. Opracowano na podstawie [8]. Metaanaliza badań HOPE, EUROPA i PEACE Wpływ na częstość zgonu z jakiejkolwiek przyczyny 3 badania chorych HOPE EUROPA PEACE Łącznie -17% -11% -12% P=0,0047 P=0,0979 P=0, % P=0,0004 0,5 1,0 2,0 Ryzyko względne Korzystniejszy IKA Korzystniejsze placebo z 2011 roku do sytuacji, w których inhibitory konwertazy angiotensyny stanowią preferowaną grupę pierwszego wyboru, zaliczają występowanie choroby wieńcowej (ryc. 1) [5]. Przebyty zawał serca będący konsekwencją choroby wieńcowej stanowi również jedno ze wskazań do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny ze względu na stwierdzone korzyści ze stosowania tej grupy leków. Przykład może stanowić badanie TRACE, w którym porównano trandolapryl z placebo u chorych po przebytym zawale mięśnia serca powikłanym niewydolnością skurczową lewej komory. Wykazano, że leczenie trandolaprylem w porównaniu z placebo związane było ze zmniejszeniem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 22%. Leczenie trandolaprylem wpływało również korzystnie na zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 25%) oraz na progresję niewydolności serca (o 29%). Badanie to zostało włączone do omówionej w dalszej części metaanalizy Thompson i wsp. [13]. Leczenie chorych po przebytym udarze mózgu Ostatnio podejmowane są szeroko zakrojone badania, mające na celu przede wszystkim ustalenie roli inhibitorów konwertazy w prewencji wtórnej udaru mózgowego. Szczególnie interesujące jest badanie PRO- GRESS. Jednym z głównych celów tego badania z randomizacją było wykazanie, czy obniżenie ciśnienia tętniczego za pomocą terapii skojarzonej opartej na inhibitorze konwertazy angiotensyny (peryndoprylu) u chorych po przebytym udarze mózgu wpłynie na ryzyko wystąpienia ponownego incydentu naczyniowo-mózgowego. Badanie PROGRESS wykazało, że leczenie skojarzone oparte na inhibitorze konwertazy angiotensyny jest skutecznym i bezpiecznym sposobem zmniejszania ryzyka wystąpienia ponownego udaru mózgu zarówno u osób z podwyższonym, jak i prawidłowym ciśnieniem tętniczym [9]. Należy podkreślić, że trend w kierunku korzystnego efektu podawania inhibitora konwertazy angiotensyny zmniejszenia częstości udarów mózgu o 24% (p = 0,09) obserwowano również w badaniu PEACE z zastosowaniem trandolaprylu u chorych na chorobę wieńcową [10]. Warto dodać, że wytyczne PTNT z 2011 roku do sytuacji, w których inhibitory konwertazy angiotensyny stanowią preferowaną grupę drugiego wyboru, zaliczają przebyty udar mózgu (ryc. 1) [5]. Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową bez nadciśnienia tętniczego Stosowanie leków hipotensyjnych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny, u chorych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową bez nadciśnienia tętniczego jest przedmiotem wielu kontrowersji. Do tego zagadnienia odniesiono się we wspomnianej powyżej ponownej ocenie wytycznych europejskich stanowisku European Society of Hypertension (ESH) z 2009 roku. Eksperci europejscy zaznaczają, że dane z badań klinicznych dotyczące stosowania leczenia hipotensyjnego u chorych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową bez nadciśnienia tętniczego są sprzeczne [4]. Podsumowano, że zalecenie rozpoczynania leczenia hipotensyjnego u osób z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym z chorobą naczyniowo-mózgową w wywiadzie oparto na wynikach omówionego powyżej badania PROGRESS (z zastosowaniem inhibitora konwertazy angiotensyny). Eksperci europejscy zwracają jednak uwagę, że u 50% osób w badaniu stosowano już wcześniej leczenie hipotensyjne (co utrudnia ocenę ich rzeczywistych wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego), a także że wyniki tego badania nie zostały potwierdzone w późniejszym dużym badaniu PROFESS [4]. 22 CZYNNIKI RYZYKA 4/2011

19 Rycina 4. Wpływ zastosowania leków hipotensyjnych u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego bez nadciśnienia tętniczego na częstość występowania zawałów serca. Opracowano na podstawie [12]. SOLVD TRACE SMILE ABCD PEACE SAVE Łącznie -20% 0,5 1,0 2,0 Ryzyko względne Korzystniejszy lek Korzystniejsze placebo Zdaniem ekspertów europejskich również wyniki badań dotyczących rozpoczynania leczenia hipotensyjnego u chorych z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową nie są jednoznaczne (w większości tych badań stosowano inhibitory konwertazy angiotensyny). Podkreślono, że również w tych badaniach włączano chorych stosujących leki hipotensyjne, którzy bez tych leków mogliby charakteryzować się wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego, oraz fakt znacznych różnic między wynikami poszczególnych badań. W stanowisku ESH zaznaczono również, że niezbędne są dalsze badania w celu określenia korzyści ze stosowania leków hipotensyjnych u chorych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową i prawidłowym ciśnieniem tętniczym [4]. Należy zaznaczyć, że szeroko cytowana analiza wykazała liniowy związek pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego a ryzykiem sercowo- -naczyniowym, zaczynający się od wartości tak niskich jak 115/75 mmhg [11]. Warto jednak podkreślić, że wyników tej analizy nie należy przenosić jako wskazania do obniżania ciśnienia tętniczego do tych wartości. Dla każdego zakresu wartości ciśnienia tętniczego, które zostanie potraktowane jako wskazanie do leczenia hipotensyjnego, musi zostać wykazana korzyść z obniżenia ciśnienia tętniczego przewyższająca ewentualne ryzyko zdarzeń niepożądanych. Wziąwszy pod uwagę powyższe fakty, celowe było przeprowadzenie analizy dostępnych badań klinicznych pod kątem korzyści ze stosowania leków hipotensyjnych u chorych z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego bez nadciśnienia tętniczego. Thompson i wsp. uwzględnili dane z 25 badań klinicznych, do których włączano osoby z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, a także chorych z cukrzycą jako ekwiwalentem choroby układu sercowo-naczyniowego (w 15 badaniach stosowano inhibitory konwertazy angiotensyny, między innymi w omówionych powyżej badaniach TRACE i PEACE). Z tych badań wyodrębniono dane chorych, u których w momencie włączenia do badania nie stwierdzano nadciśnienia tętniczego (zdefiniowanego jako ciśnienie tętnicze wyższe od wartości granicznych lub nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Wykazano, że zastosowanie leczenia hipotensyjnego w tej grupie chorych było związane ze zmniejszeniem ryzyka udaru mózgu o 23%, zawału serca o 20% (ryc. 4), zdarzeń związanych z niewydolnością serca o 29%, zdarzeń sercowo-naczyniowych o 15%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 17% i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 13% [12]. Wyniki tej metaanalizy mogą wskazywać na korzyści ze stosowania leków hipotensyjnych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny, u osób bez nadciśnienia tętniczego. Konieczne są jednak dalsze badania, które określą szczegółowo populacje chorych mogących odnieść korzyści i wartości ciśnienia tętniczego, przy których należy rozpocząć leczenie oraz którymi należy kierować się w trakcie terapii. Podsumowanie W niniejszym artykule szczegółowo omówiono badania z zastosowaniem inhibitora konwertazy angiotensyny trandolaprylu. Wykazano w nich nie tylko skuteczność hipotensyjną i dobrą tolerancję tego leku, lecz także korzyści ze stosowania m.in. u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z zespołem metabolicznym lub cukrzycą. Należy podkreślić, że liczne badania z zastosowaniem tego i innych inhibitorów konwertazy angiotensyny przyczyniły się do bardzo szerokiej listy sytuacji klinicznych, w których wskazane jest stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny. Adres do korespondencji: dr n. med. Aleksander Prejbisz Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytut Kardiologii w Warszawie Warszawa, ul. Alpejska 42 aprejbisz@ikard.pl tel.: (22) ; fax: (22) CZYNNIKI RYZYKA 4/

20 Piśmiennictwo 1. Januszewicz A.: Nadciśnienie tętnicze. Zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Medycyna Praktyczna, Kraków Prejbisz A.: Duże badania kliniczne. W: Nadciśnienie tętnicze. Zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Januszewicz A. Medycyna Praktyczna, Kraków Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.: 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007, 25: Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al.: Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J. Hypertens. 2009, 27: Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011, 15: Danchin N., Cucherat M., Thuillez C. et al.: Angiotensin- -converting-enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease and absence of heart failure or left ventricular systolic dysfunction: an overview of long-term randomized controlled trials. Arch. Intern. Med. 2006, 166: Turnbull F., Neal B., Pfeffer M. et al.: Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J. Hypertens. 2007, 25: Dagenais G.R., Pogue J., Fox K. et al.: Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006, 368: Randomised trial of a perindopril- -based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001, 358: Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al.: Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2004, 351: Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al.: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002, 360: Thompson A.M., Hu T., Eshelbrenner C.L. et al.: Antihypertensive treatment and secondary prevention of cardiovascular disease events among persons without hypertension: a meta-analysis. JAMA 2011, 305: Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al.: A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N. Engl. J. Med. 1995, 333: CZYNNIKI RYZYKA 4/2011