lizosomy, lizosomalne choroby spichrzeniowe, ogólna charakterystyka Anna Kloska 1 Anna Tylki-Szymańska 2 Grzegorz Węgrzyn 1,*

Transkrypt

1 Lizosomalne choroby spichrzeniowe ogólna charakterystyka Anna Kloska 1 Anna Tylki-Szymańska 2 Grzegorz Węgrzyn 1,* 1 Katedra Biologii Molekularnej, Wydział Biologii, Uniwersytet Gdański, Gdańsk 2 Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa * Katedra Biologii Molekularnej, Wydział Biologii, Uniwersytet Gdański, ul. Kładki 24, Gdańsk; tel.:(58) , faks: (58) , wegrzyn@biotech.univ. gda.pl Artykuł otrzymano 20 stycznia 2011 r. Artykuł zaakceptowano 21 marca 2011 r. Słowa kluczowe: degradacja makrocząsteczek, lizosomy, lizosomalne choroby spichrzeniowe, kwaśne hydrolazy Wykaz skrótów: LSD (ang. lysosomal storage diseases) lizosomalne choroby spichrzeniowe; M6P ugrupowanie mannozo-6- fosforanowe; RER (ang. rough endoplasmic reticulum) szorstka siateczka śródplazmatyczna Podziękowanie: Praca finansowana w ramach grantu Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (projekt nr N N ). STRESZCZENIE Lizosomalne choroby spichrzeniowe (LSD, ang. lysosomal storage diseases) to grupa około pięćdziesięciu chorób metabolicznych. Spowodowane są one defektem genetycznym skutkującym brakiem lub znacznym niedoborem aktywności jednego z białek zaliczanych do czterech grup funkcjonalnych: kwaśnych hydrolaz lizosomalnych zaangażowanych w rozkład różnych związków organicznych, białek uczestniczących w transporcie substancji przez błony lizosomów, białek niezbędnych do procesu kierowania enzymów do lizosomów lub aktywatorów enzymów lizosomalnych. W wyniku tych niedoborów niezdegradowane lub niekompletnie zdegradowane makrocząsteczki ulegają ciągłej akumulacji w lizosomach powodując nieprawidłowe funkcjonowanie komórek, tkanek i narządów. Większość LSD jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Wyjątek stanowią tylko trzy choroby, a mianowicie choroba Fabry ego i choroba Huntera (mukopolisacharydoza typu II), które dziedziczone są w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X oraz choroba Danona, która dziedziczy się w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X. Ze względu na dokonane ostatnio postępy w zrozumieniu patomechanizmów tych chorób, LSD stały się sztandarowymi przykładami znaczenia badań z zakresu biochemii, genetyki, biologii molekularnej i biotechnologii zarówno w postępie diagnostyki, zrozumienia mechanizmów biologicznych schorzeń jak też rozwoju nowoczesnych metod terapeutycznych. W tym artykule przedstawiona jest ogólna charakterystyka LSD, natomiast bardziej szczegółowe omówienie kilku grup spośród tych chorób: lipidoz, glikogenoz i mukopolisacharydoz, zostanie przedstawione w kolejnych artykułach zawartych w tym zeszycie. Lizosomy i degradacja makrocząsteczek w komórce Lizosomy są wewnątrzkomórkowymi, pęcherzykowatymi organelami otoczonymi pojedynczą błoną lipidowo-białkową, w których odbywa się degradacja różnego rodzaju makrocząsteczek takich jak białka, lipidy, cukry i kwasy nukleinowe. Wchodzą one w skład układu endosomalno-lizosomalnego i występują we wszystkich komórkach u ssaków z wyjątkiem erytrocytów. Lizosomy zawierają ponad 40 różnych enzymów hydrolitycznych, w tym proteazy, nukleazy, glikozydazy, lipazy, fosfolipazy, fosfatazy oraz sulfatazy. Wszystkie one należą do grupy tzw. kwaśnych hydrolaz, które do osiągnięcia optimum swojej aktywności wymagają kwaśnego środowiska, zaś lizosomy, mając w swoim wnętrzu wysokie stężenie protonów, pozwalają utrzymać ph w zakresie około 5,0. Obecność błony lizosomalnej skutecznie oddziela trawiące enzymy lizosomalne od cytoplazmy, a w przypadku jej uszkodzenia i zmieszania zawartości lizosomu z cytozolem o ph w granicach 7,2-7,3 lizosomalne hydrolazy natychmiast tracą swoją aktywność lityczną i praktycznie nie uszkadzają pozostałych składników cytoplazmy [1]. W błonie lipidowej otaczającej lizosom zakotwiczone są specyficzne białka integralne, z których większość jest silnie glikozylowana, co pomaga chronić je przed działaniem proteaz znajdujących się w świetle lizosomu. Białka błonowe lizosomów są głównie dużymi polipeptydami, których masa cząsteczkowa waha się między 20 a 250 kda [2]. Jednym z białek występujących w błonie lizosomalnej jest pompa protonowa należąca do rodziny wakuolarnych H + -ATPaz, która wykorzystując energię z hydrolizy ATP transportuje protony z cytoplazmy do wnętrza lizosomu i umożliwia w ten sposób utrzymanie wewnątrz lizosomu kwaśnego ph, optymalnego do działania hydrolaz [3]. W błonie lizosomalnej zlokalizowanych jest również około 20 specyficznych transporterów, których zadaniem jest przenoszenie końcowych produktów degradacji hydrolitycznej makrocząsteczek przez błonę ze światła lizosomu do cytoplazmy, skąd może nastąpić ich wydalenie bądź powtórne wykorzystanie w procesach biosyntezy komórkowej. Substratami dla tych transporterów są wolne aminokwasy, dwupeptydy, monosacharydy, lipidy jak również kationy i aniony [4,5]. Do przykładowych przenośników, najlepiej poznanych i scharakteryzowanych, zaliczają się kodowana przez gen CTNS 128

2 cystynozyna, będąca transporterem cystyny [6] oraz kodowana przez gen SLC17A5 sialina transporter kwasu sialowego i kwaśnych monosacharydów [7] czy też białka uczestniczące w transporcie cholesterolu [8]. Mutacje w genach kodujących wyżej wymienione białka są bezpośrednią przyczyną lizosomalnego spichrzania odpowiednio cystyny, kwasu sialowego i cholesterolu [8,9]. Istotnym elementem błony lizosomalnej są białka należące do grupy tzw. glikoprotein błony lizosomalnej (ang. lysosomal membrane glycoproteins), spośród których najliczniej występują białka LAMP-1 i LAMP-2 (ang. lysosome-associated membrane protein) oraz LIMP-2 (ang. lysosomal integral membrane protein), stanowiąc ponad 50% wszystkich białek błony lizosomalnej. Wykazano ich udział w procesie autofagii (białko LAMP-2), a badania prowadzone na mysich modelach pozbawionych tych białek sugerują ich udział w kierowaniu białek do lizosomów, biogenezie lizosomów oraz prawidłowym funkcjonowaniu systemu endosomalno-lizosomalnego [2,10]. Lizosomy są wysoce heterogennymi organelami, a w zależności od rodzaju komórki i jej funkcji mogą znacząco różnić się wielkością i kształtem. Na mikrofotografiach elektronowych widoczne są one jako struktury o wysokiej gęstości (na skutek akumulacji osmu podczas preparatyki), otoczone pojedynczą błoną (Ryc. 1). Lizosomy pierwotne są sferyczne i zawierają w swoim wnętrzu tylko enzymy hydrolityczne. Lizosomy wtórne są większe, mają nieregularny kształt i powstają w drodze fuzji lizosomów pierwotnych z endosomami zawierającymi materiał mający podlegać degradacji [11]. W zależności od typu komórek lizosomy często zajmują określoną pozycję wewnątrz komórki, np. w hepatocytach skupiają się w pobliżu kanalika żółciowego, a fibroblastach w hodowli w okołojądrowej cytoplazmie. Ich wielkość waha się pomiędzy 0,5 1 mm (w wielu typach komórek, np. w hepatocytach i neuronach) a kilkoma mikronami (np. w makrofagach) [12,13]. W różnych typach komórek występuje też znaczne zróżnicowanie pod względem liczby lizosomów przypadających na komórkę. Przykładowo, w prawidłowych fibroblastach, hepatocytach czy też komórkach przysadkowych lizosomy zajmują zwykle około 0,5% lub mniej objętości cytoplazmy, podczas gdy w makrofagach objętość frakcji lizosomów może być znacznie większa i sięgać 2,5% objętości komórki [13,14]. Różnice w liczbie lizosomów w komórkach mogą również występować w obrębie jednego organu. Komórki nerkowych kanalików proksymalnych (kanalików krętych I rzędu) posiadają dużą liczbę lizosomów, co jest związane z intensywną endocytozą i degradacją białek pochodzących z przesączu kłębuszkowego, natomiast komórki nabłonkowe budujące odcinek nefronu poniżej kanalika proksymalnego są ubogie w lizosomy [13]. Funkcją lizosomów jest wewnątrzkomórkowa degradacja makrocząsteczek takich jak białka, lipidy, cukry i kwasy nukleinowe, dostarczanych do lizosomu z cytoplazmy komórki jak również materiału pobranego z przestrzeni zewnątrzkomórkowej w drodze endocytozy. Degradacja cząsteczek polimerów do jednostek monomerowych jest katalizowana przez szereg enzymów z grupy hydrolaz, do których należą proteazy, nukleazy, glikozydazy, fosfatazy i lipazy [11,13]. Synteza lizosomalnych hydrolaz i kierowanie ich do lizosomów Synteza lizosomalnych enzymów hydrolitycznych odbywa się w kanalikach szorstkiej siateczki sarkoplazmatycznej (RER, ang. rough endoplasmic/sarcoplasmic reticulum), gdzie powstające polipeptydy ulegają procesowi N-glikozylacji, polegającemu na dołączeniu do polipeptydu kompleksu złożonego z kilkunastu reszt cukrowych. W przypadku białek, których miejscem przeznaczenia są lizosomy, do nowo syntezowanego polipeptydu dołączane są kompleksy cukrowe złożone z wielu reszt mannozy (powstają tzw. glikoproteiny wielomannozowe). Glikozylowane i właściwie pofałdowane białko przechodzi następnie do aparatu Golgiego, gdzie następuje proces fosforylacji dodanych reszt mannozowych. W pierwszym etapie tego procesu, enzym fosfotransferaza N-acetyloglukozoaminy przenosi ufosforylowaną resztę cukrową z UDP-N-acetyloglukozoaminy na resztę mannozy w pozycji 6, a następnie fosfodiesteraza odszczepia N-acetyloglukozoaminę z pozostawieniem grupy fosforanowej przyłączonej do reszty mannozowej. Ugrupowanie mannozo-6-fosforanowe (M6P, ang. mannose-6-phosphate) stanowi znacznik kierujący daną hydrolazę do lizosomu. Hydrolazy znakowane mannozo-6-fosforanem ulegają przyłączeniu do receptorów mannozo-6-fosforanowych (MPR, ang. mannose-6-phosphate receptor) znajdujących się w błonach dalszych cystern sieci trans aparatu Golgiego. Następnie dochodzi do przyłączania się cząsteczek klatryny po zewnętrznej stronie cystern trans aparatu Golgiego i uformowania się opłaszczonego klatryną pęcherzyka transportującego, zawierającego hydrolazy, czyli tzw. lizosomu pierwotnego. Następnie lizosom pierwotny jest kierowany do układu endosomów (czyli zespołu pęcherzyków wypełnionych substancjami, które wniknęły do komórki na drodze endocytozy) i ulega fuzji z endosomem późnym zawierającym makrocząsteczki mające podlegać degradacji. W kwaśnym środowisku późnego endosomu wiązanie receptor M6P-hydrolaza ulega dysocjacji. Wolne receptory M6P powracają następnie w pęcherzykach transportowych do sieci trans aparatu Golgiego, gdzie mogą zostać powtórnie wykorzystane w procesie przyłączania do znakowanych hydrolaz i ich kierowania do lizosomów. Część hydrolaz lizosomalnych, trafiających wskutek błędnego kierowania transportujących je pęcherzyków do przestrzeni pozakomórkowej, może być odzyskiwana przez komórkę w procesie wiązania enzymów przez receptory M6P znajdujące się w błonie komórkowej, jak również ich pobierania w drodze endocytozy i ponownego kierowana do przedziału lizosomalnego. W kwaśnym środowisku, dostarczone przez lizosom pierwotny enzymy hydrolityczne ulegają aktywacji a endosom przekształca się w tzw. lizosom wtórny, w którym przy udziale kwaśnych hydrolaz odbywa się właściwa degradacja zgromadzonych makrocząsteczek. Cechą charakterystyczną lizosomów wtórnych jest brak receptorów mannozo-6-fosforanowych [12,13,15-17]. Postępy Biochemii 57 (2)

3 X oraz choroba Danona, która dziedziczy się w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X [20]. Co ciekawe, o ile heterozygotyczne kobiety zazwyczaj nie cierpią na chorobę Huntera, to w przypadku choroby Fabry ego oraz w mniejszym stopniu w przypadku choroby Danona nosicielstwo jednego zmutowanego allelu wiąże się często z wystąpieniem objawów charakterystycznych dla tych chorób, aczkolwiek wyrażanych w łagodniejszej postaci niż u chorych mężczyzn. MECHANIZMY I RODZAJE CHORÓB LIZOSOMALNYCH Lizosomalne choroby spichrzeniowe można podzielić na choroby: (i) wywołane nieprawidłowym funkcjonowaniem hydrolaz lizosomalnych, (ii) wywołane defektami transporterów lizosomalnych, (iii) wywołane defektami procesu kierowania enzymów do lizosomów oraz (iv) spowodowane brakiem aktywatorów enzymów lizosomalnych [17,21]. W przypadku chorób wywołanych zaburzeniami w funkcjonowaniu lizosomalnych enzymów hydrolitycznych, brak lub znaczny niedobór aktywności konkretnej hydrolazy prowadzi do zahamowania degradacji, a w konsekwencji do nadmiernej i postępującej lizosomalnej akumulacji, makrocząsteczek będących substratami dla danego enzymu. Do tej grupy zaliczają się choroby spowodowane zahamowaniem degradacji wielocukrowych fragmentów makrocząsteczek, tj. glikoprotein, glikolipidów, glikozoaminoglikanów oraz glikogenu. Wskutek defektu enzymów może dojść do zahamowania degradacji lipidów, takich jak sfingolipidy, trójglicerydy czy estry cholesterolu, jak również białek [17,21-23]. Przykłady lizosomalnych chorób spichrzeniowych, będących przedstawicielami poszczególnych grup, przedstawia tabela 1. Rycina 1. Różnorodność struktur lizosomów w komórkach fibroblastów osoby zdrowej (A) oraz chorej na mukopolisacharydozę typu III, jedną z lizosomalnych chorób spichrzeniowych (B). Mikrofotografie przedstawiają przekroje poprzeczne komórek. Zaznaczone są następujące struktury lizosomalne: złożone lizosomy (autofagolizosomy) (1), pojedyncze lizosomy lamelarne (2a) oraz lizosomy amorficzne spichrzające wielocukry (2b). Na mikrofotografiach widoczne są również mitochondria (3). Zdjęcia wykonane przez autorów w Pracowni Mikroskopii Elektronowej Wydziału Biologii Uniwersytetu Gdańskiego. Lizosomalne choroby spichrzeniowe Zaburzenia różnych funkcji lizosomów leżą u podstaw lizosomalnych chorób spichrzeniowych. U człowieka znanych jest obecnie ponad 50 różnych genetycznych chorób metabolicznych należących do tej grupy. Większość lizosomalnych chorób spichrzeniowych jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Wyjątek stanowią tylko trzy choroby, a mianowicie choroba Fabry ego [18] i choroba Huntera (mukopolisacharydoza typu II) [19], które dziedziczą się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem 130 Do nadmiernego spichrzania lizosomalnego prowadzą również defekty lizosomalnych białek transportowych, których zadaniem jest przenoszenie przez błonę lizosomalną do cytozolu monosacharydów lub aminokwasów powstających podczas hydrolizy makrocząsteczek. Przykładem mogą być defekty transportera cystyny czy też transportera kwasu sialowego, których brak lub niedobór w błonie lizosomalnej uniemożliwia transport, odpowiednio, cystyny i kwasu sialo- wego z lizosomu [9]. Innym rodzajem zaburzeń prowadzącym do spichrzania lizosomalnego są nieprawidłowości w procesie kierowania białek do lizosomów. Defekty białek siateczki śródplazmatycznej, białek aparatu Golgiego czy białek cytozolowych zaangażowanych w kierowanie enzymów i białek lizosomalnych do tych organelli powodują, że dany enzym lizosomalny nie dociera do swojego miejsca przeznaczenia i nie może podjąć tam swojej aktywności. Przykładem może

4 Tabela 1. Lizosomalne choroby spichrzeniowe zestawienie rodzajów zaburzeń funkcji lizosomów wywołujących spichrzanie lizosomalne i przykładowych chorób z nich wynikających. Na podstawie prac [17,21-23]. Zaburzona funkcja lizosomalna Degradacja glikozoaminoglikanów Degradacja glikoprotein Degradacja glikogenu Degradacja glikolipidów Degradacja sfingolipidów Degradacja lub transport cholesterolu, estrów cholesterolu lub innych złożonych lipidów Degradacja polipeptydów Mnogie niedobory enzymów lizosomalnych Transportery lizosomalne Kierowanie związków (w tym enzymów) do lizosomów Defekt strukturalnych białek lizosomalnych Przykładowe choroby Mukopolisacharydozy: MPS typu I, II, III, IV, VI, VII oraz IX Glikoproteinozy: a-mannozydoza, b-mannozydoza, fukozydoza, aspartyloglukozaminuria, choroba Schindlera, mukolipidoza typu I (sialidoza) Glikogenozy: Choroba Pompego (glikogenoza typu II) Gangliozydozy: GM 1 -gangliozydoza, GM 2 -gangliozydozy (choroba Taya-Sachsa, choroba Sandhoffa), choroba Gauchera; Degradacja sulfatydów: leukodystrofia metachromatyczna (MLD), choroba Krabbego; Degradacja ceramidów: choroba Fabry ego Sfingolipidozy: choroba Niemanna-Picka typu A i B, choroba Farbera Lipidozy: choroba spichrzania estrów cholesterolu (CESD), choroba Wolmana, choroba Niemanna-Picka typu C Pyknodysostoza, lipofuscynoza ceroidowa typu I oraz II Mnogi niedobór sulfataz, galaktosialidoza Cystynoza (choroba spichrzania cystyny), choroba spichrzeniowa kwasu sialowego, choroba Salla Mukolipidoza typu II i III, mukolipidoza IV, lipofuscynoza ceroidowa (wiele typów) Choroba Danona być nieprawidłowa aktywność fosfotransferazy UDP-Nacetyloglukozoaminy, enzymu zlokalizowanego w sieci cis aparatu Golgiego i odpowiedzialnego za fosforylację reszty mannozy N-glikozylowanych hydrolaz lizosomalnych. W przypadku defektów tej transferazy, lizosomalne hydrolazy pozbawione są znacznika kierującego je do lizosomów, jakim jest M6P, co jest przyczyną błędnego skierowania tych hydrolaz na drogę sekrecji poza komórkę [24]. WYSTĘPOWANIE CHORÓB LIZOSOMALNYCH Mimo, że każda z lizosomalnych chorób spichrzeniowych jako odrębna jednostka chorobowa jest rzadka, to jednak częstość występowania LSD jako grupy wynosi około 1 na żywych urodzeń na podstawie badań przeprowadzonych dla populacji australijskiej i holenderskiej [25,26], chociaż w badaniach przeprowadzonych w populacji portugalskiej częstość ta wyniosła 1 na 4000 żywych urodzeń [27]. Niektóre z chorób spichrzeniowych występują częściej w konkretnych rejonach geograficznych lub w grupach etnicznych, np. choroba Gauchera oraz choroba Taya-Sachsa występują około razy częściej w populacji Żydów aszkenazyjskich niż w ogólnej populacji [28,29], a choroba Salla czy też aspartyloglukozaminuria są charakterystyczne dla Finów [23]. Jak same choroby, tak i wywołujące je mutacje są często charakterystyczne dla określonych rejonów geograficznych i grup etnicznych. Przykładowo, mutacja Q70X w genie IDUA, leżąca u podłoża mukopolisacharydozy typu I, jest znacznie częstsza w Rosji i Skandynawii niż w Europie Zachodniej [30]. RÓŻNORODNOŚĆ OBJAWÓW CHORÓB LIZOSOMALNYCH Lizosomalne choroby spichrzeniowe, podobnie jak wiele innych chorób metabolicznych, wykazują znaczne zróżnicowanie obrazu klinicznego. W niektórych przypadkach wczesne objawy choroby pojawiają się już w pierwszych tygodniach czy miesiącach życia. Jednak w większości przypadków pierwsze objawy zauważalne są później, po okresie rozwoju nie odbiegającego od normy. Nasilenie objawów lizosomalnej choroby spichrzeniowej zależy od aktywności resztkowej enzymu oraz od rodzaju i dynamiki spichrzania substratu, niemniej jednak, wszystkie one mają charakter postępujący. Większość charakteryzuje się objawami ze strony układu nerwowego wraz z towarzyszącymi objawami ze strony innych układów. Chorzy z lizosomalną chorobą spichrzeniową mają zazwyczaj obniżoną długość życia [21]. PODSUMOWANIE Lizosomalne choroby spichrzeniowe to grupa chorób o podłożu genetycznym, która stanowi znakomity przykład sukcesów badań z zakresu biochemii, genetyki, biologii molekularnej i biotechnologii zarówno w postępie diagnostyki, zrozumienia mechanizmów biologicznych schorzeń jak też rozwoju nowoczesnych metod terapeutycznych. Choroby te były pierwszymi schorzeniami wywołanymi defektami genetycznymi, dla których zastosowano w miarę skuteczne leczenie. Bardziej szczegółowe omówienie kilku grup spośród tych chorób: lipidoz, glikogenoz i mukopolisacharydoz, zostanie przedstawione w kolejnych artykułach zawartych w tym zeszycie. PIŚMIENNICTWO 1. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002) Molecular Biology of the Cell, Garland Science, New York, London 2. Saftig P (2005) Lysosomal membrane proteins. W: Saftig P (red.) Lysosomes. Springer, New York, str Finbow ME, Harrison MA (1997) The vacuolar H + -ATPase: a universal proton pump of eukaryotes. Biochem J 324: Mancini GM, Havelaar AC, Verheijen FW (2000) Lysosomal transport disorders. J Inherit Metab Dis 23: Winchester BG (2001) Lysosomal membrane proteins. Eur J Paediatr Neurol 5 Suppl A: Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, Callen DF, Gribouval O, Broyer M, Bates GP, van t Hoff W, Antignac C (1998) A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis. Nat Genet 18: Verheijen FW, Verbeek E, Aula N, Beerens CE, Havelaar AC, Joosse M, Peltonen L, Aula P, Galjaard H, van der Spek PJ, Mancini GM (1999) Postępy Biochemii 57 (2)

5 A new gene, encoding an anion transporter, is mutated in sialic acid storage diseases. Nat Genet 23: Storch J, Cheruku SR (2005) Cholesterol transport in lysosomes, W: Saftig P (red) Lysosomes. Springer, New York, str Verheijen FW, Mancini GMS (2001) Lysosomal transporters and associated diseases, W: Saftig P (red) Lysosomes. Springer, New York 10. Eskelinen EL, Tanaka Y, Saftig P (2003) At the acidic edge: emerging functions for lysosomal membrane proteins. Trends Cell Biol 13: Lodish H, Berk A, Zipursky LS, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell JE (1999) Molecular Cell Biology, WH Freeman & Co, New York 12. Kilarski W (2003) Strukturalne podstawy biologii komórki, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 13. Lullmann-Rauch R (2005) History and morphology of lysosomes, W: Saftig P (red) Lysosomes. Springer, New York, str Steinman RM, Brodie SE, Cohn ZA (1976) Membrane flow during pinocytosis. A stereologic analysis. J Cell Biol 68: Luzio JP, Rous BA, Bright NA, Pryor PR, Mullock BM, Piper RC (2000) Lysosome-endosome fusion and lysosome biogenesis. J Cell Sci 113: Storch S, Braulke T (2005) Transport of lysosomal enzymes, W: Saftig P (red) Lysosomes. Springer, New York, str Vellodi A (2005) Lysosomal storage disorders. Br J Haematol 128: Masson C, Cisse I, Simon V, Insalaco P, Audran M (2004) Fabry disease: a review. Joint Bone Spine 71: Hopwood JJ, Bunge S, Morris CP, Wilson PJ, Steglich C, Beck M, Schwinger E, Gal A (1993) Molecular basis of mucopolysaccharidosis type II: mutations in the iduronate-2-sulphatase gene. Hum Mutat 2: Horvath J, Ketelsen UP, Geibel-Zehender A, Boehm N, Olbrich H, Korinthenberg R, Omran H (2003) Identification of a novel LAMP2 mutation responsible for X-chromosomal dominant Danon disease. Neuropediatrics 34: Wilcox WR (2004) Lysosomal storage disorders: the need for better pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 144: Wraith JE (2002) Lysosomal disorders. Semin Neonatol 7: Greiner-Tollersrud OK, Berg T (2005) Lysosomal storage disorders, W: Saftig P (red) Lysosomes. Springer, New York, str Dierks T, Schlotawa L, Frese MA, Radhakrishnan K, von Figura K, Schmidt B (2009) Molecular basis of multiple sulfatase deficiency, mucolipidosis II/III and Niemann-Pick C1 disease Lysosomal storage disorders caused by defects of non-lysosomal proteins. Biochim Biophys Acta 1793: Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF (1999) Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 281: Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, Groener JE, de Jong JG, van Weely S, Niezen-Koning KE, van Diggelen OP (1999) The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet 105: Pinto R, Caseiro C, Lemos M, Lopes L, Fontes A, Ribeiro H, Pinto E, Silva E, Rocha S, Marcao A, Ribeiro I, Lacerda L, Ribeiro G, Amaral O, Sa Miranda MC (2004) Prevalence of lysosomal storage diseases in Portugal. Eur J Hum Genet 12: Myerowitz R (1997) Tay-Sachs disease-causing mutations and neutral polymorphisms in the Hex A gene. Hum Mutat 9: Horowitz M, Pasmanik-Chor M, Borochowitz Z, Falik-Zaccai T, Heldmann K, Carmi R, Parvari R, Beit-Or H, Goldman B, Peleg L, Levy- Lahad E, Renbaum P, Legum S, Shomrat R, Yeger H, Benbenisti D, Navon R, Dror V, Shohat M, Magal N, Navot N, Eyal N (1998) Prevalence of glucocerebrosidase mutations in the Israeli Ashkenazi Jewish population. Hum Mutat 12: Voskoboeva EY, Krasnopolskaya XD, Mirenburg TV, Weber B, Hopwood JJ (1998) Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: mutation analysis among the patients of the former Soviet Union. Mol Genet Metab 65: Lysosomal storage diseases an overview Anna Kloska 1, Anna Tylki-Szymańska 2, Grzegorz Węgrzyn 1,* 1 Department of Molecular Biology, University of Gdansk, 24 Kladki St., Gdansk, Poland 2 Department of Metabolic Diseases, Endocrinology and Diabetology, The Children s Memorial Health Institute, 20 Al. Dzieci Polskich, Warsaw, Poland * wegrzyn@biotech.univ.gda.pl Key words: degradation of macromolecules, lysosomes, lysosomal storage diseases, acid hydrolases ABSTRACT Lysosomal storage diseases (LSD) are a group of fifty or so metabolic disorders. They are caused by genetic defects causing a lack or severe deficiency in activity of one of proteins belonging to four functional groups: acid lysosomal hydorlases involved in degradation of various macromolecules, proteins involved in lysosomal transportation, proteins required to deliver enzymes into lysosomes or activators of lysosomal enzymes. Due to their deficiency, undegraded or partially degraded macromolecules accumulates in lysosomes, causing dysfunction of cells, tissues and organs. Most LSDs are inherited in autosomal recessive manner. There are only three exceptions: Fabry disease and Hunter disease (mucopolysaccharidosis type II), which are X-linked recessive disorders, and Danon disease, which is an X-linked and dominant. As significant advantages have been achieved in understanding of LSD pathomechanisms, these diseases became examples of the importance of biochemical, genetic, molecular and biotechnological studies in development of diagnostics, understanding of biological mechanisms of diseases and development of modern therapeutical methods. In this article, an overview on LSD is presented, while more detailed description of some groups of these diseases: lipidoses, glycogenoses and mucopolysaccharidoses, will be presented in subsequent articles included in this issue