CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Lucrin Depot 3,75 mg mikrosfery do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lucrin Depot 3,75 mg mikrosfery do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 3,75 mg leuproreliny octanu (Leuprorelini acetas). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Mikrosfery do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka gruczołu krokowego, kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Leczenie endometriozy przez okres 6 miesięcy. Produkt można stosować wyłącznie w leczeniu farmakologicznym lub w leczeniu farmakologicznym uzupełniającym zabieg chirurgiczny. Leczenie mięśniaków gładkokomórkowych macicy (leiomyoma uteri) przez okres nie dłuższy niż 6 miesięcy. Leczenie można stosować przed zabiegiem chirurgicznym usunięcia mięśniaków lub macicy. Może też być ono stosowane w celu zmniejszenia nasilenia objawów u kobiet w okresie okołomenopauzalnym, które nie chcą poddać się zabiegowi chirurgicznemu. Leczenie przyczynowe dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowoprzysadkowego. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty. Rak gruczołu krokowego, endometrioza i mięśniaki macicy Zalecana dawka wynosi 3,75 mg, w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, podawana raz na miesiąc. Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego Dawkę należy dobierać indywidualnie. Dawkowanie ustalane jest w mg/kg mc. Młodsze dzieci wymagają większych dawek ustalonych w mg/kg mc. 1

2 Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 0,3 mg/kg mc. co cztery tygodnie (co najmniej 7,5 mg), podawane domięśniowo lub podskórnie. Dawkę początkową ustala się w zależności od masy ciała dziecka, w następujący sposób: Masa ciała Dawka Liczba wstrzyknięć Dawka całkowita < 25 kg 3,75 mg x 2 1 7,5 mg > 25 37,5 kg 3,75 mg x ,25 mg > 37,5 kg 3,75 mg x mg Uwaga: Jeśli podanie zalecanej dawki całkowitej wymaga dwóch wstrzyknięć, należy je wykonać w tym samym czasie. Dawka podtrzymująca U większości dzieci możliwe jest stosowanie przez cały okres leczenia pierwszej dawki, która spowodowała wystarczające zmniejszenie wydzielania hormonów płciowych. Ustalenie wytycznych odnośnie dobierania dawki nie jest możliwe, ponieważ pacjenci rozpoczynają leczenie w bardzo młodym wieku przyjmując małe dawki, natomiast podczas leczenia osiągają większą masę ciała. U pacjentów, których masa ciała znacznie się zwiększyła w okresie leczenia należy kontrolować czy osiągnięto właściwe zahamowanie wydzielania hormonów. Jeśli nie osiągnięto zahamowania wydzielania hormonów, dawkę produktu należy stopniowo zwiększać o 3,75 mg co cztery tygodnie, aż do osiągnięcia właściwego zahamowania wydzielania hormonów. Dawka ta stanowić będzie dawkę podtrzymującą. Sposób przygotowania produktu leczniczego do podania, patrz punkt Przeciwwskazania Nadwrażliwość na octan leuproreliny, podobne nonapeptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wchodzącą w skład produktu leczniczego, wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża lub uzasadnione podejrzenie ciąży. Krwawienie z pochwy o nieustalonej etiologii. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dotyczy wszystkich wskazań W początkowej fazie leczenia dochodzi do okresowego zwiększenia stężenia gonadotropiny i steroidowych hormonów płciowych powyżej stężenia wyjściowego, co spowodowane jest działaniem fizjologicznym produktu leczniczego. W wyniku tego, w rzadkich przypadkach, dojść może do przemijającego zaostrzenia objawów lub mogą wystąpić dodatkowe objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby. Nasilenie się objawów może doprowadzić do porażenia z powikłaniami powodującymi zgon lub bez takich powikłań. U pacjentów leczonych produktami z grupy agonistów GnRH, takimi jak octan leuproreliny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia depresji (która może być ciężka). Należy poinformować o tym pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia objawów. Zmiany gęstości mineralnej kości Zmiany gęstości mineralnej kości mogą wystąpić u kobiet w wyniku obniżenia stężenia estrogenów oraz u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego podczas długotrwałego stosowania octanu leuproreliny. U 2

3 kobiet zmiany te są przemijające i ustępują po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). Drgawki Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny. Drgawki obserwowano w populacjach kobiet i dzieci, pacjentów z napadami drgawek, padaczką, zaburzeniami przepływu mózgowego, anomaliami lub nowotworami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących leki, których stosowanie wiązano z występowaniem drgawek, takie jak bupropion i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Informowano również o występowaniu drgawek w innych, niż wymienione wyżej, populacjach pacjentów. Rak gruczołu krokowego U niewielkiej liczby pacjentów stwierdza się okresowe nasilenie bólów kostnych, co można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), zaobserwowano pojedyncze przypadki niedrożności moczowodu i ucisku na rdzeń kręgowy, co może spowodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi nawet do zgonu. U zagrożonych pacjentów należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od codziennych wstrzyknięć octanu leuproreliny przez pierwsze dwa tygodnie, aby ułatwić odstawienie produktu, gdy okaże się to konieczne. Pacjentom z przerzutami do kręgosłupa i (lub) zatrzymaniem moczu należy zapewnić w pierwszych tygodniach leczenia stałą opiekę lekarską. U mężczyzn otrzymujących leki z grupy agonistów GnRH notowano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być oznaką wystąpienia cukrzycy lub pogorszenia się kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów otrzymujących leki z grupy agonistów GnRH należy okresowo oznaczać stężenie glukozy i (lub) hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) we krwi i postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami leczenia hiperglikemii lub cukrzycy. U mężczyzn informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zawału serca, nagłego zgonu sercowego i udaru w związku ze stosowaniem leków z grupy agonistów GnRH. Na podstawie odnotowanych wartości ilorazu szans, ryzyko wydaje się niskie i należy je dokładnie oszacować uwzględniając sercowonaczyniowe czynniki ryzyka, gdy ustala się leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Pacjentów, którzy otrzymują leki z grupy agonistów GnRH należy kontrolować w celu wykrycia ewentualnych objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na rozwój choroby układu krążenia i postępować zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną. Wpływ na odstęp QT-QTc Terapia antyandrogenowa (ang. androgen deprivation therapy) może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z wywiadem lub czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem leczenia produktem Lucrin Depot lekarz powinien ocenić czy korzyści związane z całkowitą blokadą androgenową przeważają nad potencjalnym ryzykiem, w tym możliwością wystąpienia torsade de pointes. Badania laboratoryjne Odpowiedź na leczenie octanem leuproreliny należy starannie kontrolować oznaczając w surowicy stężenia testosteronu i swoistego dla gruczołu krokowego antygenu (PSA). U większości pacjentów, stężenia testosteronu zwiększają się powyżej stężenia wyjściowego w pierwszym tygodniu, a następnie 3

4 obniżają się do lub poniżej stężenia wyjściowego w końcu drugiego tygodnia leczenia. Stężenia charakterystyczne dla braku czynności hormonalnej gruczołów płciowych, które utrzymują się tak długo jak długo pacjent otrzymuje produkt leczniczy, osiąga się w ciągu 2 do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endometrioza/mięśniaki macicy Informowano o ciężkim krwawieniu z pochwy, wymagającym leczenia farmakologicznego lub zabiegu chirurgicznego u pacjentek z mięśniakami macicy. Nie potwierdzono klinicznie bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę. Octan leuproreliny nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli antykoncepcja jest wskazana, należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży. Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego Nieprzestrzeganie zaleceń co do stosowania lub za małe dawki mogą prowadzić do niewystarczającego zahamowania przedwczesnego pokwitania, a w konsekwencji do nawrotu objawów dojrzewania takich, jak miesiączkowanie, rozwój gruczołów piersiowych i powiększenie jąder. Odległe skutki niedostatecznej kontroli wydzielania steroidowych hormonów płciowych nie są znane, ale jednym z nich może być niższy wzrost. Badania laboratoryjne Reakcję na leczenie należy dokładnie kontrolować przez 1-2 miesiące po rozpoczęciu terapii stosując test stymulacji GnRH oraz oznaczając stężenia hormonów płciowych. Co 6-12 miesięcy należy dokonywać pomiaru wieku kostnego. Stężenie steroidowych hormonów płciowych może zwiększać się, a nawet przekraczać poziom przedpokwitaniowy, jeśli dawka jest nieodpowiednia. Po ustaleniu dawki leczniczej stężenia gonadotropin i steroidowych hormonów płciowych ulegają obniżeniu do poziomu przedpokwitaniowego. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono żadnych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji octanu leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu z innymi lekami. Octan leuproreliny jest peptydem rozkładanym przez peptydazy, a nie przez enzymy cytochromu P450 oraz wiąże się z białkami osocza tylko w 46%, więc nie należy oczekiwać interakcji z innymi lekami. Terapia antyandrogenowa może powodować wydłużenie odstępu QT i dlatego lekarz powinien ocenić korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem octanu leuproreliny z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp. (patrz punkt 4.4). Interakcje leku z badaniami laboratoryjnymi Podawanie kobietom octanu leuproreliny powoduje zahamowanie czynności układu przysadka jajniki. Przywrócenie prawidłowej czynności następuje w ciągu trzech miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Z tego względu badania diagnostyczne dotyczące wytwarzania gonadotropin przez przysadkę oraz czynności jajników wykonywane w czasie leczenia i przez okres do trzech miesięcy po jego przerwaniu mogą dawać błędne wyniki. 4

5 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Lucrin Depot jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy octan leuproreliny przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie należy go stosować u kobiet karmiących piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane, w różnych populacjach pacjentów, które często są związane z farmakologicznym oddziaływaniem octanu leuproreliny na steroidogenezę. Mężczyźni z rakiem gruczołu krokowego - przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu gruczołu krokowego, pogorszenie raka gruczołu krokowego, - zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, - utrata lub zmniejszenie libido, zwiększenie libido, - ból głowy, osłabienie siły mięśni, - rozszerzenie naczyń krwionośnych, uderzenia gorąca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna, - sucha skóra, nadmierna potliwość, wysypka, pokrzywka, nieprawidłowy wzrost włosów, zmiany w wyglądzie włosów, poty nocne, brak lub skąpe owłosienie, zaburzenie pigmentacji, zimne poty, hirsutyzm, - ginekomastia, tkliwość piersi, zaburzenia erekcji, Kobiety z endometriozą/mięśniakami macicy - zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, - utrata lub zmniejszenie libido, zwiększenie libido, chwiejność emocjonalna, - ból głowy, - uderzenia gorąca, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, - trądzik, łojotok, suchość skóry, pokrzywka, nieprzyjemny zapach skóry, nadmierna potliwość, nieprawidłowy wzrost włosów, hirsutyzm, zmiany w wyglądzie włosów, wyprysk, zaburzenie paznokci, nocne poty, - krwotok z pochwy, bolesne miesiączkowanie, zaburzenie miesiączkowania, powiększenie piersi, przekrwienie i obrzęk Dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo przysadkowego - chwiejność emocjonalna, - ból głowy, - rozszerzenie naczyń krwionośnych, - trądzik/łojotok, wysypka, w tym rumień wielopostaciowy, - krwotok z pochwy, wydzielina z pochwy, zapalenie pochwy, - ból, odczyny w miejscu wstrzyknięcia, w tym ropień. 5

6 ból jąder, powiększenie piersi, ból piersi, ból gruczołu krokowego, obrzęk prącia, zaburzenie prącia, zmiany zanikowe jąder, - suchość błony śluzowej, - zwiększenie stężenia PSA, zmniejszenie gęstości mineralnej kości. piersi, zmiany zanikowe piersi, wydzielina z narządów płciowych, wydzielina z pochwy, mlekotok, ból piersi, krwotok z macicy, objawy menopauzy, dyspareunia (odczuwanie bólu w czasie stosunku płciowego), zapalenie macicy, zapalenie pochwy, krwotok miesiączkowy, - uczucie gorąca, rozdrażnienie, - zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W przypadku stosowania przez okres od 6 do 12 miesięcy: cukrzyca, nieprawidłowa tolerancja glukozy, zwiększenie stężenia całkowitego cholesterolu, zwiększenie stężenia LDL, zwiększenie stężenia triglicerydów, osteoporoza. Działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Rak gruczołu krokowego Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych octanu leuproreliny u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w Tabeli 1 wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania, przyjmując następującą konwencję: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego zgłaszane w badaniach klinicznych Układ/narząd ść Działanie niepożądane występowania Zakażenia i zarażenia Zapalenie śluzówki nosa, grzybicze pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne zakażenie skóry Nowotwór Anoreksja Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała Zmniejszenie libido nerwowego Bezsenność, zaburzenia snu, zmienność nastroju, depresja Zawroty głowy, parestezje, senność 6

7 Zaburzenia ucha i błędnika Ból ucha, szumy uszne Zaburzenia oka Niedowidzenie Zaburzenia serca Arytmia, dławica piersiowa, dodatkowe skurcze komorowe Zaburzenia naczyniowe ść nieznana Bardzo często Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Rozszerzenie naczyń krwionośnych, uderzenia gorąca oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Angiopatia, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia krążenia obwodowego Duszność Krwawienie z nosa, krwioplucie, rozedma płuc Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki Nadmierna potliwość podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych rozrodczego i piersi Łysienie, wysypka, wysypka plamkowogrudkowa, zaburzenia włosów, poty nocne Ból stawów Ból kości, ból mięśni, osłabienie mięśni, ból kończyn Bolesne lub trudne oddawanie moczu, częstomocz, krwiomocz, zastój moczu, wielomocz Zaburzenia erekcji, zmiany zanikowe jąder Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Bardzo często Ginekomastia, powiększenie piersi Ból, obrzęk obwodowy, uczucie zmęczenia, ból w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia Ból w klatce piersiowej, astenia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) 7

8 Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, obecność białka w moczu Endometrioza/mięśniaki macicy Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych octanu leuproreliny u pacjentek z endometriozą i mięśniakami macicy przedstawiono w Tabeli 2 wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania, przyjmując następującą konwencję: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2 Działania niepożądane u pacjentek z endometriozą, mięśniakami macicy zgłaszane podczas badań klinicznych Układ/narząd ść Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze występowania Zakażenie, odmiedniczkowe zapalenie nerek, czyrak, zapalenie śluzówki nosa, drożdżyca sromu i pochwy, grypa Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne nerwowego Zaburzenia oka Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zwiększenie masy ciała Zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia Anoreksja, zwiększenie łaknienia Chwiejność emocjonalna, zmniejszenie libido, bezsenność, depresja, nerwowość/niepokój Stan splątania, wrogość, depresja jednobiegunowa, niepokój Zaburzenia osobowości, urojenia, nieprawidłowe myślenie, nastrój euforyczny, zmienność nastroju, apatia Zawroty głowy, ból głowy Parestezje, migrena, hipertonia Senność, amnezja, omdlenie, zaburzenia smaku, ataksja Osłabienie wzroku, niedowidzenie Zaburzenie oka, ból oka 8

9 Zaburzenia ucha i błędnika Układowe zawroty głowy Zaburzenia serca Kołatanie serca Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Rozszerzenie naczyń krwionośnych Krwawienie z nosa, dysfonia oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Bardzo często Zaparcia, nudności i wymioty, biegunka, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, wzdęcie z oddawaniem gazów Powiększenie obwodu brzucha, wymioty, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie dziąseł Tkliwość wątroby Trądzik Łysienie, wybroczyny, łojotok, wysypka, suchość skóry, nadmierna potliwość, hirsutyzm Wysypka plamkowo-grudkowa, nieprzyjemny zapach ciała, zaburzenia paznokci, przebarwienie skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, pęcherzykowe zapalenie skóry, zaburzenia włosów Artropatia, ból stawów, sztywność karku, ból pleców, ból szyi Ból mięśni, zapalenie stawów Bolesne lub trudne oddawanie moczu Nietrzymanie moczu, częstomocz Zapalenie pochwy Zmiany zanikowe piersi, wydzielina z dróg płciowych, ból piersi, ból w jamie miednicy Zaburzenie miesiączkowania, powiększenie piersi, przekrwienie i obrzęk piersi, mlekotok, krwotok z macicy, krwotok miesiączkowy Astenia, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęki, ból w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, pragnienie 9

10 Badania diagnostyczne Odczyn w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk twarzy, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, nasilenie dolegliwości Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zmiany gęstości mineralnej kości W kontrolowanych badaniach klinicznych pacjentkom z endometriozą (6 miesięcy leczenia) lub mięśniakami macicy (3 miesiące leczenia) podawano octan leuproreliny (3,75 mg). Po 6 miesiącach u pacjentek z endometriozą, gęstość mineralna kości kręgosłupa mierzona metodą pomiaru absorpcji wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach (ang. Dual Energy X-ray Absorptiometry, DEXA) uległa zmniejszeniu średnio o 3,9%, w porównaniu z wartością przed leczeniem. U pacjentek, które badano 6 lub 12 miesięcy po zakończeniu leczenia, różnica w stosunku do wartości przed leczeniem wynosiła około 2%. U pacjentek z mięśniakami macicy, którym podawano octan leuproreliny (3,75 mg) przez 3 miesiące, wykazano zmniejszenie o około 2,7%, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, gęstości mineralnej części gąbczastej kości kręgosłupa mierzonej metodą ilościowej radiografii cyfrowej (ang. Quantitative Digital Radiography, QDR). Po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia obserwowano tendencję do powrotu do wartości wyjściowych. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe Odnotowano przypadki poważnych żylnych i tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żył głębokich, zatoru płuc, zawału mięśnia sercowego, udaru i przejściowego ataku niedokrwiennego. Chociaż w niektórych przypadkach stwierdzono związek czasowy, większość tych przypadków spowodowana była czynnikami ryzyka lub stosowanymi w skojarzeniu lekami. Nie wiadomo czy istnieje związek przyczynowy między stosowaniem leku z grupy agonistów GnRH, a tymi działaniami niepożądanymi. Przedwczesne pokwitanie pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych octanu leuproreliny u dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego przedstawiono w Tabeli 3 wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania przyjmując następującą konwencję: często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3 Działania niepożądane u dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowoprzysadkowego zgłaszane w badaniach klinicznych Układ/narząd ść Działanie niepożądane występowania Zakażenia i zarażenia Zakażenie, zapalenie śluzówki nosa, grypa, pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne zapalenie gardła, zapalenie zatok Nowotwór szyjki macicy Nadwrażliwość Przedwczesne dojrzewanie, wole 10

11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Opóźnienie wzrostu, zwiększenie masy ciała Zwiększenie łaknienia Chwiejność emocjonalna nerwowego Nerwowość, depresja, zmienność nastroju Ból głowy Senność, omdlenie, zwiększenie ruchliwości Zaburzenia serca Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń krwionośnych oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nadciśnienie tętnicze, zaburzenie naczyń obwodowych Krwawienie z nosa, astma Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia, nudności i wymioty, trudności w połykaniu, zapalenie dziąseł, niestrawność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik, wysypka, nieprzyjemny zapach ciała Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Łysienie, hirsutyzm, zaburzenia włosów, zaburzenie paznokci, bielactwo, zmiany przerostowe skóry, plamica Ból mięśni, artropatia, miopatia, ból stawów Nietrzymanie moczu Ginekomastia, zapalenie pochwy Krwotok z pochwy, zaburzenie szyjki macicy, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia miesiączkowania, powiększenie piersi, wydzielina z pochwy, ból piersi, feminizacja Ból, odczyn w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk obwodowy, gorączka, hipertrofia, nasilenie dolegliwości Badania diagnostyczne Obecność przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższony odczyn opadania krwinek czerwonych Obserwacje po wprowadzeniu produktu do obrotu Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tego lub innych produktów leczniczych zawierających octan leuproreliny podano poniżej. Należy w tym miejscu podkreślić, że octan leuproreliny stosowany jest w wielu wskazaniach, dlatego istnieje wiele populacji pacjentów stosujących ten produkt. W związku z tym niektórych z wymienionych niżej działań niepożądanych nie stwierdza się u wszystkich pacjentów, a dla większości z nich nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. 11

12 Układ/narząd Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia Zapalenie gardła, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, pasożytnicze zakażenie Nowotwory łagodne, Rak skóry złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu Niedokrwistość chłonnego Reakcja anafilaktyczna 1 immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Wole, krwotok do przysadki 2 Zaburzenia metabolizmu i Odwodnienie, cukrzyca, zwiększone łaknienie, hipoglikemia, odżywiania hiperlipidemia (całkowity cholesterol, cholesterol LDL, triglicerydy), hiperfosfatemia, hipoproteinemia Zaburzenia psychiczne Depresja, nagłe zmiany nastroju, nerwowość, bezsenność, zaburzenia snu, niepokój, urojenia, zwiększenie libido, myśli samobójcze, próby samobójstwa 3 nerwowego Zawroty głowy, niedoczulica, letarg, neurogenna choroba mięśni, parestezje, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, przejściowy atak niedokrwienny, omdlenie, utrata świadomości, zaburzenia smaku, udar mózgu, porażenie, ból głowy, drgawki Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, niedowidzenie, niewyraźne widzenie, suchość oczu, zaburzenie oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia słuchu, szumy uszne Dławica piersiowa, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tachykardia, nagły zgon sercowy Zapalenie żyły, zakrzepica, żylak, obrzęk limfatyczny, niedokrwienie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, Kaszel, duszność, krwawienie z nosa, krwioplucie, szmer tarcia opłucnej, zwłóknienie płuc, wysięk opłucnowy, nacieczenie tkanki płucnej, zaburzenie oddechowe, obrzęk błony śluzowej zatok, zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc Zaparcia, biegunka, suchość w jamie ustnej, trudności w połykaniu, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenie żołądkowo-jelitowe, nudności, wrzód trawienny, polip odbytnicy, wymioty, powiększenie obwodu brzucha Nieprawidłowa czynność wątroby, żółtaczka, ciężkie uszkodzenie wątroby Zapalenie skóry, suchość skóry, nieprawidłowy wzrost włosów, łysienie, zaburzenie pigmentacji, świąd, wysypka, zmiana skórna, pokrzywka, wybroczyny, reakcja nadwrażliwości na światło Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, artropatia, ból stawów, ból mięśni, zapalenie pochewki ścięgna, obrzęk okolicy kości skroniowej Skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, nietrzymanie moczu, częstomocz, niedrożność dróg moczowych, naglące parcie na mocz, zaburzenie dróg moczowych 12

13 rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Obrzęk prącia, zaburzenie prącia, ból gruczołu krokowego, zmiany zanikowe jąder, ból jąder, zaburzenie jąder, ból piersi, tkliwość piersi, ginekomastia, krwotok z pochwy, zaburzenie miesiączkowania, krwotok z macicy Astenia, dreszcze, gorączka, ból, obrzęki, pragnienie, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, jałowy ropień w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, guzek, stan zapalny, zwłóknienie narządów miednicy Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości we krwi, zmiany w zapisie EKG, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie lub zmniejszenie liczby białych krwinek, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, szmery serca Złamanie trzonów kręgów Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach 1 Zgłaszano pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznej. 2 Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z tej grupy, informowano o bardzo rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego pacjentom z gruczolakiem przysadki. 3 Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o myślach samobójczych i próbach samobójstwa. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL Warszawa Tel.: Faks: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń klinicznych dotyczących skutków ostrego przedawkowania octanu leuproreliny. W badaniach na zwierzętach dawki około 133 razy większe niż dawka zalecana u ludzi powodowały duszność, zmniejszenie aktywności i miejscowe podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta oraz stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. 13

14 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej; hormony i ich pochodne; kod ATC: L 02 AE 02 Octan leuproreliny, agonista hormonu uwalniającego hormony gonadotropowe (GnRH) silnie hamuje wydzielanie gonadotropin wtedy, gdy podawany jest systematycznie w dawkach leczniczych. Badania przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wskazują, że po początkowej stymulacji, długotrwałe podawanie octanu leuproreliny powoduje zmniejszenie, a następnie zahamowanie wytwarzania steroidów w jajnikach i jądrach. Działanie to ustępuje po odstawieniu leku. Podawanie octanu leuproreliny powoduje zahamowanie wzrostu niektórych hormonowrażliwych nowotworów (nowotwory gruczołu krokowego u samców szczurów szczepów Nobel i Dunning oraz wywołane przez dimetylobenzantracen - DMBA nowotwory sutka u samic szczurów), a także zmiany zanikowe narządów rodnych u zwierząt. U ludzi podawanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężeń hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) we krwi, prowadzące do przemijającego zwiększenia stężeń steroidów płciowych (testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn oraz estronu i estradiolu u kobiet w okresie przedmenopauzalnym). Systematyczne podawanie octanu leuproreliny powoduje jednak zmniejszenie stężeń hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego oraz steroidowych hormonów płciowych. U mężczyzn stężenie testosteronu ulega zmniejszeniu do poziomu charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (kastracja lub okres przedpokwitaniowy). U kobiet przed menopauzą poziom estrogenów spada do wartości występujących po menopauzie. Zmiany hormonalne występują w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia zalecanymi dawkami. U dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego dochodzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropin, do poziomu obserwowanego przed okresem dojrzewania. U chłopców następuje zmniejszenie wydzielania testosteronu, a u dziewcząt - estradiolu. Pozwala to na prawidłowy wzrost oraz rozwój fizyczny i psychiczny. Naturalne dojrzewanie następuje po przywróceniu wydzielania gonadotropin do poziomu charakterystycznego dla okresu pokwitania, po zaprzestaniu leczenia octanem leuproreliny. U dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego stwierdzono następujące działania octanu leuproreliny podawanego przez dłuższy okres: - Kościec. Obserwowano znaczny przyrost długości ciała, ponieważ nie dochodzi do przedwczesnego kostnienia chrząstki nasadowej kości długich. - Narządy płciowe. Narządy płciowe powracają do stanu przedpokwitaniowego. - Miesiączkowanie. Dochodzi do ustania miesiączkowania. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Octan leuproreliny jest nieaktywny po podaniu doustnym. Dostępność biologiczna produktu po podaniu podskórnym i domięśniowym jest porównywalna. Po podaniu dawki 7,5 mg całkowita biodostępność wynosi 90%. Wchłanianie 14

15 Po jednorazowym podaniu podskórnie lub domięśniowo octanu leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 3,75 mg i 7,5 mg pacjentom z rakiem prostaty, średnie stężenia octanu leuproreliny w osoczu, oznaczone pod koniec 4. tygodnia wynosiły odpowiednio 0,7 ng/ml i 1,0 ng/ml. Nie stwierdzono kumulacji leku w ustroju. W badaniu klinicznym z udziałem 22 dzieci z przedwczesnym pokwitaniem pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego, octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu podawano co cztery tygodnie. Stężenie leku w osoczu w poszczególnych grupach przedstawiono w tabeli. Masa ciała (kg) Średnia masa ciała w grupie (kg) Dawka (mg) Minimalne stężenie leuproreliny w osoczu średnia SD (ng/ml)* 20,2 27,0 22,7 7,5 0,77 0,33 28,4 36,8 32,5 1,25 0,6 11,25 39,3 57,5 44,2 15 1,59 0,65 * Średnie wartości oznaczone w 4. tygodniu bezpośrednio przed wstrzyknięciem leuproreliny. Stężenia leku po 12 i 24 tygodniach były zbliżone do stężeń po 4 tygodniach. Dystrybucja W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji leuproreliny po szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) zdrowym mężczyznom ochotnikom wynosiła 27 l. In vitro lek wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 43% 49%. Metabolizm U zdrowych mężczyzn po szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) 1 mg leuproreliny średni całkowity klirens leku wynosił 7,6 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 3 godziny (model dwukompartmentowy). Badania na zwierzętach wykazały, że leuprorelina znakowana 14 C ulega rozkładowi na mniejsze, nieczynne peptydy pentapeptyd (metabolit 1 M-I), tripeptydy (metabolity 2 i 3 M-II, M-III) i dipeptyd (metabolit 4 M-IV), które prawdopodobnie podlegają dalszym przemianom katabolicznym. Stężenia w osoczu głównego metabolitu (M-I) oznaczone u 5 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którym podawano octan leuproreliny w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu osiągnęły maksymalną wartość 2-6 godzin po podaniu i stanowiły około 6% maksymalnego stężenia leku macierzystego. Po tygodniu stężenie tego metabolitu w osoczu stanowiło około 20% średniego stężenia leuproreliny. Eliminacja W moczu 3 pacjentów, którym wstrzyknięto jednorazowo octan leuproreliny w postaci zawiesiny do podawania raz w miesiącu (3,75 mg) oznaczano przez 27 dni stężenia związku macierzystego oraz metabolitu M-I i wykazano, że stanowiły one mniej niż 5% podanej dawki. Specjalne populacje pacjentów Brak danych dotyczących farmakokinetyki octanu leuproreliny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 15

16 Rakotwórczość Trwające dwa lata badania rakotwórczości leku przeprowadzono na szczurach i myszach. Po 24 miesiącach, u szczurów zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania łagodnego rozrostu przysadki mózgowej oraz jej łagodnych gruczolaków w przypadkach, gdy octan leuproreliny podawano podskórnie w dużych dawkach dobowych (od 0,6 do 4 mg/kg mc.). Stwierdzono istotne, ale niezwiązane z dawką zwiększenie częstości występowania gruczolaków wyspowokomórkowych trzustki u samic oraz gruczolaków z komórek śródmiąższowych jądra u samców (największa częstość występowania w grupie otrzymującej małą dawkę). U myszy nie zaobserwowano wywołanych przez octan leuproreliny nowotworów lub nieprawidłowości przysadki po dawce wynoszącej nawet 60 mg/kg mc. podawanej przez dwa lata. U dorosłych pacjentów, którym podawano octan leuproreliny przez okres do 3 lat w dawce 10 mg/dobę oraz przez 2 lata w dawce 20 mg/dobę nie wykazano zmian przysadki. Mutagenność Badania nad ewentualnym działaniem mutagennym octanu leuproreliny przeprowadzono na bakteriach i ssakach. Badania te nie dostarczyły dowodów na wystąpienie działania mutagennego. Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Octan leuproreliny może zmniejszyć płodność u mężczyzn i kobiet. Podanie samcom i samicom szczurów octanu leuproreliny w dawce 0,024, 0,24 i 2,4 mg/kg mc. miesięcznie przez 3 miesiące (zaledwie 1/300 szacunkowej miesięcznej dawki u ludzi) spowodowało zanik narządów rozrodczych oraz zahamowanie czynności rozrodczej. Prowadzone u dorosłych pacjentów badania kliniczne i farmakologiczne octanu leuproreliny i podobnych analogów wykazały całkowitą odwracalność zahamowania płodności po odstawieniu produktu podawanego uprzednio nieprzerwanie przez okres do 24 tygodni. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer kwasu DL-mlekowego i glikolowego Żelatyna Mannitol Skład rozpuszczalnika: Sól sodowa karboksymetylocelulozy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 16

17 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. Chronić od światła. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 zestaw 3 zestawy Skład 1 zestawu: 1 fiolka z mikrosferami, 1 ampułka z rozpuszczalnikiem, 1 zestaw do wstrzykiwań. Rodzaj opakowania: Mikrosfery: fiolka ze szkła bezbarwnego z korkiem gumowym, kapslem aluminiowym i polipropylenową nakładką; rozpuszczalnik: ampułka ze szkła bezbarwnego; zestaw do wstrzykiwań (strzykawka jednorazowa, 2 igły jednorazowe, gazik nasączony alkoholem), całość w tekturowym pudełku. 3 zestawy: 3 pojedyncze zestawy, każdy o zawartości jak wyżej, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawiesinę przygotować bezpośrednio przed podaniem w następujący sposób: 1. Strzykawką z igłą rozmiar 22 G pobrać z ampułki 1 ml rozpuszczalnika i wstrzyknąć do fiolki z lekiem stosując technikę aseptyczną. Nadmiar rozpuszczalnika wyrzucić. 2. Dokładnie wstrząsać, aż do uzyskania jednorodnej mlecznej zawiesiny. 3. Natychmiast po przygotowaniu zawiesinę pobrać z fiolki strzykawką i wstrzykiwać podskórnie lub domięśniowo. Każdorazowo należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (skóra brzucha, pośladki, udo). Produkt nie zawiera środka konserwującego. Zawiesinę należy wyrzucić, jeśli nie zostanie natychmiast podana. Uwaga. Do przygotowania zawiesiny należy użyć rozpuszczalnika wchodzącego w skład zestawu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU AbbVie Polska Sp. z o.o. ul. Postępu 21B Warszawa 17

18 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 6861 R/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 października 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 września DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 02/