PRACE POGLĄDOWE. Rola leptyny w patofizjologii ciąży. Role of Leptin in Pathophysiology of Pregnancy

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 6, ISSN X ANNA MARKOWSKA, KRZYSZTOF DREWS, KATARZYNA MALENDOWICZ Rola leptyny w patofizjologii ciąży Role of Leptin in Pathophysiology of Pregnancy Klinika Perinatologii AM w Poznaniu Streszczenie Wyniki badań nad leptyną, produktem genu ob, sugerują lub dowodzą istnienie związku między stężeniami lepty ny we krwi, stanem odżywienia a czynnikami reprodukcyjnymi u kobiet. Nieprawidłowe odżywienie (wyniszcze nie lub otyłość) zaburza dojrzewanie płciowe, cykl miesiączkowy oraz płodność. Liczne opracowania wskazują również na rolę leptyny w patofizjologii ciąży. Stężenia leptyny są związane z wewnątrzmacicznym rozwojem pło du, syntezą surfaktantu (dojrzałość płuc) oraz masą urodzeniową noworodków. Podwyższone stężenia leptyny u kobiet ciężarnych są związane z nadciśnieniem indukowanym ciążą oraz stanem przedrzucawkowym (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 6, ). Słowa kluczowe: leptyna a układ reprodukcyjny, leptyna w NIC, leptyna a dojrzałość płodu. Abstract The obtained till now results of studies on leptin, the product of ob gene suggest or provide evidence for correla tion of leptin levels in blood, nutrition and reproductive functions in women. Abnormal nutrition (cachexia or obe sity) disturbs sexual maturation, menstrual cycle and fecundity. Numerous analyses point also to the role of leptin in pathology of pregnancy. Leptin concentrations are linked to intrauterine development of the foetus, surfactant synthesis (determining maturity of lungs) and birth weight of newborns. Elevated levels of leptin in pregnant wo men are linked to pregnancy induced arterial hypertension and pre eclamptic conditions (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 6, ). Key words: leptin and reproductive system, leptin and pregnancy induced hypertension, leptin and maturity of the foetus. Leptyna (białko OB), produkt genu otyłości (ob) zlokalizowanego w chromosomie 7q31 jest wydzielana głównie przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej, skąd przedostaje się do krążenia, gdzie występuje w formie wolnej lub związanej z albuminami [1, 2]. Leptyna odgrywa rolę w re gulacji poboru żywności i metabolizmu, która m.in. polega na zmniejszaniu łaknienia przez ha mowanie nasilającego łaknienie neuropeptydu Y (NPY) znajdującego się w podwzgórzu [3 5]. Chociaż leptynę uznano za hormon przeciwotyłoś ciowy anorektyczny, to ma o wiele większe zna czenie: uczestniczy w regulacji ciśnienia krwi i he mopoezy, funkcjach immunologicznych, angioge nezie, oksydacji lipidów, metabolizmie glukozy, reprodukcji i apoptozie adipocytów [1, 3 6]. Stężenie leptyny w surowicy krwi zależy od: ilości tkanki tłuszczowej w organizmie, wieku, płci, stężeń hormonów (głównie insuliny) oraz in nych cytokin (TNF α tumor necrosis factor α, interleukiny 1 i 6 IL 1 i IL 6) [1, 5]. Ludzie o nis kiej masie ciała i niskim wskaźniku BMI (body mass index) mają niskie stężenie leptyny, a u ludzi otyłych stężenie jest wyższe. Według Considine et al. [5] średnie stężenie leptyny w osoczu u ludzi z prawidłową masą ciała wynosi 7,5 ± 9,3 ng/ml, a u osób otyłych 31,3 ± 24,1 ng/ml (p < 0,001). Wskazuje to, że większość osób otyłych jest nie * Praca wykonana w ramach grantu KBN nr 3 PO5A

2 812 A. MARKOWSKA, K. DREWS, K. MALENDOWICZ wrażliwa na endogenne wytwarzanie leptyny. Ta niewrażliwość jest związana z opornością na lep tynę. Podejrzewa się, że może być wywołana muta cją receptora leptyny lub przekroczeniem progowe go stężenia leptyny w surowicy (ok ng/ml); zwiększające się stężenia leptyny w surowicy nie powodują jej wzrostu w płynie mózgowo rdzenio wym i mózgu nie dochodzi więc do hamowania sekrecji NPY [5 8]. Leptyna działa przez swój receptor, który jest kodowany przez gen db i ma 4 izoformy: jedną długą OBR L i trzy krótkie OBR S,, różniące się mię dzy sobą liczbą i sekwencją aminokwasów w czę ści cytoplazmatycznej, a tym samym funkcją [2]. Receptor leptyny (OBR), głównie jego długa izo forma, wykazuje ekspresję w podwzgórzu. Eks presję zwłaszcza krótkich izoform receptorów lep tyny wykryto w tkankach obwodowych: płucach, nerkach, wątrobie, trzustce, nadnerczach, endome trium, łożysku, gruczołach piersiowych, jajnikach, mięśniach szkieletowych i komórkach pnia hema topoezy [9 12]. Większość efektów metabolicznych leptyna osiąga, reagując ze swoistymi receptorami znajdu jącymi się w ośrodkowym układzie nerwowym i wymienionych tkankach obwodowych [1, 10, 13]. Leptyna działa przez wiązanie się ze swoistymi re ceptorami i aktywację systemu JAK STAT (just another kinase signal transducers and activators of transcription), co wiąże się z aktywacją kinaz i ich działaniem fosforylującym oraz pobudzeniem różnych receptorów cytokin, regulacją ekspresji genów, a w następstwie z uruchomieniem róż nych szlaków sygnałowych [2]. Leptyna działa również jako sygnał metabo liczny w osi hormonu wzrostu (GH growth hor mone). Mechanizm, przez który leptyna reguluje wydzielanie GH nie został wyjaśniony, niemniej obecność receptorów dla leptyny w licznych ją drach podwzgórza, gdzie są również ulokowane neurony uwalniające somatostatynę SRIF (soma tostatin releasing inhibiting factor) i GHRH (growth hormone realasing hormone) sugeruje działanie leptyny na te hormony. Pozostaje do ustalenia, czy działanie leptyny zachodzi bezpo średnio, czy też zależy od pośrednictwa innych neuropeptyów, takich jak NPY [4]. Leptyna dojrzewanie, płodność Niżej przedstawiono wyniki badań dotyczące zarówno ludzi, jak i zwierząt, które sugerują lub dowodzą związku między otyłością, stężeniami leptyny a czynnikami reprodukcyjnymi: niedostateczne odżywianie opóźnia wzrost i dojrzewanie płciowe; dobre odżywianie powodu je szybki wzrost i przyspiesza dojrzewanie [4]; płodność ssaków wymaga odpowiedniego odżywiania i rezerw metabolicznych. Ludzie ze znaczną restrykcją dietetyczną (anorexia nervosa, cukrzyca zależna od insuliny, kacheksja) mają znaczne upośledzenie układów reprodukcyjnych. Postuluje się, że leptyna może informować oś re produkcyjną o stanie odżywienia ciała pozwalając na dojrzewanie i reprodukcję, jeśli są osiągalne wystarczające rezerwy metaboliczne [3, 14, 15]; brak pokwitania i bezpłodność przez całe życie u genetycznie otyłych ludzi może zależeć od defektu receptora leptyny [16]; zmniejszenie odżywiania w wieku dojrza łym może doprowadzić do bezpłodności. Przy ob niżonej ekspresji leptyny wzrasta aktywność NPY, który wywiera hamujący wpływ na oś gonadotro pinową, następuje zmniejszenie gonadoliberyny (GnRH) uwalniającej folitropinę (FSH) i lutropinę (LH), które sterują hormonalną i generatywną czynnością gonad [4]; receptor dla leptyny ulega ekspresji w ludz kim jajniku i leptyna jest obecna w płynie pęche rzykowym może zatem indukować odpowiedzi biologiczne komórek jajników [10]; stężenia krążącej leptyny są związane z fazą cyklu miesiączkowego. Szczytowe stężenie lepty ny stwierdza się w okresie okołoowulacyjnym oraz w fazie lutealnej łącznie z najwyższym stęże niem progesteronu, w porównaniu do fazy pęche rzykowej. Choć nie jest to w pełni wyjaśnione, uważa się, że leptyna wpływa na cykl miesiączko wy i przygotowuje organizm do ciąży [17 19]; proces implantacji embrionu w endome trium w stadium blastocysty wymaga parakryn nego dialogu, w którym znaczną rolę odgrywa leptyna [7, 20]; przypuszcza się, że estradiol może mieć wpływ na regulację stężenia leptyny u kobiet. Hi potezę tę wspiera fakt, że stężenia leptyny u kobiet w wieku rozrodczym są wyższe niż stwierdzane w okresie menopauzy oraz u mężczyzn [21]; fenotyp myszy otyłych z mutacją genu ob (ob/ob) jest związany z brakiem wydzielania lepty ny lub białka o przedwczesnej terminacji u my szy tych występuje defekt płodności, który udaje się skorygować podaniem leptyny. U myszy ob/ob oraz myszy opornych na efekty leptyny (db/db) występuje otyłość i cukrzyca typu II [2, 22]. Leptyna a fizjologia i patologia ciąży Leptyna jest związana ze wskaźnikiem masy ciała (BMI body mass index) oraz zapasami tłu

3 Rola leptyny w patofizjologii ciąży 813 szczu w ciele. Ciąża jest związana również ze zmianami BMI i apetytu [23]. Wydzielanie leptyny przez tkankę tłuszczową w ciąży jest stymulowane przez liczne hormony ciążowe, co może się przy czyniać do jej podwyższonych stężeń [24]. W ba daniach Sivan i et al. [24] masa ciała matki rosła stopniowo w czasie ciąży; w żadnym jednak okre sie ciąży i po porodzie zmiana stężenia leptyny nie była istotnie skorelowana z odpowiadającą jej zmianą wagi lub BMI. Stężenie leptyny w surowi czy rosło istotnie między pierwszym, a dwoma na stępnymi trymestrami ciąży. Nie było różnicy w stężeniu leptyny między II a III trymestrem. Stę żenia leptyny spadały istotnie natychmiast po poro dzie od 34,1 ± 4,9 ng/ml przy porodzie cięciem ce sarskim do 7,3 ± 1,4 ng/ml (p < 0,001) [24]. Według Sagawa et al. [25] leptyna jest synte tyzowana w ludzkim łożysku i wydzielana do krą żenia matczynego i płodowego. Ekspresję leptyny stwierdzono w kosmkach kosmówki w czasie pierwszego trymestru, a w mniejszych ilościach w kosmówce podczas trzeciego trymestru ciąży oraz w owodni. Jeśli jednak wydzielanie łożysko wa byłoby głównym czynnikiem odpowiedzial nym za podwyższenie stężeń leptyny, to najwyż sze stężenia tej substancji powinny być w III try mestrze ciąży, ponieważ łożysko podwaja swój rozmiar między tygodniem. A jednak wy kazano, że stężenia leptyny osiągają szczyt w środku ciąży, a następnie pozostają stałe. Moż liwe jest, że wydzielanie leptyny osiąga stały po ziom w II trymestrze i nie rośnie ze wzrostem ło żyska. Możliwe też, że stężenia innych hormonów mogą wpływać na korelację między rozmiarami łożyska a stężeniem leptyny. Szybki spadek lepty ny natychmiast po porodzie może świadczyć o tym, że dzieje się to wraz z usunięciem łożyska, ponieważ hormony, takie jak estradiol i hcg, ma ją długie okresy połowicznego rozpadu i jeszcze jakiś czas po porodzie mogłyby wpływać na podwyższone stężenie leptyny [24]. Nieco inne wyniki przedstawia Hardie et al. [17]. W badaniach tych stężenia leptyny w surowi cy matki były podwyższone przez cały okres cią ży, a zwłaszcza w II trymestrze (p < 0,05); matczy ne stężenia leptyny osiągnęły stały poziom w cza sie III trymestru. Zgadza się to z zapasami tłuszczu u matki, które osiągają szczyt w 30 tygodniu cią ży. W przeciwieństwie do leptyny, stężenia estria dolu ciągle rosną do czasu porodu. Autorzy przy puszczają więc, że wysokie stężenie leptyny w III trymestrze ciąży nie jest spowodowane stymulacją adipocytów matki przez podwyższone stężenie estradiolu, gdyż nie osiągnąłby on w tym czasie plateau [17]. Zarówno cukrzyca, jak i ciąża są związane ze zwiększeniem masy ciała. Ciąża charakteryzuje się hiperinsulinemią, ale osoczowe stężenia lepty ny nie były w badaniach Sivan et al. [24] związa ne ze zmianami osoczowych stężeń insuliny. Podwyższenie o 33% stężeń insuliny w późnej cią ży nie spowodowało podwyższenia poziomów leptyny. Chociaż stężenia leptyny zmniejszały się po porodzie w sposób gwałtowny, to w stężeniu insuliny obserwowano jedynie niewielki spadek. W badaniach Domali i Messinis [6] osoczowe stę żenia leptyny były znacznie wyższe u kobiet cię żarnych chorych na cukrzycę niż u zdrowych. Badano także wpływ hormonów ciążowych na wydzielanie leptyny in vitro w hodowli mysich adipocytów 3T3 L1, które inkubowano w mediach zawierających różne hormony płciowe i mierzono wytwarzanie leptyny [24]. Stężenia ludzkiego lak togenu łożyskowego HPL (10 µg/ml) i progestero nu (150 ng/ml) nie miały istotnego wpływu na wydzielanie leptyny przez zróżnicowane adipocy ty mysie 3T3 L1 w hodowli. Inkubacja z hcg (150 U/ml) stymulowała uwalnianie leptyny do poziomu 150 ± 12% obserwowanego w komór kach kontrolnych (p < 0,01). Inkubacja z estradio lem 20 ng/ml pobudzała uwalnianie leptyny do po ziomu 120 ± 6% wartości kontrolnych. Gdy estra diol inkubowano ze zróżnicowanymi adipocytami 3T3 L1 bez insuliny, wydzielanie leptyny rosło do 193 ± 6% (p < 0,01) wartości kontrolnych. Kore lacja stężenia leptyny ze stężeniami estradiolu i hcg w czasie ciąży sugeruje zatem silnie dyna miczny związek między leptyną a procesami re produkcyjnymi. Potwierdzają to badania Cameo et al. [26], którzy w komórkach ludzkiego łożyska uzyskanych z cięcia cesarskiego stwierdzili sty mulujący wpływ leptyny na ekspresję hcg, ale nie na ekspresję progesteronu. Kokot et al. [27] badając stężenie leptyny w surowicy u kobiet z gestozą EPH stwierdzili istotne podwyższenie w porównaniu do zdrowych kobiet ciężarnych. U zdrowych kobiet niebędą cych w ciąży stężenia leptyny (ng/ml) w osoczu były istotnie niższe niż u zdrowych kobiet w ciąży i kobiet z gestozą (10,9 ± 1,68, 14,99 ± 1,28 w po równaniu z 21,89 ± 2,58 ng/ml). Stężenia leptyny we krwi pępowinowej płodów zdrowych ciężarnych były niższe niż u płodów ciężarnych z gestozą (7,37 ± 0,69 ng/ml wobec 18,067 ± 3,38 ng/ml). Stężenia leptyny w płynie owodniowym były istotnie niższe u ciężarnych zdrowych niż w płynie owodniowym kobiet z gesto zą (6,58 ± 2,62 ng/ml wobec 18,06 ± 3,38 ng/ml). Stężenia leptyny u kobiet z gestozą były zatem wy ższe niż u ciężarnych zdrowych zarówno w surowi cy matki, we krwi pępowinowej ich płodów, jak i w płynie owodniowym [27]. Wyniki te sugerują, że kobiety z fizjologicznym przebiegiem ciąży oraz z ciążą powikłaną PIH (pregnancy induced hyper

4 814 A. MARKOWSKA, K. DREWS, K. MALENDOWICZ tension) wykazują cechy osobników otyłych niecię żarnych, tzn. oporności na leptynę i że ta oporność jest bardziej widoczna u osobników z PIH. Kokot et al. [27] sugerują więc, że istotnie wyższe stężenia leptyny w osoczu u kobiet z PIH i we krwi pępowi nowej ich płodów mogą odgrywać rolę w patogene zie stanów przedrzucawkowych. Autorzy ci u kobiet ciężarnych badali również NPY. W obu grupach ciężarnych kobiet zdro wych i z PIH stężenia osoczowego NPY były nieistotnie niższe niż u niebędących w ciąży [27]. Wskazywać by to mogło na zróżnicowaną rolę NPY i leptyny w regulacji metabolizmu energe tycznego płodów i ich matek. Wymienieni autorzy uważają, że leptyna i prawdopodobnie NPY są za angażowane w patogenezę nadciśnienia u kobiet ze stanem przedrzucawkowym [28]. Podobne wy niki analiz uzyskali inni autorzy, w których bada niach stężenie biologicznie aktywnej leptyny wzrastało bardziej u kobiet w ciąży powikłanej nadciśnieniem indukowanym ciążą aniżeli w ciąży prawidłowej [7, 29, 30]. Rizos et al. [31] badali stężenie leptyny w oso czu matek, których noworodki urodziły się z wada mi chromosomowymi (zespół Downa, zespół Edwardsa). Badania te prowadzono w ramach po szukiwania nowych markerów biochemicznych wad genetycznych; nie potwierdziły one jednak zmian stężeń leptyny w tych nieprawidłowościach. Leptyna, która jest wytwarzana także w łoży sku, wydaje się odgrywać istotną rolę w sygnałach płodowo matczynych. Zakłada się, że leptyna dla rosnącego płodu spełnia zadanie czynnika wzrostu, sygnalizując stan odżywienia matki [34]. Poza tym stwierdzenie obecności leptyny w płynie owodnio wym oraz w żylnej i tętniczej krwi pępowinowej, wskazuje na jej istotną funkcję w rozwoju płodu [35, 39]. Obniżone stężenie leptyny u matek i ich noworodków jest kojarzone z opóźnieniem we wnątrzmacicznego wzrostu płodu [32]. Takahashi et al. [33] sugerują, że jedną z ról leptyny jest odpo wiedź na ostry stres, który wywołuje u płodu hiper kapnię. Hassink et al. [34] stwierdzili wyższe oso czowe stężenia leptyny we krwi tętniczej niż żylnej pępowiny. Mogłoby to potwierdzać, że leptyna od grywa rolę w wewnątrzmacicznym rozwoju nowo rodka. Być może leptyna wpływa na regulację pro liferacji komórek hemopoetyczych płodu [36]. Zda niem Torday i Rehan [37] leptyna koordynuje roz wój płuc u płodu, stymulując syntezę surfaktantu. Uważa się również, że leptyna jest zaangażo wana w prawidłowy rozwój zarodka i płodu, a jej stężenia w czasie porodu wykazują dodatnią kore lację z masą urodzeniową noworodka [34]. U dzieci matek chorych na cukrzycę ma być odpo wiedzialna za gromadzenie tkanki tłuszczowej [38]. Zgodnie z dotychczasowymi wynikami badań, prawidłowe stężenia leptyny są jednym z czynni ków niezbędnych w pokwitaniu, miesiączkowa niu, płodności i implantacji embrionu w endome trium. Wydaje się, że rola leptyny w ciąży nie zo stała dokładnie poznana, chociaż jej prawidłowe funkcjonowanie jest związane z fizjologicznie przebiegającą ciążą i dobrostanem płodu i nowo rodka. Dalsze badania mogą być związane z okre ślaniem stężenia leptyny w ciąży jako markera pewnych stanów patologicznych. Położnicy w Fin landii proponują, aby leptyna była markerem za grażającej rzucawki [40]. Piśmiennictwo [1] Auwerx J., Steals B.: Leptin. Lancet 1998, 351, [2] Baumann H., Morella K. K., White D. W., Demski M., Bailon P. S., Kim H., Lai Ch. F., Tartaglia L. A.: The full length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6 type cytokine receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, [3] Barash I. A., Cheung C. C., Weigle D. S., Ren H., Kabigting E. B., Kuisper J. L., Clifton D. K., Steiner R. A.: Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology 1996, 137, [4] Carro E., Señaris R. M., Seoane L. M., Frohman L. A., Arimura A., Casanvela F. F., Diegusz C.: Role of growth hormone (GH) releasing hormone and somatostatin on leptin-induced GH secretion. Neuroendocrinology 1999, 69, [5] Considine R. V., Sinha M. K., Heiman M. I, Kriauciunas A., Stephens T.W., Nyce M. R., Ohannesian J. P., Marco C. C., Mc Kee L. J., Bauer T. L., Caro J. F.: Serum immunoreactive leptin concentrations in normal weight and obese humans. N. Eng. J. Med. 1996, 334, [6] Domali L., Messinis I. E.: Leptin in pregnancy. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2002, 12, [7] Caro J. F., Kolaczyński J. V., Nyce M. R., Ohanesian J. P., Opentanova J., Goldman W. H.: Decreased cere brospinal fluid, serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996, 348, [8] Tritos N., Mantzoros C. S.: Leptin: Its role in obesity and beyond. Diabetologia 1997, 40, [9] Tartaglia L. A., Dembski M., Weng X., Deng N., Culpepper J., Devos R., Richards G. J., Campfield L. A., Clark F. T., Deeds J., Muir C., Sanker S., Moriarty A., Aoore K. J., Smutko J. S., Mays G. G., Woolf E. A., Munro C., Tepper R. I.: Identification and expression cloning of a leptin receptor OB R. Cell 1995, 83,

5 Rola leptyny w patofizjologii ciąży 815 [10] Karlsson C., Lindell K., Svensson E., Bergh C. H., Lind P., Bilig H., Carlsson L., Carlsson B.: Expression of functional leptin receptors in the human ovary. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, [11] Lee G. H., Proenca R., Montez J. M., Carroll K. M., Darvishzadeh J. G., Lee J. L.: Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 1996, 379, [12] Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J. M.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994, 372, [13] Moschos S., Chan J. L., Mantzoros C. S.: Leptin and reproduction: a review. Fertil. Steril. 2002, 77, [14] Mantzoros C., Flier J. S., Lesem M. D., Brewerton T. D., Jimerson D. C.: Cerebrospinal fluid leptin in anore xia nervosa: correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, [15] Kiess W., Muller G., Galler A., Reich A., Deutscher J., Klammt J., Kratzch J.: Body fat mass, leptin and pu berty. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000, Suppl. 1, [16] Clement K., Vaisse C., Lahlou N., Cabrol S., Pelloux V., Cassuto D., Gourmelen M., Dina C., Chambaz J., Lacore J. M., Basdevant A., Bougneres P., Lebouc Y., Froguel P., Guy Grand B. A.: A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998, 392, [17] Hardie L., Trayhurn P., Abramovich D., Fowler P.: Circulating leptin in women: a longitudional study in the menstrual cycle and during pregnancy. Clin. Endocrinol. 1997, 47, [18] Licinio J., Negrao A. B., Mantzoros Ch., Kaklamani V., Wong M. L., Bongiorno P. B., Mulla A., Cearnal L., Veldhuis J. D., Flier J. S., McCann S. M., Gold P. W.: Synchronic of frequently sampled, 24 concentration of circulation leptin, luteinizing hormone, and estradial in healthy women. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, [19] Teirmaa T., Lunkkaa V., Rouru J., Koulu M., Huupponen R.: Correlation between circulating leptin and lute inizing hormone during the menstrual cycle in normal weight women. Eur. J. Endocrinol. 1998, 139, [20] Dominoquez F., Pellicer A., Simon C.: Paracrine dialogue in implantation. Mol. Cell. Endocrinol. 2002, 186, [21] Messinis I. E., Milingos S., Zikopoulos K., Koluos G., Seferiadis K., Lous D.: Leptin concentrations in the fol licular phase of spontaneous cycles and cycles super ovulated with follicle stimulating hormone. Hum. Reprod. 1998, 13, [22] Chebab F. F., Lim M. E., Lu R.: Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treat ment with the human recombinant leptin. Nature Genetics 1996, 12, [23] Brann D. W., Wade M. F., Dhandapani K. M., Mahesh V. B., Buchanan C. D.: Leptin and reproduction. Ste roids 2002, 67, [24] Sivan E., Whittaker P. G., Sinha D., Homko R. N., Lin M., Reece E. A., Boden G.: Leptin in human pregnan cy: The relationship with gestational hormones. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998, 179, [25] Sagava N., Yura S., Mise H., Kakui K., Korita D., Tekrmura M., Nuamah M. A., Ogawa Y., Masuzuki H., Nakao K., Fujii S.: Role of Leptin in Pregnancy A Review. Placenta 2002, 23, Suppl. A. Trophoblast Research 16, S80 S86. [26] Cameo P., Bischof P., Calvo J. C.: Effect of leptin on progesterone, human chorionic gonadotropin, and interleu kin 6 secretion by human term trophoblast cells in culture. Biol. Reprod. 2003, 68, [27] Kokot F., Ulman I., Więcek A., Irzyniec T., Ulman J.: Concentrations of leptin and neuropeptide Y in maternal plasma, umbilical cord blond and in amniotic fluid in pregnant women with EPH gestosis. Arch. Immunol. Ther. Exper. 1998, 46, [28] Kokot F., Ulman I., Więcek A., Irzyniec T., Ulman J.: Czy neuropeptyd Y uczestniczy w regulacji ciśnienia tęt niczego u zdrowych kobiet ciężarnych oraz ciężarnych z EPH gestozą? Pol. Arch. Med. Wewn. 1999, 101, [29] Gursoy T., Aliefendioglu D., Aslan A. T.: Preeclampsia disrupts the normal physiology of leptin. Am. J. Perina tol. 2002, 19, [30] Teppa R. J., Ness R. B., Crombleholme W. R., Roberts J. M.: Free leptin increased in normal pregnancy and further increased in preeclampsia. Metabolism 2000, 49, [31] Rizos D., Hassiokos D., Grigori Kostaraki P., Sarandakou A., Botsis D., Salamalekis E.: Maternal serum lep tin concentration during the second trimester of pregnancy: association with fetal chromosomal abnormalities. Pre nat. Diagn. 2002, 22, [32] Yildiz L., Auci B., Ingec H.: Umbilical cord and maternal blood leptin concentrations in intrauterine growth re tardation. Clin. Chem. Lab. Med. 2002, 40, [33] Takahashi Y., Yokoyama Y., Kabawata I., Iwasa S., Tamaya T.: Leptin as an acute stress related hormone in the fotoplacental circulation. Obstet. Gynecol. 2002, 100, [34] Hassink S. G., de Lancey E., Shelow D. V., Smith Kirwin S. M., O Connor D. M., Considine R. V., Openta nova I., Dostal K., Spear M. L., Leef K., Asch M., Funanage S. V. L.: Placental leptin. An important new growth factor in intrauterine and neonatal development? Pediatrics 1997, [35] Schubring C., Kiess W., Englaro P., Rascher W., Dotsch J., Hanitsch S.: Leptin concentrations in amniotic flu id, venous and arterial cord blood and maternal serum: high leptin synthesis in the fetus and inverse correlation with placental weigh. Eur. J. Pediatr. 1996, 155, [36] Gainsford T., Willson T. A. Metcolf D., Handman E., McFarlaine C., Ng A., Nicola N. A., Aleksander W. S., Hilton D. J.: Leptin can induce proliferation, differentiation and functional activation of hemopoietic cells Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93,

6 816 A. MARKOWSKA, K. DREWS, K. MALENDOWICZ [37] Torday J. S., Rehan V. K.: Stretch stimulated surfactant synthesis coordinated by the paracrine actions of PTHrP and leptin. Am. J. Physiol. Lung Lek. Mol. Physiol. 2002, 283, L130 L135. [38] Tapanainen P., Leinonen E., Ruokonen A., Knip M.: Leptin concentrations are elevated in newborn infants of diabetic mothers. Horm. Res. 2001, 55, [39] Stoll Becker S., Kreuder J., Reiss J.: Influence of gestational age and intrauterine growth on leptin concentra tions in venous cord blood of human newborns. Klin. Pediatr. 2003, 215, 3 8. [40] Laivuori H., Kaaja R., Koistinen H., Kavonen S. L., Andersson S., Koivisto V., Ylikorkala O.: Leptin during and after preeclamptic or normal pregnancy: its relation to serum insulin sensitivity. Metabolism 2000, 49, Adres do korespondencji: Anna Markowska Klinika Perinatologii AM ul. Polna Poznań Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: