maj 2013/Wydanie specjalne Zastosowanie szafranu (Crocus sativus) w psychiatrii Przegląd piśmiennictwa. Tomasz Szafrański

Transkrypt

1 maj 2013/Wydanie specjalne Zastosowanie szafranu (Crocus sativus) w psychiatrii Przegląd piśmiennictwa. Tomasz Szafrański 1

2 maj 2013/Wydanie specjalne PSYCHIATRA TOM 1, wydanie specjalne, MAJ Wydanie bezpłatne. Redaktor Naczelny: dr n. med. Tomasz Szafrański (Warszawa) Wydawca: Witold Szuk Mediadore Ul. Zgoda 13/ Warszawa Projekt graficzny: Katarzyna Kowalska Nakład: 2050 egz. Warszawa 2013 Wydawca i redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń. Redakcja nie zwra ca materiałów nie zamówionych. Zastrzegamy sobie prawo do skracania i adiustacji tekstów oraz zmiany ich tytułów. Publikacja ta jest przeznaczona dla osób uprawnionych do wystawiania recept oraz osób prowadzących obrót produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy z dnia 6 września 2001 roku Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126, poz. 1381, z późniejszymi zmianami i rozporządzeniami). Tomasz Szafrański i Mediadore. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być gdziekolwiek i w jakikolwiek sposób wykorzystywana bez pisemnej zgody Wydawcy. Foto: 123RF/Wiktor Dobraczynski, Elena Moiseeva, Marilyn Barbone ISSN PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

3 Tomasz Szafrański Zastosowanie szafranu (Crocus sativus) w psychiatrii Przegląd piśmiennictwa Pan stworzył leki pochodzące z ziemi, a człowiek mądry nie będzie nimi gardził. Mądrości Syraha Nutraceutyki Nutraceutyki (nutracuticals) to suplementy diety, preparaty ziołowe, jak również gotowe środki spożywcze, których stosowanie ma przynosić korzyści zdrowotne. Po nutraceutyki sięgają osoby zdrowe w celach profilaktycznych. Częściej jednak używają ich osoby chore. Takie stoso wanie nutraceutyków jest zwykle postrzegane jako wchodzące w zakres medycyny komplementarnej i medycyny alternatywnej (Complementary and Alternative Medicine - CAM). Nutraceutyki można podzielić na suplementy diety i produkty żywności funkcjonalnej (functional foods). Do suplementów diety zaliczamy witaminy, minerały, inne substancje organiczne i nieorganiczne w tym np. kwasy nienasycone omega-3 oraz preparaty pochodzenia roślinnego w tym preparaty ziołowe (Werneke 2006, Sarris 2007, Tchachil 2007). Tomasz Szafrański, ur r., specjalista psychiatra. Pracował w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie. W latach redaktor naczelny pisma Nastroje. Zaburzenia afektywne w teorii i praktyce. Od 2013 redaktor naczelny pisma Psychiatra. doktorszafranski@gmail.com Renesans kuracji naturalnych Zastosowanie lecznicze preparatów pochodzenia roślinnego ma bardzo długą historię, jednakże obecnie można zaobserwować renesans zainteresowania ich działaniem prozdrowotnym. Stosowanie środków pochodzenia roślinnego ma czasem charakter samoleczenia lub bywa praktyką, która odbywa się niezależnie od medycyny konwencjonalnej. Na przykład w jed nym z badań w Australii ponad 50% hospitalizowanych pacjentów przyznało, że używa lub używało witamin, minerałów i leków ziołowych. Lekarze nie zawsze rozumieją głębsze podłoże takich zachowań i wyborów swoich pacjentów, ani nie mają często wiedzy o działaniu wykorzystywanych przez nich preparatów (Sarris 2007, Niv 2010). Od połowy XX wieku obserwuje się, że w społeczeństwach postindustrialnych wzrasta używanie różnego rodzaju ziół i przypraw, oraz zainteresowanie kuchniami etnicznymi. Popularne stają się różne zdrowe diety, wśród nich dedykowane określonym problemom zdrowotnym na przykład diety antyrakowe, ale również pojawiają się propozycje diety dla mózgu. Poza określonymi pokarmami w takich dietach stosuje się zioła i przyprawy a przekonania zdrowotne, które towarzyszą ich używaniu są niejako niezależnie od ich wpływu na smak i zapach potraw (Kannappan 2011). Niektóre badania prowadzone w krajach zachodnich wskazują na rosnące zainteresowanie medycyną alternatywną w tym ziołolecznictwem, pomimo (a może właśnie z powodu) ogromnego postępu i nowych technicznych zdobyczy medycyny konwencjonalnej. Wprawdzie nie jest do końca jasne z czego może wynikać utrzymująca się, czy nawet rosnąca popularność medycyny alternatywnej, ale wydaje się, że dzieje się tak dlatego, bo dla wielu osób model naturalny jest najbardziej zbliżony do ich oczekiwań i wyobrażeń dotyczących efektywnego i bezpiecznego leczenia (Ryn 2007, Tchachil 2007). PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/maj

4 Oczekiwania pacjentów, obiekcje lekarzy Medycyna alternatywna i leki pochodzenia roślinnego są postrzegane jako bardziej naturalne zatem dające potencjalnie większą szansę na przywrócenie zaburzonej równowagi organizmu. Cechę naturalności przeciwstawia się sztucznym (syntetycznym) chemicznym substancjom czy technicznym działaniom medycyny konwencjonalnej. Praktyki naturalne są również postrzegane jako mniej inwazyjne i bardziej bezpieczne dające co najwyżej łagodne objawy uboczne. Ponadto leki naturalne są zwykle postrzegane jako leki, które działają na cały organizm a nie na pojedynczy objaw, a więc ich działanie jest rozumiane jako bardziej holistyczne. W tym aspekcie leki pochodzenia roślinnego będą często postrzegane przez pacjenta jako bardziej zrozumiała i uzasadniona forma leczenia. Na popularność leków ziołowych i roślinnych wpływ ma ich większa dostępność, w większości są one dostępne bez recepty. W przypadku osób z zaburzeniami psychicznymi duże znaczenie ma fakt, że zażywanie takich leków nie jest postrzegane jako stygmatyzujące tak jak zażywanie psychotropów (Jarema 2008, Little 2012, Niv 2010, Sarris 2007, 2011, Werneke 2006). Z kolei lekarze postrzegają często preparaty roślinne jako nieskuteczne, mające potencjalnie niebezpieczne i nieporównywalnie mniej przewidywalne działanie w porównaniu z lekami syntetycznymi. Zalecanie preparatów pochodzenia roślinnego, suplementów diety bywa często oceniane jako postępowanie opóźniające szukanie właściwej pomocy albo działania w rzeczywistości pozbawione racjonalnych podstaw, bazujące na niewiedzy i naiwności oraz nacechowane chęcią zysku. Z drugiej strony w krytyce skuteczności preparatów roślinnych zapomina się często o pochodzeniu leków, które odgrywające ogromną rolę we współczesnej medycynie takich jak aspiryna, opiaty, digitoksyna czy paklitaksel, czy też innych substancji, których silne działanie psychotropowe nie budzi wątpliwości, jak choćby pozyskiwana z Erythroxylon coca kokaina (Ryn 2007). W stronę medycyny ziołowej opartej na dowodach Nie ulega wątpliwości, że w ciągu ostatniej dekady wzrasta zainteresowanie nutraceutykami także po stronie świata nauki. Na przykład w ciągu ostatnich kilku lat liczba publikacji wyników badań dotyczących wpływu substancji pochodzenia roślinnego na różne zaburzenia psychiczne wzrosła o 50% (Sarris 2011). Wiedza na temat działania nutraceutyków jest wciąż bardzo niepełna, ale istnieje co najmniej 200 składników przypraw i ziół, których efekty zdrowotne były analizowane. Badania wskazują, że faktycznie wpływ preparatów pochodzenia roślinnego na zdrowie może wiązać sie z ich właściwościami antyoksydacyjnymi, z możliwym wpływem na procesy metabolizmu komórkowego. Mogą one modulować neurotransmisję poprzez bezpośrednie działanie na receptory, ale także wpływ na syntezę czy rozkład neurotransmitera. Możliwe jest także działanie poprzez modulowanie procesów immunologicznych (Abdullaev 2004, Sarris 2011). Trzeba pamiętać że rynek nutraceutyków jest atrakcyjny i obserwuje się jego rozwój. Niektóre firmy farmaceutyczne niejako specjalizują się w lekach roślinnych. Obserwujemy dokonujące się zmiany w terminologii. Leki ziołowe i ziołolecznictwo, zastępowane są przez nowoczesne leki roślinne fitofarmaceutyki. Rozwija się fitomedycyna, fitofarmacja i fitoinżynieria. Następuje zatem naukowa standaryzacja prac nad lekami roślinnymi, nie tylko dotycząca jakości surowca i jego obróbki ale również w zakresie badania mechanizmu działania, składu, farmakokinetyki i toksykologii preparatów (Majewska 2013). Akceptacja leków pochodzenia roślinnego przez pacjentów sprawia, że mogą one stanowić istotny element postępowania terapeutycznego. Oczywiście sama akceptacja i popularność preparatów roślinnych nie może być podstawą ich stosowania. Dlatego potrzebna jest do tego swojego rodzaju EBHM - Evidence Based Herbal Medicine czyli naukowa weryfikacja skuteczności i bezpieczeństwa. Takie podejście oznacza, że chociaż leki roślinne nie mogą zastąpić konwencjonalnej terapii, to mogą stanowić jej uzupełnienie. Stąd określenie medycyna komplementarna może oznaczać używanie nutraceutyków i włączanie ich w konwencjonalne zasady terapii, ale w sposób selektywny i zgodny z wiedzą medyczną. Badania prowadzone wśród osób z zaburzeniami lękowymi i zaburzeniami nastroju wskazują, że nawet połowa z nich używa środków tak zwanej medycyny komplementarnej (Jarema 2008, Little 2012, Sarris 2007, 2011, Tchachil 2007, Werneke 2006). Tym bardziej ważne jest, aby lekarz psychiatra posiadał aktualną wiedzę na temat leków roślinnych stosowanych w leczeniu depresji, zaburzeń lekowych, bezsenności lub mogących wpływać na poprawę funkcji poznawczych. Obecnie za najlepiej udokumentowane uważa się działanie preparatów dziurawca w depresji oraz pieprzu metysynowego (Kava kava) w zabu rzeniach lękowych (Jarema 2008). W przypadku preparatów Hypericum perforatum jednym z ograniczeń ich stosowania jest indukcja CYP3A4 i związane z tym potencjalnie toksyczne interakcje z lekami o wąskim oknie terapeutycznym (Gałuszko 2005). Z kolei preparaty Kava mogą być hepatotoksyczne. W Polsce na mocy ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii posiadanie roślin żywych, suszu, nasion, wyciągów oraz ekstraktów z kava kava jest nielegalne. Istnieje szereg substancji, pochodzenia ziołowego których efekty psychotropowe były, bądź są badane i analizowane (Dwyer 2011, Gawron-Gzella 2012, Kannappan 2011, Sarris 2011). Celem tej pracy jest przedstawienie wyników badań dotyczących jednej z najbardziej interesujących z nich - preparatu pozyskiwanego z Crocus sativus szafranu. Skoncentrowano się na badaniach dotyczących potencjalnych zastosowań szafranu w zaburzeniach psychicznych. Przegląd piśmiennictwa został przygotowany na podstawie przeglądu bazy danych Medline/Pubmed. Nacisk położono na ran domizowane, kontrolowane badania kliniczne (słowa kluczowe Saffron lub Crocus Sativus i randomized lub double-blind). 4 PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

5 Szafran (Crocus sativus) Szafran to substancja pozyskiwana z krokusa uprawnego (Crocus sativus) przynależącego do rodziny kosaćcowatych. Krokusy uprawne osiągają 15-30cm i kwitną jesienią na fioletowo. Crocus sativus był uprawiany w Persji i w Grecji od kilku tysięcy lat. Stamtąd rozprzestrzenił się do Indii i Chin oraz przywędrował do Europy. Największym producentem szafranu pozostaje Iran, który odpowiada za około 85% światowej produkcji (ponad 200 ton szafranu). Hiszpania jest głównym importerem szafranu z Iranu a zarazem największym światowym re-eksporterem. W Europie głównym producentem szafranu jest Grecja. Co ciekawe w XVI wieku duże ilości szafranu w Europie pochodziły z upraw na Morawach (Ulbricht 2011). Szafran od czasów prehistorycznych był wykorzystywany jako barwnik, składnik perfum i przy prawa. Używali go Sumerowie, Grecy. To on odpowiadał za kolor szat mnichów w Indiach, Chinach i w Tybecie. Szafran jest opisany w assy ryjskim traktacie botanicznym z VII wieku p.n.e. Teofrast uczeń i następca Arystotelesa, autor opisów choroby afektywnej dwubiegunowej, w swojej rozprawie Badania nad roślinami wzmiankuje szafran kilkanaście razy, jednakże zawsze w kontekście jego własności jako barwnika i składnika perfum - ponadto kraj ten (Libia) rodzi obfice szafran o bardzo miłym zapachu. Także w kosmetycznym kontekście szafran pojawia się w Biblii w trzeciej pieśni w księdze Pieśń nad pieśniami. Datowane na epokę brązu ( r. p.n.e) wykopaliska na greckiej wyspie Santorini są interpretowane jako najstarsze dowody ukazujące produkcję i zastosowanie szafranu do celów medycznych (Ferrence 2004). Właściwości lecznicze szafranu są tradycyjnie przypisywane medycynie irańskiej. Kanon medycyny spisany przez Awicennę na początku XI wieku wymienia cały szereg zastosowań szafranu między innymi w leczeniu melancholii i bezsenności, jak również działanie przeciwzapalne, rozkurczające oskrzela, oraz osłaniające wątrobę. Szafran był wykorzystywany do regulowania miesiączkowania i jako afrodyzjak. Miał mieć również korzystny wpływ na dolegliwości żołądkowe. Stosowano go do leczenia ran. Traktat Awicenny miał wpływ na nauczanie medycyny w średniowiecznej Europie (Hosseinzadeh 2013). Z kolei w chińskim podręczniku medycyny Bencao Gangmu z końca XVI wieku, wśród zastosowań szafranu (chińska nazwa Fan-Hong-Hua) wymienia się korzystny wpływ na poprawę krążenia, powstrzymywanie krwawienia oraz działanie uspokajające. Medycyna tybetańska wykorzystywała tonizujące działanie szafranu w chorobach serca i układu nerwowego. W sumie w zaleceniach medycyny tradycyjnej można znaleźć jeszcze kilkadziesiąt innych zastosowań. W latach 90 tych XX wieku część z tych tradycyjnych wskazań stała się przedmiotem badań klinicznych i przedklinicznych, których wyniki potwierdzają przeciwzapalne, antyoksydacyjne, immunomodulujące oraz cytostatyczne działanie składników szafranu (Abdullaev 2004, Chyssanthi 2007, Escribano 1996, Falsini 2010, Fukus 2011, Garcia-Olmo 1999, Kianbakht 2010, Nam 2010, Ordoudi 2009, Schmidt 2007, Tarantilis 1994, Ulbricht 2011). Skład W skład szafranu wchodzą: cukry proste (12-15%), cukry złożone (ok. 40%), woda (9-14%), białka i aminokwasy (11-13%), celuloza (4-7%), tłuszcze (3-8%), składniki mineralne (1%). W szafranie zidentyfikowano również witaminy z grupy B: tiaminę (B1) i ryboflawinę (B2). Za aktywne składniki szafranu, istotne dla jego właściwości, uważa się olejki eteryczne (0,3-1,5%), oraz glikozydy: krocetyna (crocetin) i jej estry - krocyny (crocicn) odpowiadające za zółtopomarańczowy kolor (do 8%), pikrokrocynę (picrocrocin) dającą smak i safranal, który wytwarza się podczas suszenia szafranu i głównie jest odpowiedzialny za zapach. Pikrokrocyna i safranal stanowią łacznie do 4% szafranu, uważa się, że im większa jest ich zawartość tym lepsza jakość szafranu. Aktywne składniki szafranu są produktami metabolizmu złożonych karotenoidów, głównie zeaksantyny oraz w mniejszym stopniu likopenu (Schmidt 2007, Ulbricht 2011). PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/maj

6 Farmakologia szafranu Za efekty farmakologiczne szafranu odpowiadają głównie krocetyna, krocyna oraz safranal (Ulbricht 2011). Tadycyjna farmakologia wymaga zidentyfikowania i wizolowania aktywnego składnika. Dobre zdefiniowanie struktury chemicznej to nie tylko warunek syntezy ale także, jak się zdaje wymóg, który pozwala na standaryzację ekstraktu i ustalenie dawkowania. Niektóre pisma farmakologiczne w ogóle nie będą przyjmowały do druku prac, które dotyczą wyciągów roślinnych, a nie zdefiniowanych związków. Z dru - giej strony trzeba zauważyć, że takie ujęcie, które zakłada monoterapię, nie zawsze sprawdza się w przypadku preparatów pochodzenia roślin - nego. Ich działanie może bowiem opierać się na zja wisku synergii (a więc potencjalizacji jednego efektu farmakologicznego poprzez klika substancji zawartych w danej roślinie). Innym wariantem może być tak zwane działanie poliwalentne, a zatem wywieranie przez poszczególne składowe różnych efektów farmakologicznych (na przykład działanie na nastrój, działanie prokognitywne i działanie na funkcje seksualne). Jeden ze składników może wywierać określone działanie farmakologiczne, ale inny może wpły wać na jego absorbcję i dystrybucję. Pojawiają się propozycje, aby efekty psychofarmakologiczne leków pochodzenia roślinnego analizować za pomocą złożonych technologii genetycznych, które obejmują farmakogenomikę, epigenetykę, metabolomikę. Na przykład w odniesieniu do preparatów dziurawca stwierdzono, że tak jak imipramina wpływały one na ekspresję 6 genów. Były to geny kodujące białka odpowiadające za funkcje synaptyczne i metabolizm energii (Sarris 2007, 2011). W przypadku szafranu jego działanie przeciwdepresyjne oceniano w testach na zwierzętach, wykorzystywanych zwykle do oceny działania przeciwdepresyjnego (test wymuszonego pływania, test zawieszenia za ogon, test otwartego pola). Wykazano, że szafran i krocyna były w nich aktywne (Sarris 2011). Wang i wsp. (2010) wykazali efekt działania krocyny wyizolowanej z bulw krokusa. Sugerowano, ze prawdopodobnie krocyna blokuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy zaś safranal serotoniny (Hosseinzadekh, Karimi). Jednakże z punktu widzenia farmakologii działania przeciwdepresyjnego ekstraktów szafranu dużo ciekawsze są wyniki badań, które dotyczą jego wpływu na układ glutaminergiczny. Stwierdzono, że ekstrakt szafranu i krocetyna wiążą się z receptorem NMDA ( w miejscu wiązania fencyklidyny) a także z receptorem opioidowym sigma1. Nie wykazano takiego wiązania dla pikrokrocyny (Lechtenberg 2008). W przy padku krocyny, nie wykazywano jej powinowactwa lub wykazano jedynie słabe powinowactwo do receptora NMDA (Abe 2000). Berger i wsp. (2011) wykazali, że wodno-alkoholowy wyciąg z szaf ranu miał działanie hamujące na postsynaptyczne receptory NMDA i re ceptory kainowe, nie działał natomiast na receptory AMPA. Zdaniem autorów efekt na receptory NMDA był wywierany głównie przez trans-krocetynę. Z kolei w innych badaniach Hossein zadeh i Norami (2009) stwierdzili, że safranal wykazywał działanie anksjolityczne i zwiększał czas snu. Nie miał natomiast wpływu na koordynację motoryczną zwierząt. Krocyna w tym eksperymencie nie miała działania anksjolitycznego, miorelaksacyjnego bądź hipnoty cznego. W innym badaniu Pistikas i wsp. (2008) obserwowali, działanie anksjolityczne wyłącznie wysokich dawek krocyny. Stwierdzono, że safranal modyfikuje miej sce benzodiazepinowe receptora GABA-α, co poza efektem anksjolitycznym może także przekładać się na działanie przeciw drgawkowe (Hosseinzadeh 2002, Sadeghnia 2008). 6 PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

7 Masaki i wsp. z Osaki (2012) stwierdzili, że krocyna i krocetyna zwiększały ilość snu non- REM, nie zmieniając czasu snu REM u myszy. Nie obserwowano bezsenności z odbicia. Krocyna poprawiała również u szczurów funkcje seksualne. W modelach zwierzęcych wykazano również, że safranal i krocyna zmniejszają deficyty pamięci i poprawiają efekty uczenia się. Khali i wsp. (2010) w modelu zwierzęcym choroby Alzheimera stwierdzili, że krocyna poprawiała uczenie się i pamięć. Papandreou i wsp. (2006) stwierdzili, że krocyna może zmniejszać agregację beta-amyloidu. Geromichalos i wsp. badali wpływ szafranu na ak tyw ność cholinoesterazy. Zainteresowanie poszukiwaniem inhibitorów cholinoes teraz, pochodzenia naturalnego to intensywnie rozwijający się obszar badań. Wystarczy przypomnieć, że galan - tamina zarejestrowana w niektórych krajach do leczenia choroby Alzheimera została uzyskana receptor kainowy receptor sigma1 Cholinoesteraza z bulwy Galanthus nivalis (Śnieżyczka przebiśnieg) zaś huperzinę uzyskano z Huperzia serrata (Widłak) wykorzystywanego w chińskiej medycynie ludowej (da Rocha 2011, Howes 2012). Okazało się, że preparat szafranu wykazuje umiarkowany efekt hamowania cholinoesterazy (do 30%). Safranal blokuje miejsce wiązania acetylocholiny, krocetyna i dimetylokrocetyna wiążą się jednocześnie z peryferycznym miejscem anionowym i katalitycznym. Mamy zatem do czynienia z ciekawym podwójnym mechanizmem działania (Geromichalos 2012). Ponadto krocyna i krocetyna mogą wywierać efekt neuroprotekcyjny poprzez hamowanie aktywności mikrogleju (Nam 2010). Nie dysponujemy wieloma danymi jeśli chodzi o farmakokinetykę szafranu. Wiadomo, receptor NMDA KROCETYNA hamowanie aktywności SZAFRAN receptor GABA A KROCYNA S A F R A N A L aktywność mikrogleju transporter serotoniny modulacja / antagonizm że krocetyna, krocyna i safranal dobrze i szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Krocetyna maksymalne stężenie osiąga po 4-5 godzinach, zaś jej czas półtrwania wynosi ok. 6-7,5 godziny (Chryssantij 2011, Umigai 2011). Krocetyna i safranal wiążą się z albuminami. Preparaty szafranu są termostabilne i mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej (Ulbricht 2011). formowanie złogów Beta-amyloidu transporter dopaminy transporter noradrenaliny Podsumowując należy stwierdzić, że cho ciaż dane dotyczące farmakologii szafranu są nadal fragmentaryczne to jednak wyłania się z nich bardzo interesujący obraz preparatu o działaniu polimodalnym. Szafran wykazuje wykorzystywane w farmakoterapii działania polegające na wpływie na wychwyt zwrotny monoamin, receptor GABA-α czy hamo wanie acetylocholinoesterazy. Badania sugerują także działanie neuroprotekcyjne zaś szczególną uwagę warto zwrócić na działanie hamujące przekaźnictwo glutaminergiczne. Zgodnie z hipotezą glutaminergiczną depresji takie substancje, które hamują przekaźnictwo glutaminergiczne mogą mieć działanie przeciwdepresyjne (Permoda-Osi 2011). Zastosowanie kli - nicz ne mogą znaleźć substan cje o nis kim powinowactwie do receptora NMDA, gdyż zastosowanie silnych antagonistów (jak ketamina) wiąże się ze złą tolerancją i potencjalnymi działaniami neurotoksycznymi (Berger 2011). W tym kontekście szafran może być jednym z prekursorów nowej grupy leków przeciwdepresyjnych działających na przekaźnictwo glutaminergiczne. PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/maj

8 Randomizowane badania kliniczne dotyczące zastosowania szafranu w leczeniu depresji Badania kliniczne efektu przeciwdepresyjnego szafranu zapoczątkował dziesięć lat temu profesor Shahin Akhondzadeh z Uniwersytetu Medycznego w Teheranie. Wpisywały się one w szerszy projekt, polegający na testowaniu efektów tradycyjnych leków roślinnych w psychiatrii, przy zastosowaniu metody naukowej. W tradycyjnej medycynie irańskiej szafran był uważany za skuteczny lek wobec melancholii. Przeprowadzone w 2001 roku badania przedkliniczne potwierdziły aktywność szafranu w modelach zwierzęcych (Karimi 2001). W latach w ośrodku psychiatrycznym Roozbeh w Teheranie przeprowadzono pierwszą serię badań, w której użyto kapsułki zawierające standaryzowany wodno-alkoholowy wyciąg szafranu. Preparat standaryzowano wobec safranalu tak, że dawka 30mg zawierała około 0,6-0,7 mg safranalu. Badania prowadzono wśród pacjentów w wieku lat z łagodną lub umiarkowaną depresją, zgłaszających się do przychodni zdrowia psychicznego. Pacjenci musieli mieć więcej niż 17 punktów na 17 punktowej skali do oceny depresji Hamiltona (HDRS-17), osoby z istotnym ryzykiem samobójstwa nie były kwalifikowane do badania. W trzech badaniach porównano szafran 30mg/dz odpowiednio z placebo, imipraminą i fluoksetyną (Akhondzadeh 2005, 2004, Noorbala 2005). Badanie z imipraminą pokazało, że w grupie leczonej szafranem zmniejszenie nasilenia objawów depresyjnych było podobne jak w grupie leczonej imipraminą 100mg/dz. W ciągu 6 tygodni poprawa wynosiła ok. 10 punktów na skali HDRS-17. Szafran rzadziej niż imipramina powodował suchość w ustach i senność (Akhondzadeh 2004). W badaniu z fluoksetyną stosowaną w dawce 20mg/dz wyniki po 6 tygodniach także wykazały podobną poprawę w obydwu leczonych grupach (-12,2±4,7 vs -15±5,9; odpowiednio szafran i fluoksetyna). Nie było istotnych statycznie różnic w odniesieniu do objawów ubocznych. Z badania przed jego zakończeniem wypadło (drop-out) po jednym pacjencie z obydwu grup (Noorbala 2005). Wreszcie badanie, w którym szafran porównano z placebo wykazało istotną statystycznie różnicę pomiędzy aktywnym leczeniem a grupą kontrolną. Wśród leczonych szafranem spadek nasilenia objawów na skali HDRS-17 po 6 tygodniach wynosił 12,2±4,7 punktów, zaś w grupie otrzymującej placebo Tabela 1. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne dotyczące zastosowania wyciągów z szafranu w leczeniu depresji Autor, (rok publikacji) Wskazanie Liczebność grup (kobiety %) wiek Jakość badania (Jadad) Szafran (dawka) Kontrola (dawka) Czas badania Ocena nasilenia depresji Skuteczność Tolerancja S.Akhondzadeh 2004 Duża depresja (DSM-IV) 30 (15/15) (57%) 35 lat 5 30mg/dz (słupki) Imipramina 100mg/dz 6 tyg. HDRS-17 Szafran nie gorszy niż IMI (non-inferiority) SZA<IMI rzadziej suchość w ustach i senność A.A.Noorbala 2005 Duża depresja (DSM-IV) 40 (20/20) (50%) 37 lat 4 30mg/dz (słupki) Fluoksetyna 20mg/dz 6 tyg. HDRS-17 Szafran nie gorszy niż FLU (non-inferiority) SZA=FLU Bez istotnych różnic S.Akhondzadeh 2005 Duża depresja (DSM-IV) 40 (20/20) (45%) 36 lat 4 30mg/dz (słupki) Placebo 6 tyg. HDRS-17 Szafran istotnie lepszy niż placebo SZA=PLA Bez istotnych różnic E.Moshri 2006 Duża depresja (DSM-IV) 40 (20/20) (42,5%) 35 lat 4 30mg/dz (płatki) Placebo 6 tyg. HDRS-17 Szafran istotnie lepszy niż placebo SZA=PLA Bez istotnych różnic A.Akhodzadeh Basti 2007 Duża depresja (DSM-IV) 40 (20/20) (52,5%) 35 lat 5 30mg/dz (płatki) Fluoksetyna 20mg/dz 8 tyg. HDRS-17 Szafran nie gorszy niż FLU (non-inferiority) SZA=FLU Bez istotnych różnic A.Akhondzadeh Basti 2008 Duża depresja (DSM-IV) 44 (19/25) (50%) 35 lat 5. 30mg/dz (szafran płatki) 30mg/dz (szafran słupki) 6 tyg. HDRS-17 Szafran z płatków nie gorszy niż szafran z słupków Bez istotnych różnic HDRS-17 Skala oceny depresji Hamiltona, wersja 17 punktowa, IMI- imipramina, FLU- fluoksetyna, SZA- szafran, PLA- placebo 8 PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

9 jedynie 5±4,7 punktów. Tolerancja szafranu była podobna jak placebo. W grupie leczonych szafranem badania nie ukończyła 1 osoba, zaś w grupie placebo 4 osoby (Akhondzadeh 2005). W pierwszych trzech badaniach korzystano z szafranu pozyskiwanego ze znamion Crocus sativus. Jak opisano wyżej to kosztowna i pracochłonna droga pozyskiwania surowca. W drugiej turze badań prowadzonych w latach oceniano szafran pozyskiwany z płat ków krokusów. Wyciąg był standaryzowany na podstawie zawartości safranalu tak, że dawka 30mg szafranu odpowiadała 0,6-0,7mg safranalu. Takie źródło jak płatki szafranu jest oczywiście tańsze i dużo bardziej dostępne na skalę przemysłową niż znamiona kwiatu. Zasady kwalifikacji do badań podobnie jak wcześniej zakładały nasilenie objawów depresji na skali HDRS-17 powyżej 17 lecz mniejsze niż 26 punktów. W trwającym 6 tygodni badaniu kontrolowanym placebo szafran potwierdził skuteczność obniżając nasilenie objawów depresji na skali Hamiltona o 14±5,5 punktu. Tymczasem w grupie placebo nasilenie zmniejszylo się o 5±4,6 punktu. Badania nie ukończył 1 pacjent z grupy szafranu i 3 z grupy placebo, nie było istotnych różnic w częstości objawów ubocznych (Moshiri 2006). Porównanie szafranu (30mg/dz) uzyskiwanego z płatków Crocus sativus i fluoksetyny stosowanej w dawce 20mg/dz przez 8 tygodni nie wykazało istotnych różnic pomiędzy grupami. Remisja (HDRS<8) w obydwu grupach dotyczyła 25% chorych. Redukcja nasilenia objawów HDRS o 50% dotyczyła 75% w grupie szafranu i 85% w grupie fluoksetyny. Nie było istotnych różnic w zakresie tolerancji, drop-out dotyczył po jednym pacjencie z każdej z grup (Akhodzadeh Basti 2007). Ostatnie z tej serii badań porównywało między sobą preparat szafranu uzyskany ze znamion z preparatem uzyskanym z płatków. Obydwa stosowano w dawce 30mg/dz. Nie stwierdzono różnic po 6 tygodniach leczenia. Remisję uzyskało 18% leczonych zarówno w jednej jak i w drugiej grupie. Istotną (50%) redukcję nasilenia objawów HDRS stwierdzono wśród 68% w jednej (szafran płatki) zaś 77% w drugiej grupie (szafran znamiona). Tolerancja obydwu preparatów była identyczna (Akhodzadeh Basti 2008). Wszystkie badania przeprowadzone przez grupę Akhondzadeha to randomizowane zaślepione badania kliniczne, osiagające na pięciopunktowej skali Jadad ocenę 4 lub 5. Podsumowanie wyników znajduje się w tabeli 1 oraz na wykresach. Ograniczenia przestawionych badań to mała liczebnośc grup, krótki czas obserwacji, brak oceny skuteczności i tolerancji różnych dawek szafranu, wreszcie fakt, że badania pochodzą z tylko jednego ośrodka i jak dotąd nie zostały zreplikowane poza Iranem. Z drugiej strony należy pamiętać, że w sytu - acji, w której mamy do czynienia z lekiem pochodzenia roślinnego dużo trudniej pozyskać środki na badania w porówaniu z sytuacją, w której firma farmaceutyczna prowadzi badania rejestracyjne i jest bezpośrednio zainteresowana rozwojem produktu. Mała grupa badana oznacza także, że trudniej jest wykazać znaczącą różnicę pomiedzy substancją aktywną a placebo. Trzeba pamiętać o wielu negatywnych wynikach badań leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z pla cebo. W tym kontekście można stwierdzić, że wyniki badań, którymi dysponujemy potwierdzają przeciwdepresyjne działanie szafranu u chorych z łagodną lub umiarkowaną depresją. 0 Zmniejszenie nasilenia objawów depresji ocenianej skalą Hamiltona po 6 tygodniach leczenia szafranem 30mg/dz. Randomizowane badania kliniczne kontrolowane placebo 0 Zmniejszenie nasilenia objawów depresji ocenianej skalą Hamiltona po 6-8 tygodniach leczenia szafranem 30mg/dz. Randomizowane badania kliniczne kontrolowane fluoksetyną 20mg/dz -5 N=40 N=40-5 N=40 6 tyg. N=40 8 tyg. p<0,001 p<0, p=n.s. p=n.s HDRS Akhondzadeh 2005 Moshri 2006 HDRS Noorbala 2005 Akhondzadeh Basti 2007 Szafran Placebo Szafran Fluksetyna PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/maj

10 Inne zastosowanie szafranu w psychiatrii Tradycyjnym zastosowaniem szafranu jest bezsenność. Ten efekt potwierdzono w modelach zwierzęcych, ale brak jest badań klinicznych (Masaki 2012). W badanich przedklinicznych wykazano działanie przeciwlękowe składników szafranu, stwierdzono również, że był on aktywny w zwierzęcym modelu zaburzeń obsesyjnokompulsywnych (Hosseinzadeh 2009, Georgiadou 2012). W chwili obecnej nie ma jednak kontrolowanych badań klinicznych u ludzi, które potwierdzałby to zastosowanie. Szafran jest tradycyjnie uważany za silny afrodyzjak. Osoby z dysfunkcjami seksualnymi chętnie sięgają po leki naturalne, jednakże ich działanie zazwyczaj nie jest potwierdzone klinicznie. Shamsa i współpracownicy opublikowali w 2009 otwarte badanie u 20 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Stosowano w nim 200mg szafranu przez 10 dni. Ocena polegała na rejestrowaniu nocnych erekcji członka (NPT). Zastosowano również Międzynarodowy kwestionariusz do oceny życia płciowego mężczyzn IIEF-5 (International Index of Erectile Function-5). Autorzy odnotowali poprawę zarówno w zakresie NPT jak i wyników IIEF-5. W innym badaniu Heidary i wsp. (2008) stwierdzili, że 50mg szafranu stosowane trzy razy w tygodniu przez 3 miesiące spowodowało niewielkie zwiększenie ilości spermy o prawidłowej morfologii (z 26,5% przed leczeniem do 33,9% po leczeniu). Odnotowano także poprawę ruchliwości plemników. Największe dotychczas badanie dotyczące zastosowania szafranu u mężczyzn z zaburzeniami erekcji przeprowadzili Safarinajad i wsp. (2010). Było to dobrze zaplanowane, otwarte, randomizowane, naprzemienne (crossover) badanie w którym działanie szafranu (60mg/dz - 30mg dwa razy dziennie) porównano z działa niem sildenafilu 50mg stosowanego na żądanie. Każdy z okresów przyjmowania danego leku trwał 12 tygodni i był przedzielony 2 tygodniowym okresem wash-out. Do badania włączono 346 pacjentów. Wśród leczonych szafranem 6,4% miało jakiekolwiek efekty uboczne, zaś w grupie leczonych sidenafilem objawy uboczne zgłaszało 35,5% pacjentów. Niestety w badaniu nie wykazano skuteczności szafranu wobec zaburzeń erekcji. W grupie przyjmującej sidanefil 74,1% pacjentów odbyło udany stosunek, zaś w przy padku stosujących szafran jedynie 21,6%. Wyniki kwestionariusza IIEF uległy poprawie o 87,6% w grupie leczonej sidenafilem, nie stwier dzono poprawy IIEF w trakcie przyjmowania szafranu. Zatem, to duże badanie wskazuje na brak skuteczności szafranu stosowanego w dawce 60mg/dz w przypadku zaburzeń erekcji u mężczyzn. W innym badaniu Safarrinejad i wsp. (2011) ocenili efekt szafranu u 260 mężczyzn z obniżonymi parametrami nasienia (idiopatyczna oligoasthenoteratozoospermia). W randomi zowanym, kontrolowanym placebo badaniu jedna grupa chorych otrzymywała przez 26 tygodni szafran 60mg/dz zaś druga placebo. Nie stwierdzono korzystnego wpływu szafranu na morfologię i ruchliwość plemników. Z kolei Modabbernia i wsp. (2012) ocenili zastosowanie szafranu u mężczyzn, którzy mieli dysfunkcje seksualne związane ze stosowaniem fluoksetyny. W randomizowanym badaniu z zasto sowaniem podwójnie ślepej próby, przez 4 tygodnie stosowano szafran 30mg/dz (n=18) lub placebo (n=18). Dysfunkcje seksualne oceniano kwestionariuszem IIEF. Chorzy włączeni do badania nie mieli już nasilonych objawów depresyjnych (wynik na skali Hamiltona HDRS <10). W grupie stosującej szafran stwierdzono poprawę w zakresie erekcji i satysfakcji ze stosunku. Wielkość poprawy była jednak nieznaczna. Nie było różnic w zakresie oceny orgazmu, pożądania, oraz ogólnej satysfakcji. W bliźniaczym badaniu Kashani i wsp. (2013) oce- 10 PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

11 nili wpływ szafranu na dysfunkcje seksulne wys tępujące w trakcie leczenia fluoksetyną 40mg/dz u kobiet. To randomizowane badanie również trwało 4 tygodnie i w warunkach podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo, stosowano szafran 30mg/dz. Funkcje seksualne oceniano kwestionariuszem FSFI Female Sexual Function Index. W badaniu wzięły udział 34 kobiety. Po 4 tygodniach stosowania szafranu stwierdzono poprawę w całkowitym wyniku FSFI (p < 0.001), jak również w odniesieniu do podskal oceniających podniecenie i nawilżenie pochwy. Podobnie jak w grupie mężczyzn, nie było poprawy w zakresie odczuwania pożądania, orgazmu i satysfakcji z seksu. Agha-Hosseini (2008) opublikowała wyniki randomizowanego badania metodą podwójnie ślepej próby w grupie 50 kobiet w wieku lat z objawami zespołu napięcia przedmiesiączkowego (PMS wg kryteriów American College of Obstetrics and Gynecology) utrzymującymi się co najmniej od 6 miesięcy. Szafran w dawce 30mg/dziennie (2 x dzienie 15mg) lub placebo były stosowane przez okres dwóch cykli miesięcznych. Wśród kobiet zażywających szafran odpowiedź kliniczną (to jest zmniejszenie objawów PMS o 50%) stwierdzono u 76% kobiet. Odpowiedź w grupie placebo wynosiła jedynie 8%. Stwierdzono również redukcję objawów na skali depresji Hamiltona. Zdaniem autorów tego badania jego wyniki przemawiają za skutecznością szafranu wobec objawów PMS. Reasumując szafran stosowany w dawkach 30-60mg nie jest skuteczny wobec zaburzeń erekcji u mężczyzn. Podawany w dawce 30mg w skojarzeniu z fluoksetyną może w niewielkim stopniu łagodzić niektóre dysfunkcje seksualne spowodowane stosowaniem tego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny zarówno u kobiet jak i mężczyzn. Działanie to wymaga jednak potwierdzenia na większej grupie chorych. Podobnie potwierdzenia w niezależnym badaniu na większej grupie osób wymagają wstępne wyniki świadczące o korzystnym wpływie szafranu 30mg/dz na objawy zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Działanie prokognitywne szafranu, stwierdzano w modelach zwierzęcych, które omówiono już wcześniej w tym artykule. Czy preparaty szafranu mogą być przydatną alternatywą w leczeniu choroby Alzheimera? Akondzadeh i wsp. opublikowali w 2010 roku wyniki dwóch badań dotyczących efektywności i bezpieczeństwa stosowania szafranu w ch.alzheimera. Pierwsze z nich, trwające 16 tygodni, było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo. Drugie trwało 22 tygodnie i zawierało aktywną kontrolę - donepezil. W badaniu kontrolowanym placebo wzięło udział 46 pacjentów z rozpoznaniem prawdopodobnej choroby Alzheimera. Nasilenie choroby było łagodne lub umiarkowane. Objawy oceniano za pomocą skali Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-cog), oraz Klinicznej skali do oceny otępienia - Clinical Dememtia Rating Scale (CDR). W sposób losowy pacjenci zostali przydzieleni do grupy otrzymującej 30mg szafranu dziennie lub placebo. Po upływie 16 tygodni grupa otrzymująca szafran miała lepsze wyniki zarówno jeśli chodzi o skalę ADAS-cog (p=0 04) jak i CDR (p=0 04). Tolerancja szafranu była dobra i nie stwierdzono różnic w porównaniu z grupą pobierająca placebo w zakresie obserwowanych działań niepożądanych. Drugie randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby dotyczyło pacjentów z prawdopodobnym rozpoznaniem ch.alzheimera (wgdsm-iv), u których przed badaniem nie stosowano żadnych leków. Do badania włączano chorych z wynikiem MMSE punktów. Średnia wieku badanych wynosiła 72 lata. Jednej grupie (n=27) losowo przydzielono szafran w dawce 15mg przez 4 tygodnie a następnie 2x15mg przez 18 tygodni zaś drugiej grupie (n=27) donepezil początkowo 5mg przez 4 tygodnie a potem 2x5mg przez 22 tygodnie. Po 22 tygodniach nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami. Zarówno w przypadku skali ADAS-cog jak i skali CDR stwierdzono poprawę (poprawa była wyraźna już po 4 tygodniach w obydwu grupach i potem utrzymywała się na stałym poziomie). Wynik w zakresie ADAS-cog poprawił się w granicach 3,96-3,7 punkta, wynik w zakresie CDR od 0,77 do 0,83. Jeśli chodzi o tolerancję, to 25% chorych leczonych donepezilem miało wymioty, 22% nudności, w przypadku szafranu wymioty dotyczyły 3,7%, nudności 7,4%. Suchość w ustach zgłaszało 18,5% leczonych szafranem i 11% przyjmujących donepezil. Zawroty głowy częściej obserwowano w grupie donepezilu (18,5% vs 7,4%) podobnie jak zmęczenie (14,8% vs 3,7%). W grupie otrzymującej donepezil jedna osoba zmarła na zawał serca. Badania przedkliniczne i wyniki dwóch małych badań klinicznych wskazują zatem wstępnie na korzystne działanie ekstraktu szafranu u chorych z łagodnym i umiarkowanym otępieniem w przebiegu ch.alzheimera. Możliwy terapeutyczny efekt szafranu i bezpieczeństwo jego stosowania wymagają jednak potwierdzenia przez niezależne ośrodki na większej grupie chorych i zdecydowanie w trakcie badań trwających dłużej niż 4-5 miesięcy. Na koniec należy odnotować badanie, opu blikowane przez Gout i wsp. w 2010 roku, w którym ekstrakt szafranu zastosowano w grupie 60 kobiet z nadwagą (BMI kg/m²). Autorzy postanowili ocenić, czy szafran stosowany w dawce 176,5mg/dz będzie wpływał na masę ciała badanych i częstość podjadania (snacking). Badanie było ranadomizowane, kontrolowane placebo i trwało 8 tygodni. Badane kobiety nie miały współistniejących chorób somatycznych, 31 z nich otrzymywało szafran (preaparat Satiereal dwa razy dziennie) zaś u 29 stosowano placebo. Częstość podjadania była rejestrowana przez uczestniczki badania. Nie było ograniczeń jeśli chodzi o ilość kalorii przyjmowanych dziennie. Wyjściowo grupy nie różniły się wiekiem, wagą i częstością podjadania. Po 8 tygodniach leczenia stwierdzono, że w grupie przyjmującej szafran nastąpił spadek masy ciała w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio - 0,96 ± 0,26kg vs ± 1.46 kg, p<0.01) i spadek częstości podjadania (-55% vs. -28% p<0.05) Tolerancja szafranu była dobra. Zdaniem autorów szafran może być korzystnym uzupełnieniem diety u kobiet dążących do redukcji masy ciała. PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/maj

12 Bezpieczeństwo i środki ostrożności Na podstawie dostępnych danych z piśmiennictwa można stwierdzić, że szafran jest zazwyczaj dobrze tolerowany (Ulbricht 2011). U zdrowych ochotników stosowany w dawce 400mg (ponad dziesięciokrotnie więcej niż dawka stosowana w badaniach klinicznych w depresji) nieznacznie obniżał ciśnienie tętnicze krwi. Wpływał również na zmniejszenie niektórych parametrów hematologicznych liczba erytrocytów, hematokryt, hemoglobina i płytki krwi wartości pozostawały jednak w granicach normy, a zmiana była oceniona jako nieistot na klinicznie (Modaghegh 2010). W badaniu u zdrowych ochotników w którym stosowano dawkę szafranu 100 mg przez 6 tygodni, nie obserowano objawów ubocznych. Preparat nie wpływał na poziom kreatyniny, transaminaz, morfolgię poza nieznacznym zmniejszeniem płytek krwi po 3 tygodniach w porównaniu z placebo (Kianbakht 2011). W randomizowanych badaniach klinicznych w depresji, chorobie Alzheimera i leczeniu dysfunkcji seksualnych nie obserwowano powikłań w grupie chorych leczonych szafranem a profil działań niepożądanych był generalnie łagodny. W bada niach kontrolowanych placebo nie stwierdzano istotnych statystycznie różnic w czę stości występowania działań niepożądanych. U pacjentów otrzymujących szafran obserwowano trend do częstszego występowania nudności, dyspepsji, zmian apetytu (zarówno wzrost jak i spadek apetytu), bólów głowy, tachy kardii, niepokoju. W porównaniu z imipraminą szafran rzadziej powodował sedację i suchość w ustach, zaś w porównaniu z fluoksetyną dysfunkcje seksualne i drżenie (Agha-Hosseini 2008, Akhondza- deh 2004, 2005, 2010, Akhondzadeh Basti 2007, 2008, Gout 2010, Kashani 2013, Modabbernia 2012, Moshri 2006, Nahid 2009, Noorbala 2005, Safarinejad 2010, 2011). Zestawienie działań niepożądanych szafranu obserwowane w badaniach depresji zawiera tabela 2. Szafran był również lepiej tolerowany niż donepezil u chorych z otępieniem, rzadziej wywołując nudności i wymioty. W dużym badaniu obejmującym 346 mężczyzn z zaburzeniami erekcji w trakcie 12 tygodni leczenia szafranem w dawce 60mg/dz, wśród 4% badanych obserwowano spadek apetytu, 3,5% zgłaszało wzrost apetytu, 2,9% ból głowy, 2,3% nudności, 1,7% dyspepsję, 1,2% biegunkę (Akhondzadeh 2010, Safarinejad 2010) Jeśli chodzi o potencjalne interakcje, to nie ma danych, aby szafran wpływał na enzymy Tabela 2. Zestawienia sumaryczne działań niepożądanych szafranu obserwowanych wśród 139 chorych z objawami depresji biorących udział w badanich klinicznych. Działania niepożądane Lęk, niepokój Wzrost apetytu Mdłości Bóle głowy Spadek apetytu Tachykardia, kołatanie serca Dysfunkcje seksualne Pocenie się Drżenie Bezsenność Hipomania Bóle brzucha Sedacja Zaparcia Suchość w ustach Zatrzymanie moczu Częstość % Bardzo często >10% Często (1%-10%) Niezbyt często <1% wątrobowe CYP. Brak jest danych na temat interakcji z jedzeniem i alkoholem. Trzeba pamiętać o możliwych interakcjach farmakodynamicznych (potencjalizacja działania leków na nadciśnienie, leków przeciwastmatycznych i leków przeciwcukrzycowych oraz leków wpływających na krzepnięcie i agregację płytek). Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku stosowania szafranu u osób przyjmujących leki takie jak aspiryna, warfaryna, klopidogrel, a także niesteroidowe leki przeciwzapalne (Ulbricht 2011). Ponieważ badania przedkliniczne sugerują, że preparaty szafranu mogą wykazywać działanie serotoninergiczne i noradrenergiczne, to należy oczywiście zachować ostrożność przy łączeniu go z lekami przeciwdepresyjnymi o takim mechanizmie działania. W piśmiennictwie brak jest obecnie doniesień na temat niebezpiecznych interakcji na przykład zespołu serotoninowego. W niewielkich liczebnie badaniach u osób z dysfunkcjami seksualnymi nie obserwowano interakcji u kobiet i mężczyzn przyjmujących przez 4 tygodnie szafran w dawce 30mg/dz i fluoksetynę w dawce 40mg/dz (Modabbernia 2012, Kashani 2013). W piśmiennictwie opisano przypadki alergii i jeden przypadek wstrząsu anafilaktycznego po spożyciu szafranu. Biorąc pod uwagę częstość stosowania go jako przyprawy 20,9% 15,8% 15,1% 15,1% 12% 10,8% 9,3% 8,6% 8,6% 6,5% 2,9% 2,9% 1,4% 1,4% 0,7% 0,7% wydaje się, że ryzyko jest bardzo małe (Wuthrich 1997). Rzadko występowała alergia kontaktowa, u osób zatrudnionych przy zbiorach roślin (Ulbricht 2011). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w ciąży i w czasie karmienia piersią. Jeśli chodzi o toksykologię to Abdullaev i wsp. (2002) nie stwierdzili toksyczności ani mutagennego działania szafranu. W modelach zwierzęcych opisywano, że szafran zmniejszał toksyczność działania cis-paltyny i cyklofosfamidu (Ulbricht 2011). Na bezpieczeństwo i jakość leków roślinnych mają wpływ warunki zbioru, suszenia roślin, zawartość substancji czynnych. Przypisywane czasem do szafranu toksyczne działania takie jak krwotoki po przyjęciu relatywnie niskich dawek (5000mg) lub letalne działanie dawki 20g wynikają z mylnego przypisania szafarnowi uzyskiwanemu z Crocus sativus działania tak zwanego dzikiego szafranu (Colchicum autumnale) zawierającego toksyczną kolchicynę. Crocus sativus nie zawiera kolchicyny i nie ma takich działań toksycznych. Szafran znajdujący się w obrocie powinien pochodzić wyłącznie z kontrolowanych upraw (Ulbricht 2011, Schmidt 2007). 12 PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

13 Dawkowanie Szafran wchodzi w skład złożonych suplementów diety lub jest dostępny jako osobny preparat. Kapsułki szafranu zawierają zwykle 15mg ekstraktu, zaś w preparatach złożonych znajduje się od 15-30mg szafranu na dawkę. Istnieją także preparaty o wyższej zawartości ekstraktu zawierające na przykład 88,25mg. Dawki stosowane w badaniach klinicznych: w przypadku depresji było to 30mg/dz przez 6-8 tygodni (kapsułki po 15mg zawierały wyciąg standaryzowany w zakresie zawartości safranalu 0,3mg-0,35mg); w chorobie Alzheimera początkowo podawano 15mg przez 4 tygodnie, a następnie 30 mg przez 18 tygodni; w zespole napięcia przedmiesiączkowego również stosowano dawkę 30mg/dz przez około 8 tygodni; w badaniu u kobiet dotyczącym wpływu na redukcję masy ciała stosowano preparat w dawce 175mg ale łączna zawartość safranalu (0,6mg) była w nim podopodna jak w preparatach stosowanych w depresji. Nie ma zaleceń dawkowania i nie było żadnych badań dotyczących stosowania szafranu u dzieci i młodzieży. Podsumowanie W wielu rejonach świata dostęp do świadczeń medycznych jest ograniczony. Dla 70-80% ludzi podstawowa opieka zdrowtna opiera się na medycynie tradycyjnej i często tradycyjnych lekach pochodzenia roślinnego. Zaburzenia psychiczne, a wśród nich depresja, należą do najczęstszych chorób i przyczyn niepełnosprawności. Szafran, jest lekiem roślinnym, którego historia zastosowania sięga tysięcy lat. Medycyna tradycyjnie przekazywana z pokolenia na pokolenie zawiera obserwacje terapeutyczne, dotyczące właściwości różnych środków, które obecnie mogą być weryfikowane za pomocą metod naukowych. W przypadku szafranu z jednej strony możemy obserwować jak demistyfikacji ulega przekazywana przez tradycję rola szafranu jako afrodyzjaku. Podobno królowa Kleopatra zażywała kąpieli w mleku i szafranie aby zwiększyć intensywność czekających ją miłosnych doznań. We współczesnym Iranie szafran jest nadal bardzo popularny jako afrodyzjak i lek w zaburzeniach funkcji seksualnych. Randomizowane badania kliniczne nie potwierdziły skuteczności szafranu w zaburzeniach erekcji ani wpływu na jakość nasienia u mężczyzn z niepłodnością. Z drugiej strony w ślad za opierającymi się na tradycyji wskazaniami zarówno wyniki badań przedklinicznych jak i próby kliniczne u chorych z rozpoznaniem depresji wskazują, że szafran wywiera działanie przeciwdepresyjne i jest dobrze tolerowany. W kilku kontrolowanych badanich klinicznych wykazano, że szafran jest skuteczniejszy niż placebo i nie jest gorszy niż standardowe leki stosowane w leczeniu łagodnej lub umiarkowanej depresji (Dwyer 2011, Werneke 2006). W opublikowanym w 2011 roku w European Psychopharmacology przeglądzie piśmiennictwa dotyczącego leków roślinnych, Jerome Sarris stwierdził, że obok preparatów Hypericum perforatum terapia szafranem z Crocus sativus to obecnie najlepiej udokumentowana terapia lekiem ziołowym wobec objawów depresji. Pytaniem pozostaje skuteczność i tolerancja długoterminowa szafranu. Należałoby potwierdzić jego działanie profilaktyczne wobec nawrotów objawów depresji. Interesującym kierunkiem badań może być ocena przydatności szafranu w leczniu depresji u osób starszych, z towarzyszącymi łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych z racji wpływu szafranu na aktywność cholinoesterazy i jego potencjał neuroprotekcyjny. Wstępne wyniki badań dotyczących choroby Alzheimera są zachęcające. Podobnie zaburzenia nastroju związane z menstruacją w pilotażowym badaniu dobrze reagowały na zastosowanie szafranu. Badania przedkliniczne sugerują, że szafran może poprawiać jakość snu i mieć działanie anksjolity czne - te właściwości wciąż czekają na potwierdzenie w klinice. Dotychczasowe badania wskazują, że szafran ma cechy potencjalnie istotne z punktu widzenia tolerancji. Objawy uboczne odnotowane w bada niach klinicznych nie były poważne, a ich częstość nie była większa niż leków syntetycznych lub placebo. Ponadto warto zwrócić uwagę na fakt, iż wprawdzie szafran nie jest afrodyzjakiem, ale wydaje się mieć neutralny, lub nawet korzystny profil jeśli chodzi o dysfunkcje seksualne, także związane ze stosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Dalszej ocenie należy poddać postulowany korzystny wpływ szafranu na redukcję masy ciała. Bezpieczeństwo i tolerancja to ważna cecha leków ziołowych, dzięki której są one chętniej przyjmowane przez pacjentów. Poza wychwytem zwrotnym monaoamin, hamowanie transmisji glutaminergicznej oferuje nowy pożądany mechanizm działania przeciwdepresyjnego, który potencjalnie stanowi o wyjątkowości szafranu jako prekursora nowej grupy leków przeciwdepresyjnych. Wnioski dla praktyka Preparaty zawierające szafran mogą być stoso wane w łagodnych epizodach depresji. W badaniach u chorych z rozpoznaniem depresji stosowano szafran w dawkach 30mg/dz. Korzystne działanie szafranu na objawy objadania się, zespołu napięcia przedmiesiączkowego oraz w chorobie Alzheimera wymaga potwierdzenia w trakcie dalszych badań. Dostępne dane wskazują, że szafran jest dobrze tolerowany, działania niepożądane mają zwykle łagodne nasilenie. Należy oczywiście zachować ostrożność, zwłaszcza u chorych z obciążeniami somatycznymi i w przypadku politerapii. PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/maj

14 Piśmiennictwo Randomizowane badania kliniczne. Systematyczne przeglądy piśmiennictwa, monografie. Abdullaev F. Biological properties and medicinal use of saffron (Crocus Sativus L.) ISHS Acta Horticulturae 739: II International Symposium on Saffron Biology and Technology Abdullaev-Jafarova F and Espinosa-Aguirre JJ, Biomedical properties of saffron and its potential use in cancer therapy and chemoprevention trials, Cancer Detection and Prevention 2004; 28(6): Abe K, Saito H, Effects of saffron extract and its constituent crocin on learning behavior and long-term Potentiation, Phytother Res. 2000; 14: Agha-Hosseini M, Kashani L, Aleyaseen A, Ghoreishi A, Rahmanpour H, Zarrinara AR, Akhondzadeh S. Crocus sativus L. (saffron) in the treatment of premenstrual syndrome: a double-blind, randomised and placebocontrolled trial. BJOG Mar;115(4): Akhondzadeh S, Fallah-Pour H, Afkham K, Jamshidi AH, Khalighi-Cigaroudi F. Comparison of Crocus sativus L. and imipramine in the treatment of mild to moderate depression: a pilot double-blind randomized trial [IS- RCTN ]. BMC Complement Altern Med Sep 2;4:12. Akhondzadeh S, Tahmacebi-Pour N, Noorbala AA, Amini H, Fallah-Pour H, Jamshidi AH, Khani M. Crocus sativus L. in the treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Phytother Res Feb;19(2): Akhondzadeh S, Shafiee Sabet M, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi A, Rezazadeh SA, Yousefi A, Zare F, Moradi A, Vossoughi A. A 22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer s disease. Psychopharmacology (Berl) Jan;207(4): Akhondzadeh S, Sabet MS, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SSh, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi A, Zare F, Moradi A. Saffron in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer s disease: a 16-week, randomized and placebo-controlled trial. J Clin Pharm Ther Oct;35(5): Akhondzadeh Basti A, Moshiri E, Noorbala AA, Jamshidi AH, Abbasi SH, Akhondzadeh S. Comparison of petal of Crocus sativus L. and fluoxetine in the treatment of depressed outpatients: a pilot doubleblind randomized trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Mar 30;31(2): Akhondzadeh Basti A., Ghoreishi SA., Noorbala AA., Akhondzadeh SH., Rezazadeh Sh. Petal and Stigma of Crocus sativus L. in the Treatment of Depression: A Pilot Double - blind Randomized Trial. J Med Plants 2008; 7:29-36 Berger F, Hensel A, Nieber K. Saffron extract and trans-crocetin inhibit glutamatergic synaptic transmission in rat cortical brain slices. Neuroscience Apr 28;180: Chryssanthi DG, Lamari FN, Iatrou G, et al. Inhibition of breast cancer cell proliferation by style constituents of different Crocus species. Anticancer Res 2007;27(1A): Dwyer AV, Whitten DL, Hawrelak JA. Herbal medicines, other than St. John s Wort, in the treatment of depression: a systematic review. Altern Med Rev Mar;16(1):40-9. Review. Escribano J, et al., Crocin, safranal and picrocrocin from saffron (Crocus sativus) inhibit the growth of human cancer cells in vitro, Cancer Letters 1996; 100 (1 2): Falsini B, Piccardi M, Minnella A, Savastano C, Capoluongo E, Fadda A, Balestrazzi E, Maccarone R, Bisti S. Influence of saffron supplementation on retinal flicker sensitivity in early age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci Dec;51(12): Ferrence SC, Bendersky G. Therapy with saffron and the goddess at Thera. Perspect Biol Med. 2004;47(2): Fukui H, Toyoshima K, Komaki R. Psychological and neuroendocrinological effects of odor of saffron (Crocus sativus). Phytomedicine Jun 15;18(8-9): Gałuszko M, Cubała WJ. Rola dziurawca w leczeniu depresji. Psychiatria 2005, 2, 2: Garcia-Olmo DC, Effects of long-term treatment of colon adenocarcinoma with crocin, a carotenoid from saffron (Crocus sativus): an experimental study in the rat, Nutrition and Cancer 1999; 35(2): Gawron-Gzella A. Chanaj J. Matławska I. Skuteczność i bezpieczeństwo preparatów zawierających Ginko Biloba. Farmacja Szpitalna w Polsce i na świecie, Nr1(22)/2012, Georgiadou G, Tarantilis PA, Pitsikas N. Effects of the active constituents of Crocus Sativus L., crocins, in an animal model of obsessive-compulsive disorder. Neurosci Lett Oct 18;528(1): Geromichalos GD, Lamari FN, Papandreou MA, Trafalis DT, Margarity M, Papageorgiou A, Sinakos Z. Saffron as a source of novel acetylcholinesterase inhibitors: molecular docking and in vitro enzymatic studies. J Agric Food Chem. 2012;60(24): Gout B, Bourges C, Paineau-Dubreuil S. Satiereal, a Crocus sativus L extract, reduces snacking and increases satie ty in a randomized placebo-controlled study of mildly overweight, healthy women. Nutr Res ;30(5): Heidary M, Vahhabi S, Reza Nejadi J, Delfan B, Birjandi M, Kaviani H, Givrad S Effect of saffron on semen parameters of infertile men. Urol J Fall;5(4): Hosseinzadeh H, Karimi G, Niapoor M. Antidepressant effect of Crocus Sativus L stigma extracts and their constituents, crocin and safranal, in mice. ISHS Acta Horticulturae 650: I International Symposium on Saffron Biology and Biotechnology Hosseinzadeh H., Khosravan V, Anticonvulsant effects aqueous and ethanolic extracts of Crocus sativus stigmas in mice, Archives of Iranian Medicine 2002; 5: Hosseinzadeh H, Ghenaati J. Evaluation of the antitussive effect of stigma and petals of saffron (Crocus sativus) and its components, safranal and crocin in guinea pigs. Fitoterapia 2006;77(6): Hosseinzadeh H, Noraei NB. Anxiolytic and hypnotic effect of Crocus sativus aqueous extract and its constituents, crocin and safranal, in mice. Phytother Res Jun;23(6): Hosseinzadeh H, Jahanian Z. Effect of Crocus sativus L. (saffron) stigma and its constituents, crocin and safranal, on morphine withdrawal syndrome in mice. Phytother Res May;24(5): Hosseinzadeh H, Sadeghnia HR, Ghaeni FA, Motamedshariaty VS, Mohajeri SA. Effects of saffron (Crocus sativus L.) and its active constituent, crocin, on recognition and spatial memory after chronic cerebral hypoperfusion in rats. Phytother Res (3): Hosseinzadeh H, Nassiri-Asl M. Avicenna s (Ibn Sina) the Canon of Medicine and Saffron (Crocus sativus): A Review. Phytother Res Apr;27(4): Howes MJ, Houghton PJ. Ethnobotanical treatment strategies against Alzheimer s disease. Curr Alzheimer Res Jan;9(1): Jarema M Herbal drug treatment. Neuro Endocrinol Lett Nov;29 Suppl 1: Kanakis CD, Tarantilis PA, Tajmir-Riahi HA, et al. Crocetin, dimethylcrocetin, and safranal bind human serum albumin: stability and antioxidative properties. J Agric Food Chem 2007;55(3): Kannappan R, Gupta SC, Kim JH, Reuter S, Aggarwal BB. Neuroprotection by spice-derived nutraceuticals: you are what you eat! Mol Neurobiol Oct;44(2): Karimi Gh, Hosseinzadeh H, Khaleghpanah P. Study of antidepressant effect of aqueous and ethanolic extract of Crocus sativus in mice. IJBMS, : Kashani L, Raisi F, Saroukhani S, Sohrabi H,Modabbernia A, Nasehi AA, Jamshidi A, Ashrafi M, Mansouri P, Ghaeli P, Akhondzadeh S. Saffron for treatment of fluoxetine-induced sexual dysfunction in women: randomized double-blind placebo-controlled study. Hum Psychopharmacol Jan;28(1): Khalili M, Hamzeh F. Effects of active constituents of Crocus sativus L., crocin on streptozocin-induced model of sporadic Alzheimer s disease in male rats. Iran Biomed J Jan-Apr;14(1-2): Kianbakht S, Ghazavi A. Immunomodulatory effects of saffron: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Phytother Res Dec;25(12): Little CV. Patient expectations of effectiveness in health care: an example from medical herbalism. J Clin Nurs Mar;21(5-6): Lechtenberg M, Schepmann D, Niehues M, Hellenbrand N, Wünsch B, Hensel A. Quality and functionality of saffron: quality control, species assortment and affinity of extract and isolated saffron compounds to NMDA and sigma1 (sigma-1) receptors. Planta Med Jun;74(7): Majewska J. Fitofarmaceutyki przyszłości. Puls medycyny 2013, 2, Masaki M, Aritake K, Tanaka H, Shoyama Y, Huang ZL, Urade Y Crocin promotes non-rapid eye movement sleep in mice. Mol Nutr Food Res 2012 Feb;56(2):304-8 Modabbernia A, Sohrabi H, Nasehi AA, Raisi F, Saroukhani S, Jamshidi A, Tabrizi M, Ashrafi M, Akhondzadeh S Effect of saffron on fluoxetine-induced sexual impairment in men: randomized double-blind placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) Oct;223(4): Modaghegh MH, Shahabian M, Esmaeili HA, Rajbai O, Hosseinzadeh H. Safety evaluation of saffron (Crocus sativus) tablets in healthy volunteers. Phytomedicine Dec;15(12): Moshiri E, Basti AA, Noorbala AA, Jamshidi AH, Hesameddin Abbasi S, Akhondzadeh S. Crocus sativus L. (petal) in the treatment of mild-to-moderate depression: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Phytomedicine Nov;13(9-10): Nahid, K., Fariborz, M., Ataolah, G., and Solokian, S. The effect of an Iranian herbal drug on primary dysmenorrhea: a clinical controlled trial. J Midwifery Womens Health 2009;54(5): Nam KN, Park YM, Jung HJ, Lee JY, Min BD, Park SU, Jung WS, Cho KH, Park JH, Kang I, Hong JW, Lee EH. Anti-inflammatory effects of crocin and crocetin in rat brain microglial cells. Eur J Pharmacol Dec 1;648(1-3): Niv N, Shatkin JP, Hamilton AB, Unützer J, Klap R, Young AS. The use of herbal medications and dietary supplements by people with mental illness. Community Ment Health J Dec;46(6): Noorbala AA, Akhondzadeh S, Tahmacebi-Pour N, Jamshidi AH. Hydro-alcoholic extract of Crocus sativus L. versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized pilot trial. J Ethnopharmacol Feb 28;97(2): Ordoudi SA, Befani CD, Nenadis N, et al. Further examination of antiradical properties of Crocus sativus stigmas extract rich in crocins. J Agric Food Chem 2009;57(8): Papandreou MA, Kanakis CD, Polissiou MG, Efthimiopoulos S, Cordopatis P, Margarity M, Lamari FN. Inhibitory activity on amyloid-beta aggregation and antioxidant properties of Crocus sativus stigmas extract and its crocin constituents. J Agric Food Chem Nov 15;54(23): Permoda-Osi A.,Rybakowski J. Koncepcja glutaminergiczna chorób afektywnych. Psychiatria Polska 2011, 45, 6: Pismo Święte Starego i Nowego Testamentu. Wydanie piąte. Wydawnictwo Pallotinum. Poznań Pitsikas N, Boultadakis A, Georgiadou G, Tarantilis PA, Sakellaridis N.Effects of the active constituents of Crocus sativus L., crocins, in an animal model of anxiety. Phytomedicine Dec;15(12): da Rocha MD, Viegas FP, Campos HC, Nicastro PC, Fossaluzza PC, Fraga CA, Barreiro EJ, Viegas C Jr. The role of natural products in the discovery of new drug candidates for the treatment of neurodegenerative disorders II: Alzheimer s disease. CNS Neurol Disord Drug Targets Mar;10(2): Ryn ZJ. Medycyna Indiańska. Wydawnictwo Literackie, Kraków Sadeghnia HR, Cortez MA, Liu D, et al. Antiabsence effects of safranal in acute experimental seizure models: EEG and autoradiography. J Pharm Pharm Sci 2008;11(3):1-14. Safarinejad MR, Shafiei N, Safarinejad S. An open label, randomized, fixed-dose, crossover study comparing efficacy and safety of sildenafil citrate and saffron (Crocus sativus Linn.) for treating erectile dysfunction in men naïve to treatment. Int J Impot Res Jul-Aug;22(4): Safarinejad MR, Shafiei N, Safarinejad S. A prospective double-blind randomized placebo-controlled study of the effect of saffron (Crocus sativus Linn.) on semen parameters and seminal plasma antioxidant capacity in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia. Phytother Res Apr;25(4): Saffron L. Meeting the needs of lesbian clients. Pract Midwife Dec;2(11):18-9. Sarris J. Herbal medicines in the treatment of psychiatric disorders: a systematic review. Phytother Res 2007;21(8): Sarris J, Panossian A, Schweitzer I, Stough C, Scholey A. Herbal medicine for depression, anxiety and insomnia: a review of psychopharmacology and clinical evidence. Eur Neuropsychopharmacol Dec;21(12): Schmidt M, Betti G, Hensel A. Saffron in phytotherapy: pharmacology and clinical uses. Wien Med Wochenschr 2007;157(13-14): Shamsa A, Hosseinzadeh H, Molaei M, Shakeri MT, Rajabi O. Evaluation of Crocus sativus L. (saffron) on male erectile dysfunction: a pilot study. Phytomedicine Aug;16(8): Tarantilis PA, et al., Inhibition of growth and induction of differentiation of promyelocytic leukemia (HL-60) by carotenoids from Crocus sativus, Anticancer Research 1994; 14(5A): Thachil AF, Mohan R, Bhugra D The evidence base of complementary and alternative therapies in depression. J Affect Disord Jan;97(1-3): Ulbricht C, Conquer J, Costa D, Hollands W, Iannuzzi C, Isaac R, Jordan JK, Ledesma N, Ostroff C, Serrano JM, Shaffer MD, Varghese M. An evidence-based systematic review of saffron (Crocus sativus) by the Natural Standard Research Collaboration. J Diet Suppl Mar;8(1): Wang Y, Han T, Zhu Y, Zheng CJ, Ming QL, Rahman K, Qin LP. Antidepressant properties of bioactive fractions from the extract of Crocus sativus L. J Nat Med Jan;64(1): Werneke U, Turner T, Priebe S. Complementary medicines in psychiatry: review of effectiveness and safety. Br J Psychiatry Feb;188: Wüthrich B, Schmid-Grendelmeyer P, Lundberg M. Anaphylaxis to saffron. Allergy Apr;52(4): Zhang Y, Shoyama Y, Sugiura M, Saito H, Effect of Crocus sativus on the ethanol-induced impairment of passive avoidance performances in mice, Biological and Pharmaceutical Bulletin 1994; 17: PSYCHIATRA/PISMO dla praktyków/ maj 2013

15 SAPIENTIS EST MUTARE CONSILIUM

16 W kolejnych numerach między innymi: Bezpieczne leczenie normotymiczne Dobre, złe i brzydkie zestawienia leków Skala do rozpoznawania spektrum zaburzeń dwubiegunowych Szpitale polskie: Branice Gobeliny Mariana Henela Psychiatra w Subaru Głosy z głębin Fenomenologia w praktyce Czytanka: Gogol Oskar Bielawski o Schizofrenii Rozmowy, felietony, recenzje, Super-wizje ISSN