Ocena czynników prognostycznych oraz klasyfikacji zaawansowania raka sromu wg FIGO 2009.

Transkrypt

1 dr hab. n. med. Jacek Jan Sznurkowski Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Smoluchowskiego Gdańsk Gdańsk Ocena rozprawy na stopień doktora nauk medycznych lekarza medycyny Sylwii Korygi-Wszołek. Tytuł rozprawy: Ocena czynników prognostycznych oraz klasyfikacji zaawansowania raka sromu wg FIGO Rak sromu stanowi 2,5 5% wszystkich nowotworów złośliwych żeńskich dróg rodnych oraz 1% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet. Współczynnik zachorowalności waha się w granicach 0,1-3.5/ w różnych populacjach i regionach świata. Przeciętna światowa wynosi 1,2. Współczynnik zachorowalności w Polsce wynosi 1,1/ Polki stanowią zatem populację o średnim ryzyku zachorowania na ten nowotwór. Każdego roku w naszym kraju rozpoznaje się około 400 nowych przypadków oraz dochodzi do 200 zgonów z powodu tej choroby. Powyższe dane epidemiologiczne pokazują, że rak sromu jest niezwykle rzadką chorobą, dla której było i jest trudno opracować wiarygodne metody postępowania terapeutycznego. Pierwsze zasady leczenia zostały zaproponowane przez Basseta w 1912 roku. Przez ponad 80 lat wykonywano bardzo radyklane zabiegi polegające na blokowym, usuwaniu zmian nowotworowych na sromie oraz regionalnych węzłów chłonnych. Techniki operacyjne zainicjowane przez Tausig'a w 1941 roku i Way'a w 1950 roku przyniosły spektakularny wzrost przeżywalności kobiet z 8% do 60 70%. Radykalizm postępowania chirurgicznego był obarczony znaczącą liczbą ciężkich powikłań, wśród których najgorszymi były obrzęk kończyn dolnych i zakrzepica. W 1969 roku powstała pierwsza klasyfikacja FIGO opierająca się na ocenie klinicznej zarówno guza pierwotnego jak i regionalnych węzłów chłonnych. Badania materiału tkankowego usuwanego podczas zabiegów chirurgicznych doprowadziły do identyfikacji cech patologicznych mających istotny wpływ na przeżycia pacjentów. Okazało się, że największe znaczenie prognostyczne mają przerzuty do węzłów chłonnych, ale również, że rzeczywista częstość ich występowania nie przekracza 20%. Zatem oferowany powszechnie radykalizm leczenia skutkował w blisko 80% przypadków niepotrzebnymi, pełnymi powikłań oraz mocno okaleczającymi zabiegami na układzie chłonnym. Zaczęto poszukiwać cech histopatologicznych guza pierwotnego, które umożliwiły by w str. 1

2 bezpieczny sposób zrezygnować z limfadenektomii. Odzwierciedleniem tendencji do ograniczania radykalności leczenia operacyjnego jest ewolucja klasyfikacji zaawansowania raka sromu jaka dokonała się pomiędzy 1970 i 2009 rokiem. W 1988 roku powstała klasyfikacja FIGO oparta wyłącznie na wynikach badania histologicznego materiału operacyjnego, która poza pojedynczą zmianą dotyczącą stopnia I (wprowadzoną w 1994 roku), funkcjonowała przez 31 lat. W 1994 roku wyodrębniono postać guza T1A: guz mniejszy równy 2 cm ograniczony do sromu lub krocza z inwazją podścieliska nieprzekraczającą 1,0 mm. Jak wykazano na dużej grupie chorych ryzyko zajęcia regionalnych węzłów chłonnych przy głębokości inwazji do 1 mm jest minimalne. Na tej podstawie wprowadzono stopień zaawansowania klinicznego IA1 [T1A,N0,M0] uznając jednocześnie, że jest to jedyna postać raka sromu, którą można usunąć miejscowo bez resekcji regionalnych węzłów chłonnych. Dzięki coraz szerszemu stosowaniu procedur węzła wartownika pojawiły się liczne prace idnetyfikujące zupełnie nowe czynniki prognostyczne i to właśnie wyniki tych badań wymusiły zmiany w dotychczasowym systemie klasyfikacji. Najbardziej aktualna klasyfikacja zaawansowania raka sromu pochodzi z 2009 roku i stanowi podsumowanie wczesnej ery węzła wartownika. W nowym systemie podtrzymano znaczenie prognostyczne inwazji poniżej 1 mm, ale uznano, że wielkość guza na sromie nie wpływa na przeżycia chorych, jeżeli nie stwierdza się przerzutów do węzłów chłonnych. Ponadto uznano, że nie ma różnic w prognozie chorych z jednostronnymi i obustronnymi przerzutami do węzłów chłonnych pachwinowo-udowych, natomiast duży wpływ na przeżycie pacjentek ma liczba i wielkość samych przerzutów węzłowych. Tu chciałbym zwrócić szczególną uwagę na fakt że w stopniu IIIA i IIIB występują cechy patologiczne zaczerpnięte z badań na węzłem wartownikiem, takie jak liczba i wielkość poszczególnych przerzutów węzłowych, a nie liczba zajętych węzłów chłonnych. Niestety w wielu polskich podręcznikach jak również do nie dawna na stronie PTGO występują lub występowały błędne tłumaczenia klasyfikacji FIGO z 2009 roku w odniesieniu do stopnia III W 2010 roku UICC zmodyfikowało system TNM, dopasowując go do założeń prognostycznych, które były źródłem wprowadzenia w 2009 roku nowego systemu klasyfikacji FIGO. Przedstawiona do oceny rozprawa doktorska liczy 112 stron maszynopisu w tym 6 wykresów i 21 tabel. Piśmiennictwo zawiera 163 pozycje. Układ pracy nie jest klasyczny i składa się z 9 rozdziałów oraz odrębnych spisów tabel, wykresów i diagramów. W bardzo krótkim wstępie (zaledwie 2 str.) autorka omawia dane epidemiologiczne, oraz metody leczenia raka sromu, natomiast kontrowersje dotyczące czynników prognostycznych i klasyfikacji FIGO (12 str.) umieściła w następnym rozdziale zatytułowanym Cel pracy. str. 2

3 W mojej ocenie należy włączyć tą część rozprawy do wstępu, gdyż nie jest rzeczywistym celem badawczym opisanie istniejących kontrowersji w raku sromu. Celami pracy są wyłącznie punkty określone przez autorkę jako Cele szczegółowe, Należą do nich: analiza czynników prognostycznych oraz ocena wartości prognostycznej klasyfikacji rak sromu według. FIGO z Sugerowana zmiana struktury manuskryptu stworzy dla przyszłego czytelnika niezwykle syntetyczny wstęp z którego będą jasno wynikać założenia i cele rozprawy. Na podkreślenie zasługuje zwięzły język oraz fakt bardzo dobrze dobranego piśmiennictwa. Jednakże, to właśnie w tej części rozprawy znalazłem sygnalizowane wcześniej błędne tłumaczenia opisów stopnia III według FIGO 2009 (str. 16) oraz cech N systemu TNM wg UICC (str. 18, 20). Wymagają one poprawy zgodnie z zawartości tabeli nr XIX umieszczonej przez autorkę na stronie 62 w rozdziale Dyskusja. Rozdział IV Metodyka pracy należy przemianować na Materiał i metodyka pracy. Opisana w tym rozdziale rekrutacja grupy badawczej oraz metodologia nie budzą zastrzeżeń. Brakuje wyłącznie informacji o dacie zakończenia badania oraz jaka była mediana czasu obserwacji i jej zakres. Wprawdzie doktorantka podaje, że średni czas obserwacji wynosił 9 lat, ale biorąc pod uwagę rozkład pacjentów w analizowanym czasie, poprawnym parametrem wydaje się być mediana. Rozdział V zatytułowany przez autorkę Materiał należy przemianować na Wyniki, gdyż właśnie od tego momentu prezentuje ona efekty pracy badawczej. Obejmują one charakterystykę i strukturę badanej grupy, wyniki leczenia, analizę czynników prognostycznych a na końcu porównanie obu systemów klasyfikacji FIGO. W treści rozprawy nie odnotowałem w ogóle rozdziału zatytułowanego Wyniki, tak więc proponowana kolejna zmiana struktury organizacyjnej wydaje się być szczególnie konieczna. Badany materiał jest odpowiednio duży i obejmuje 160 kobiet leczonych przez 24 lata (1985 do 2009) w Centrum Onkologii Oddział Kraków z powodu raka płaskonabłonkowego sromu vscc (n=153, 96%) oraz innych typów histologicznych (n=7, 4%) do których autorka zaliczyła raka brodawkowatego i kłykcinowatego. Ponieważ osobiście nie bardzo wiem do jakiego innego typu histologicznego należy zaliczyć obie postacie morfologiczne, dlatego proszę doktorantkę o wyjaśnienie tej kwestii. 55 chorych ze 160 (34.4%) leczonych chirurgicznie miało radioterapię uzupełniającą. Część była napromieniana kobaltem 60, a pozostałe fotonami o energii 6-10 MeV i/lub wiązką elektronową. W mojej ocenie istotne jest uzupełnienie danych dotyczących liczby chorych dla każdej z obu zastosowanych metod. Brakuje również informacji dotyczącej typu wykonanej limfadenektomii pachwinowo-udowej (czy była głęboka czy tylko powierzchowna), średniej liczby usuniętych węzłów chłonnych oraz str. 3

4 jaki był odsetek wznów węzłowych. Doktorantka pisze o wznowie loco regionalnej nie rozgraniczając jej na miejscową i węzłową. Należy jednak mocno zaznaczyć, że skład badanej grupy chorych pod względem czynników kliniczno-patologicznych jest zbliżony do większości grup pacjentów z rakiem sromu prezentowanych w retrospektywnych analizach publikowanych od wielu lat. Przeprowadzona analiza jednoczynnikowa wykazała, że znaczenie prognostyczne mają: niski stopień zróżnicowania histopatologicznego (G1vsG2/G3), obecność przerzutów (meta+) oraz ich liczba (powyżej 3). Niezależne znaczenie prognostyczne wykazano wyłącznie dla przerzutów w węzłach chłonnych (meta+). Również i te wyniki potwierdzają, że poddana ocenie populacja chorych jest porównywalna z innymi grupami ocenianymi wcześniej przez innych badaczy. Z tego też względu przeprowadzone przez doktorantkę porównanie nowego systemu klasyfikacji raka sromu w grupie 160 chorych leczonych w COOK wydaje się być wiarygodne. Bardzo dużym atutem pracy jest dojrzała merytoryczna Dyskusja w której autorka świadomie konfrontuje obserwacje własne z danymi literaturowym. Wnioski stawiane na koniec rozprawy są bardzo trafne i mocno wyważone co niewątpliwie świadczy że dr Sylwia Koryga-Wszołek jest powściągliwym badaczem, która unika stawiania radykalnych tez. Doktorantka bardzo słusznie pisze o wadach nowego FIGO, do których zalicza wyeliminowanie wielkości zmiany na sromie jako cechy istotnej prognostycznie oraz zły podział stopnia III. Niestety sugeruje również, że wprowadzone w 2009 zmiany mają pewne zalety związane głownie z konsolidacją bezprzerzutowych pacjentów. Osobiście poza likwidacją jedo/dwustronności przerzutów pachwinowych, nie widzę żadnych zalet we wprowadzonych w 2009 zmianach do systemu klasyfikacji raka sromu, dlatego pozwolę sobie na polemikę w tym względzie. Skoro autorka sama zauważa, że nowe FIGO spowodowało przemieszczenie 33-42% przypadków do niższego stopnia zaawansowania (głownie do stopnia IB) i równocześnie stwierdza, że odnotowano obniżenie przeżycia chorych w nowym stopniu IB, to w mojej ocenie taka konsolidacja chorych jest wadą a nie zaletą. Pożądanym efektem powinien być przecież down shift pacjentów, ale bez wpływu na przeżycia. Podobnie uważam, że wyodrębnienie stopnia II jest wadą, a nie jak twierdzi doktorantka zaletą, Odsetek pacjentek z zajęciem cewki moczowej bez przerzutów do węzłów chłonnych nie przekracza 7%. Na przestrzeni 24 lat leczono w COOK zaledwie 10 takich przypadków. Tak mało liczna grupa nie ma racji samodzielnego bytu i powinna być raczej przesunięta do stopnia IB str. 4

5 (zwłaszcza że ma z niąporównywalne czasy przeżycia). Jest wielce prawdopodobne, że zgodnie z obserwacjami doktorantki zostanie w przyszłości przywrócone znaczenie wielkości guza (np. 3cm) i tym samym być może właśnie ten parametr będzie stratyfikował chorych pomiędzy stopniami IB a II. Dostrzegłem jeszcze 9 drobnych uchybień edytorskich do których należą: 1. strona 26 zamiast cut point powinno cut off point 2. strona 43 i 49 określenie stan mikroskopowy węzłów chłonnych proponuje zastąpić stan zajęcia węzłów chłonnych 3. strona 52 jest: ogóle powinno być w ogóle 4. strona 59 zamiast naciekanie przestrzeni naczyniowych powinno być naciekanie przestrzeni naczyń limfatycznych (LVSI) 5. strona 65 zamiast FIGO 2008 powinno być FIGO strona 66 zamiast FIGO 2988 powinno być strona 83 zamiast vulvar cancer partial excision używa się wide local excisio (WLE) 8. strona 83 trzeba dodać słowo grade do cancer differentiation 9. strona 88 piśmiennictwo zamiast J. Obstem. Gynecol Res powinno być J. Obstet. Gynecol Res. W mojej ocenie dr Sylwia Koryga Wszołek z dużym sukcesem dołączyła do wąskiej grupy badaczy zajmujących się rakiem sromu. Wyniki tej rozprawy mają szansę być w przyszłości opublikowane w ważnych czasopismach zagranicznych przyczyniając się do oczekiwanej zmiany systemu klasyfikacji według FIGO. Z całą pewnością przedłożona mi do recenzji praca spełnia wymagania stawiane rozprawom doktorskim i dlatego mam wielką przyjemność przedłożyć Radzie Naukowej Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie wniosek o przyjęcie pracy i dopuszczenie doktoranta do dalszych etapów przewodu doktorskiego. str. 5