Surgical treatment of TSH-secreting pituitary adenomas

Transkrypt

1 / ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 5/2004 ISSN X Surgical treatment of TSH-secreting pituitary adenomas Grzegorz Zieliński 1, Wojciech Zgliczyński 2, Jan K. Podgórski 1, Anna Makowska 3, Krzysztof Sworczak 4 1 Department of Neurosurgery, Army Medical Institute, Warsaw 2 Department of Endocrinology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw 3 Department of Endocrinology, Central Clinical Hospital, Medical University, Warsaw 4 Department of Endocrinology, Medical University, Gdańsk Summary Surgical treatment of TSH-secreting pituitary adenomas - thyrotropin-releasing pituitary tumors represent 0,9 to 2,8% of all pituitary adenomas and cause secondary or central hyperthyroidism. They are aggressive and invasive neoplasm. Surgical treatment, selective adenomectomy by the transsphenoidal route, is still primary therapy for all patients with TSH-realeasing pituitary tumours. Long acting somatostatin analogue (somatostatin LAR) pretreatment is effective therapy and improves surgical outcome especially in patients harbouring macroadenomas. Radiotherapy is noncurative and produces long-term complications (hypopituitarism). Purpose: to estimate efficiency of the pharmacological pretreatment with somatostatin LAR and surgical treatment of the TSH releasing pituitary adenomas. Material and method: during the past twenty three years (from January 1980 to December 2002) authors operated on 16 patients with TSH-releasing pituitary adenoma. There were 8 women and 8 men in our group. Mean age was 44,9 years (range years, SD ± 9,22 years). Mean serum TSH level was 7,49 mu/l (range 1,5 25 mu/l, SD ± 6,52 mu/l), and mean serum free T4 and T3 were increased. Computed tomography (CT) was performed in 3, while magnetic resonance imaging (MRI) in 13 patients. Neuroimaging (CT and MRI) confirmed the presence of macroadenomas in all cases. Eight patients have had a visual field defects. Eight of our patients before surgery were pretreated with long acting somatostatin analogue. Fifteen of them were operated on via trannsphenoidal route and in one patient we performed first transsphenoidal procedure and afterwards transcranial operation Results: In all patients pretreated with long acting somatostatin analogue serum level of TSH, T3 and free T4 were normalized. We observed tumor shrinkage in three cases pretreated pharmacologically. Undetectable TSH level and low thyroxine concentrations were found after operation in 12 cases. Visual field defects were withdrawn in all 8 cases. Conclusion: surgical treatment is effective therapy for all patients with TSH-realeasing pituitary adenoma. It seems that long acting somatostatin analogue pretreatment improves surgical outcome especially in patients harbouring macroadenomas. (Pol J Endocrinol 2004; 5(55): ) Key words: pituitary adenoma, thyrotropin, transsphenoidal surgery, somatostatin 566

2 / ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 5/2004 ISSN X Leczenie operacyjne gruczolaków przysadki wydzielających TSH (tyreotropinoma) Grzegorz Zieliński 1, Wojciech Zgliczyński 2, Jan K. Podgórski 1, Anna Makowska 3, Krzysztof Sworczak 4 1 Klinika Neurochirurgii WIM, Warszawa 2 Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański, Warszawa 3 Klinika Endokrynologii CSK AM, Warszawa 4 Klinika Endokrynologii AM, Gdańsk Streszczenie Gruczolaki wydzielające TSH i powodujące wtórną nadczynność tarczycy stanowią od 0,9 do 2,8% wszystkich guzów przysadki. Są to guzy inwazyjne, cechujące się agresywnym wzrostem. Wybiórcze usunięcie gruczolaka z dostępu przezklinowego jest leczeniem z wyboru w tych rzadkich nowotworach. Operacje przezczaszkowe są wskazane tylko w przypadku guzów o zaawansowanym wzroście okołosiodłowym. Przedoperacyjne zastosowanie analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu wpływa na poprawę wyników leczenia operacyjnego. Radioterapia jest nieskuteczną, obarczoną licznymi powikłaniami formą leczenia uzupełniającego. Cel pracy: ocena wyników: przedoperacyjnego zastosowania analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu i leczenia neurochirurgicznego chorych z gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH. Materiał: w okresie od stycznia 1980 roku do grudnia 2002 roku w Klinice Neurochirurgii WIM w Warszawie operowano 16 chorych (8 kobiet i 8 mężczyzn) z rozpoznanym gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH. Średnia wieku w badanej grupie wynosiła 44,9 lat (w zakresie od lat, SD±9,22 lat). Średnie stężenie TSH w analizowanej grupie wynosiło 7,49 mu/l (w zakresie od 1,5 25 mu/l, SD±6,52) a średnie stężenia ft4 i T3 były podwyższone. Wykonane badanie TK i/lub MR okolicy skrzyżownia wzrokowego potwierdziły obecność nieprawidłowej masy zlokalizowanej śródi nadsiodłowo. We wszystkich przypadkach stwierdzono w w/w badaniach obecność makrogruczolaka. U 8 chorych stwierdzono zaburzenia widzenia (upośledzenie ostrości widzenia i ograniczenie pola widzenia). Ośmioro chorych przed operacją otrzymywało analog somatostatyny o przedłużonym działaniu. Wszyscy pacjenci byli leczeni chirurgicznie. 15 chorych poddano operacji przezklinowej, a jeden z chorych był operowany w pierwszym etapie przezklinowo a w drugim przezczaszkowo. Ponadto dwoje chorych było pierwotnie nieskutecznie operowanych w innych ośrodkach neurochirurgicznych. Wyniki: przedoperacyjne zastosowanie analogu somatostatyny o przedłużonym działaniu pozwoliło u 8 chorych na zmniejszenie stężenia TSH i normalizację czynności tarczycy, co ułatwiło przeprowadzenie zabiegu operacyjnego. W 3 przypadkach stwierdziliśmy w trakcie tego leczenia zmniejszenie objętości guza. W wyniku leczenia operacyjnego 12 pacjentów zostało wyleczonych objawy nadczynności tarczycy ustąpiły, a guz przysadki został doszczętnie usunięty. Pole widzenia uległo poprawie u wszystkich 8 chorych, u których przed operacją występowały zaburzenia widzenia. Wnioski: leczenie operacyjne jest postępowaniem z wyboru w przypadku gruczolaków wydzielających TSH. Wydaje się, że zastosowanie analogu somatostatyny w przedoperacyjnym przygotowaniu do zabiegu operacyjnego poprawia efekty leczenia. (Endokrynol Pol 2004; 5(55): ) Słowa kluczowe: gruczolak przysadki, tyreotropina, operacja przezklinowa, somatostatyna Klinika Neurochirurgii Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów Warszawa tel./fax: 22/ , tel.: 22/

3 Chirurgiczne leczenie tyreotropinoma Zieliński G. Wstęp Gruczolaki przysadki mózgowej stanowią około 10% pierwotnych guzów śródczaszkowych i są najczęściej stwierdzanymi nowotworami okolicy skrzyżowania wzrokowego [2, 16]. Kliniczny podział gruczolaków przysadki uwzględnia guzy czynne i nieczynne hormonalnie. Wśród guzów czynnych hormonalnie najmniej liczną grupę stanowią gruczolaki wydzielające TSH i prowadzące do wtórnej nadczynności tarczycy. Ocenia się, że stanowią one 0,9 2,8% wszystkich, czynnych hormonalnie guzów przysadki [3]. Częstość wykrywania guzów tyreotropinowych przysadki znacznie wzrosła w ciągu ostatnich dwudziestu lat. Jest to spowodowane wprowadzeniem w latach osiemdziesiątych ubiegłego stulecia czułych testów radioimmunometrycznych służących do oznaczania stężenia TSH w surowicy pacjentów, poprawą diagnostyki radiologicznej (rozwój technik obrazowania metodą rezonansu magnetycznego) pozwalającej na wykrywanie małych zmian nowotworowych w przysadce oraz rozpowszechnieniem wiedzy o możliwości występowania tego typu nowotworu u chorych z nadczynnością tarczycy [3, 4]. Skuteczne leczenie operacyjne guzów wydzielających TSH, w porównaniu z innymi gruczolakami czynnymi hormonalnie, jest oceniane jako bardzo trudne [15]. Wiąże się to z ich późnym wykrywaniem, w stadium znacznie zaawansowanego wzrostu nadsiodłowego i okołosiodłowego. Ogranicza to możliwość doszczętnego usunięcia nowotworu i zwiększa ilość możliwych powikłań pooperacyjnych [20]. Alternatywą dla leczenia operacyjnego pozostaje przewlekła farmakoterapia z użyciem analogów somatostatyny, radiochirurgia lub radioterapia [3, 5, 15] Celem pracy była ocena wyników: (a) przedoperacyjnego zastosowania analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu i (b) leczenia neurochirurgicznego chorych z gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH. Materiał i metody Materiał stanowiło 16 chorych, 8 kobiet i 8 mężczyzn, w wieku od 26 do 65 lat (średnia wieku 44,9 lat, SD ±9,22 lat) operowanych w latach roku w Klinice Neurochirurgii WIM w Warszawie z powodu gruczolaka przysadki wydzielającego TSH (tabela 1). Rozpoznanie tyreotropinoma ustalano w oparciu o wykazanie niezahamowanego wydzielania TSH wobec podwyższonych stężeń hormonów tarczycy i obecności guza przysadki. W analizowanej grupie oceniano laboratoryjnie stężenia TSH, T3, T4, ft3 i ft4. Ponadto u chorych wykonano test stymulacji TSH po 200 g TRH oraz oznaczono stężenia PRL, GH, LH, FSH. U 6 chorych wykonano oznaczenia stężenia alfa podjednostki hormonów glikoproteinowych ( SU). Obecność guza przysadki potwierdzono za pomocą osiowej tomografii komputerowej (TK) u 3 chorych oraz badaniem metodą rezonansu magnetycznego (MR) u 13 pozostałych pacjentów. U 7 chorych, którzy mieli wykonane badanie MR obrazowanie okolicy skrzyżowania wzrokowego przeprowadzono aparatem Signa firmy GE Medical System o natężeniu pola magnetycznego 1,5 T. Badania wykonano w sekwencjach echa spinowego (SE) w obrazach T1-zależnych o czasie powtórzeń (TR) ms, czasie echa (TE) ms, 3 ekscytacjach, na matrycy min. 256x256, o polu widzenia 20 cm, warstwami o grubości 2-3 mm, w projekcji strzałkowej, czołowej i osiowej, przed i po podaniu środka paramagnetycznego (Magnevist firmy Schering lub Omniscan firmy Nycomed), a także w sekwencjach szybkiego echa spinowego (FSE) w obrazach T2-zależnych o czasie powtórzeń (TR) ms i czasie echa (TE) ms. Na podstawie uzyskanych obrazów oceniano: a. wielkość gruczolaka i jego położenie w stosunku do prawidłowej części gruczołowej, b. stosunek guza do zatoki jamistej z wykorzystaniem pięciostopniowej skali Knosp a (ze szczególnym uwzględnieniem stosunku guza do wewnątrzjamistego oraz zewnątrzjamistego odcinka tętnicy szyjnej wewnętrznej) [17], c. stosunek gruczolaka do nerwów wzrokowych oraz ich skrzyżowania We wszystkich analizowanych przypadkach wykonane badanie TK lub MR okolicy skrzyżowania wzrokowego potwierdziło obecność nieprawidłowej masy zlokalizowanej w dole przysadki mózgowej. We wszystkich przypadkach stwierdzono w w/w badaniach obecność makrogruczolaka. U 13 chorych, u których przed operacją przeprowadzono obrazowanie okolicy skrzyżowania wzrokowego przy użyciu metody MR, oceniano ekspansję okołosiodłową guza przy użyciu skali Knosp a [17]. Ponadto u czworga chorych wykonano badanie MR przed i po leczeniu farmakologicznym z użyciem analogu somatostatyny. W tych przypadkach oceniano wpływ w/w leczenia na wielkość guza i zakres ekspansji okołosiodłowej. U pozostałych trzech chorych operowanych w okresie od 1980 do 1990 roku, u których wykonano jedynie badania TK przysadki nie oceniano wzrostu okołosiodłowego z uwzględnieniem wymienionych kryteriów. U wszystkich chorych wykonano pełne badanie okulistyczne z dokładną oceną pola widzenia na barwę białą i czerwoną przy użyciu perymetru Goldmana lub perymetrii komputerowej. Ośmioro chorych przed operacją otrzymywało analog somatostatyny o przedłużonym działaniu jako przygotowanie do leczenia operacyjnego [19, 20]. Wszyscy pacjenci byli leczeni chirurgicznie. 15 chorych poddano operacji przezklinowej a jeden z chorych był operowany w pierwszym 568

4 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) Tabela 1. Dane epidemiologiczne, wyniki oznaczeń hormonalnych i obrazowania guzów przysadki oraz oceny pola widzenia u 16 pacjentów z guzem tyreotropinowym przysadki mózgowej. Lp. Pacjent Płeć Wiek (lata) Stężenie TSH (mu/l) Stężenie ft4 (pmol/l) Wzrost okołosiodłowy na podstawie badania MR* Podwyższone wartości innych hormonów przysadki Zaburzenia pola widzenia 1 S. P. M T4 200 nmol/l TK PRL tak 2 Z. N. M 65 7,8 T4 160 nmol/l TK tak 3 M. W. M ,9 TK PRL, alfa-su tak 4 Z. G. M ,4 II alfa-su tak 5 R. D. K 36 1,5 26,4 II alfa-su tak 6 J. D. M 51 5,9 52,1 I alfa-su 7 S. J. M 44 6,3 59,3 IV GH tak 8 K. Ż. M ,5 0 FSH 9 A. W. K 41 3,2 41,1 III PRL 10 M. D. M 48 2,9 28,6 I PRL tak 11 T. O. K 62 15,2 38,9 III alfa-su 12 Z. P. K 31 7,6 28 I GH 13 I. M. K 28 2,7 20,1 II tak 14 I. W. K 26 7, K. W. K 35 6,4 54,7 I alfa-su 16 R. B. K 61 4,2 32 I GH * - wzrost okołosiodłowy na podstawie badania MR oceniano przy użyciu skali Knosp a w stopniach od 0 IV. W pierwszych trzech przypadkach wykonano jedynie badania TK. etapie przezklinowo a w drugim przezczaszkowo. Ponadto dwoje chorych było pierwotnie nieskutecznie operowanych w innych ośrodkach neurochirurgicznych. Uzyskany śródoperacyjnie materiał tkankowy guza poddano analizie mikroskopowej. Wykonano barwienia z użyciem hematoksyliny i eozyny (metodą HE) oraz barwienia immunohistochemiczne z surowicami monoklonalnymi dla TSH, GH, FSH, LH, PRL, ACTH firmy Dako. Wyniki Przeprowadzona diagnostyka hormonalna we wszystkich analizowanych przypadkach wykazała podwyższone wartości stężeń hormonów tarczycy: T3, T4 i ft4 wobec niezahamowanego wydzielania TSH. U 10 chorych stężenie TSH było podwyższone a u pozostałych 6-ściu mieściło się w granicach normy. Średnie stężenie TSH w analizowanej grupie wynosiło 7,49 mu/l (w zakresie od 1,5 25 mu/l, SD ±6,52 mu/l), a średnie stężenia ft4 i T3 były podwyższone. W żadnym przypadku nie stwierdzono stymulacji wydzielania TSH w teście z TRH. Podwyższone wartości stężenia prolaktyny (PRL) stwierdzono u czworga chorych najniższe stężenie PRL w tej grupie wynosiło 35 ng/ml a najwyższe 374 ng/ml. Sześcioro chorych miało oznaczone stężenie alfa podjednostki hormonów glikoproteinowych. U wszystkich z nich było ono podwyższone (od 4 ng/ml do 19 ng/ml). Ponadto w trzech przypadkach wykonana diagnostyka hormonalna wykazała podwyższone stężenie hormonu wzrostu (GH) i brak hamowania wydzielania GH w teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT). W tych przypadkach klinicznie stwierdzano objawy akromegalii. U jednego z pacjentów z analizowanej grupy stwierdzono również nieprawidłowe, podwyższone stężenie FSH. U nikogo z badanych nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwtarczycowych. Dziewięciu pacjentów przed rozpoznaniem gruczolaka przysadki wydzielającego TSH leczono z powodu objawów nadczynności tarczycy. U sześciorga zastosowano tiamazol, dwoje poddano subtotalnej strumektomii a jedną z chorych leczono 131 I. Wśród tych pacjentów stwierdzono najwyższe wartości TSH. Również rozmiary guzów i ich ekspansja okołosiodłowa uwidocznione w badaniu MR były największe (ryc. 1 i 2). Przeprowadzona diagnostyka obrazowa z użyciem TK i MR pozwoliła na uwidocznienie u wszystkich pacjentów guza, który na podstawie wymiarów zakwalifikowano jako makrogruczolak. W dwóch przypadkach guzy wykazywały wzrost w kierunku zatoki klinowej, co utrudniało interpretację obrazu MR. U jednego pacjenta guz tylko w małej części pozostawał w siodle tureckim. Jego 569

5 Chirurgiczne leczenie tyreotropinoma Zieliński G. A. B. Rycina 1 Badanie Rtg czaszki w projekcji bocznej (A) i badanie MR w projekcji strzałkowej w czasie T1 zależnym po podaniu środka kontrastowego (B) u pacjentki z inwazyjnym, niszczącym stok kości klinowej oraz naciekającym lewą zatokę jamistą gruczolakiem tyreotropinowym wcześniej leczonej Metizolem z powodu nadczynności tarczycy (Przypadek nr 11). Rycina 2 Badanie MR w projekcji czołowej w czasie T1 zależnym po podaniu środka kontrastowego u pacjenta leczonego wcześniej przez 7 lat Metizolem z powodu nadczynności tarczycy z inwazyjnym gruczolakiem tyreotropinowym naciekającym lewą zatokę jamistą i uciskającym skrzyżowanie i pasmo wzrokowe po stronie lewej (Przypadek nr 7). znaczna część penetrowała do zatoki jamistej po stronie lewej oraz do środkowego dołu czaszki, gdzie uciskała lewy płat skroniowy (ryc. 2). W grupie 13 pacjentów, u których przeprowadzono obrazowanie z użyciem metody MR zakres wzrostu okołosiodłowego przedstawiał się w następujący sposób (tabela 2). W tabeli nie ujęto chorych operowanych w początkowym okresie tj. w latach osiemdziesiątych ubiegłego stulecia, u których przeprowadzono obrazowanie z użyciem osiowej tomografii komputerowej. Na podstawie przeprowadzonego badania okulistycznego u ośmiorga chorych Liczba chorych Number of pts Stopień 0 Grade 0 w analizowanej grupie stwierdzono zaburzenia widzenia (upośledzenie ostrości widzenia i ograniczenie pola widzenia). W jednym przypadku (pacjent S.J. lat 44) było to niedowidzenie połowicze jednoimienne prawostronne będące wynikiem ucisku przeciwstronnego pasma wzrokowego przez znacznych rozmiarów gruczolak (ryc. 1). W pozostałych 7 przypadkach mieliśmy do czynienia z ubytkami w polu widzenia o typie niedowidzenia kwadrantowego lub połowiczego dwuskroniowego. Po ustaleniu rozpoznania guza tyreotropinowego przysadki 8 chorych zostało przygotowanych do leczenia operacyjnego analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu; dwoje pacjentów otrzymało po 6 wstrzyknięć leku, pozostałych sześciu chorych po 3 wstrzyknięcia w odstępach 28 dniowych. W grupie tej u wszystkich pacjentów uzyskano normalizację stężenia hormonów tarczycy i TSH. Czworo chorych z grupy leczonych analogiem somatostatyny miało po leczeniu farmakologicznym wykonane badanie MR. W trzech przypadkach uzyskano zmniejszenie rozmiarów guza przysadki (ryc. nr 3). U jednego z pacjentów wielkość guza nie uległa zmniejszeniu. Ponadto w grupie tej w czterech przypadkach śródoperacyjnie stwierdzono konsystencję guza podobną do tej, którą spotykaliśmy w przypadku guzów wydzielających GH a wcześniej leczonych analogiem somatostatyny. Guzy te były bardziej miękkie, mniej spoiste, co umożliwiało ich łatwiejsze usuwanie i mniejszą traumatyzację otaczających tkanek (głównie części gruczołowej przysadki). Tabela 2 Stopień ekspansji okołosiodłowej gruczolaków przysadki u 13 chorych z tyreotropinoma wyrażony w skali Knosp a. Stopień I Grade I Stopień II Grade II Stopień III Grade III Stopień IV Grade IV 2 (15,4%) 5 (38,4%) 3 (23,1%) 2 (15,4%) 1 (7,7%) 570

6 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) A. B. Ryc. 3 Badanie MR w projekcji czołowej po podaniu środka kontrastowego Przypadek nr 15. A badanie wykonane przed rozpoczęciem leczenia analogiem somatostatyny, B badanie wykonane w trakcie leczenia analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu wyraźne zmniejszenie objętości gruczolaka przysadki. Wszyscy pacjenci byli leczeni operacyjnie. Piętnaścioro chorych przebyło jeden zabieg neurochirurgiczny z dostępu przez nos i zatokę klinową dostęp przezprzegrodowy przezklinowy. Jeden z pacjentów, u którego na podstawie badania MR stwierdzono guz przysadki penetrujący do jamy czaszki i naciekający zatokę jamistą w IV stopniu według skali Knosp a poddano leczeniu dwuetapowemu. W pierwszej kolejności usunięto śródsiodłową część gruczolaka. Po kilku tygodniach chorego poddano operacji przezczaszkowej z wykorzystaniem dostępu czołowo-skroniowego przypodstawnego lewostronnego w celu usunięcia wewnątrzczaszkowej części guza (przypadek nr 7, ryc. 2). Przeprowadzone leczenie operacyjne pozwoliło na uzyskanie wyleczenia w 12 przypadkach (75% chorych). Potwierdzono to wykonanymi po leczeniu neurochirurgicznym badaniami laboratoryjnymi: oznaczeniami hormonalnymi i testami stymulującymi, które były prawidłowe. Ponadto przeprowadzone obrazowanie okolicy skrzyżowania wzrokowego metodą MR wykazało doszczętne usunięcie guzów. Wśród dwunastu wyleczonych chorych ustąpiły objawy nadczynności tarczycy. U dwóch spośród trzech chorych, u których wstępnie stwierdzano także nieprawidłowe wartości stężenia GH po leczeniu neurochirurgicznym uzyskano normalizację jego wartości (podstawowych oraz w próbie OGTT a także stężenia IGF-I). U pacjenta (przypadek nr 8) z podwyższonym stężeniem FSH po operacji stwierdzono jego prawidłowe stężenie. U pięciorga chorych w wyniku przeprowadzonego leczenia operacyjnego uzyskano również normalizację wartości alfa podjednostki hormonów glikoproteinowych. We wszystkich przypadkach przebiegających z zaburzeniami widzenia leczenie operacyjne pozwoliło na trwałą poprawę ostrości wzroku i pola widzenia, co potwierdzono przeprowadzonymi badaniami okulistycznymi (ryc. 4). W analizowanej grupie nie było poważnych powikłań. W 4 przypadkach (26,67%) po leczeniu operacyjnym stwierdzono niedoczynność części gruczołowej przysadki. W grupie tej był tylko jeden pacjent przygotowany do leczenia analogiem somatostatyny. U 3 chorych (20%) po leczeniu neurochirurgicznym stwierdzono moczówkę prostą. Również w tej grupie był jeden pacjent, który przed leczeniem otrzymywał analog somatostatyny. Częstość powikłań hormonalnych w postaci niedoczynności części gruczołowej przysadki A. B. Ryc. 4 Badanie MR w projekcji czołowej w czasie T1 zależnym po podaniu środka kontrastowego pacjenta z guzem tyreotropinowym Przypadek nr 13. A obraz guza tyreotropinowego przed leczeniem operacyjnym, B obraz po przezklinowym doszczętnym usunięciu guza, klinicznie: ustąpienie objawów nadczynności tarczycy, czynność przysadki i pole widzenia prawidłowe. 571

7 Chirurgiczne leczenie tyreotropinoma Zieliński G. i moczówki prostej była większa w grupie pacjentów nie przygotowanych farmakologicznie do operacji neurochirurgicznej. W analizowanej grupie w żadnym przypadku nie wystąpił po leczeniu chirurgicznym wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, który mógłby być potencjalną przyczyną zapalenia opon mózgowordzeniowych. W uzyskanym śródoperacyjnie materiale tkankowym guzów w badaniu mikroskopowym obserwowano typowe dla gruczolaków tyreotropinowych komórki wrzecionowate z dużymi jądrami komórkowymi a przeprowadzone odczyny immunohistochemiczne wykonane w surowicą anty TSH we wszystkich przypadkach były pozytywne. Omówienie Typowy, znany z piśmiennictwa przebieg guza tyreotropinowego przysadki związany jest z długim wywiadem zaburzeń czynności tarczycy [3,16,18,19,20]. Pacjenci prezentują charakterystyczne objawy nadczynności tego gruczołu nietolerancję ciepła, tachyarytmię, biegunki, utratę masy ciała, drżenia, zaburzenia emocjonalne itp. Często, bezpośrednio po zastosowaniu leczenia przeciwtarczycowego (strumektomia, radiojod, tiamazol) obserwuje się przejściowe zmniejszenie nasilenia objawów nadczynności tarczycy [19]. Jednak, wraz z upływem czasu objawy te ponownie stopniowo narastają. U większość pacjentów (94%), nawet w grupie chorych poddanych wcześniej strumektomii, stwierdza się wole tarczycy [3,8,16]. W naszym materiale wole tarczycy obserwowano u 13 chorych (81%). Część chorych prezentuje objawy wzrokowe (zaburzenia widzenia zawężenie pola widzenia) wynikające z ucisku gruczolaka na skrzyżowanie wzrokowe [3,4,18,19]. Zaburzenia widzenia stwierdzaliśmy u ośmiorga (50%) z pośród naszych 16 chorych. We wszystkich przypadkach choroba była rozpoznana późno, gdy nowotwór osiągnął rozmiary makrogruczolaka. U części pacjentów rozmiary guza są znaczne, dochodzi do naciekania zatok jamistych, penetracji nowotworu do zatoki klinowej, sitowia i oczodołów [9,11,14]. W naszym materiale jeden z pacjentów miał stwierdzony olbrzymi guz penetrujący do jamy czaszki, uciskający skrzyżowanie i pasmo wzrokowe oraz naciekający zatokę jamistą a także wrastający do sitowia i zatoki klinowej przypadek nr 7 (ryc. 2). Według danych z piśmiennictwa w przypadku dużych guzów obserwuje się współwystępowanie niedoczynności przysadki, co związane jest z uciskiem i niedokrwieniem jej części gruczołowej [16]. Prawidłowe rozpoznanie wtórnej nadczynności tarczycy w przebiegu guza tyreotropinowego stawiane jest ciągle zbyt późno. Wiąże się to z prowadzeniem niewłaściwego leczenia. Dla przykładu, wśród 280 chorych zebranych i prezentowanych przez Beck-Peccoz na podstawie przeglądu literatury, średni czas pomiędzy rozpoznaniem nadczynności tarczycy a ustaleniem prawidłowego rozpoznania wynosił 8 lat [3,4]. 1/3 z tych pacjentów została pierwotnie poddana operacji usunięcia tarczycy (operacja chirurgiczna, leczenie radioaktywnym jodem 131 I, leczenie farmakologiczne tioamidami). W materiale prezentowanym przez Losę z 17 chorych niewłaściwe leczenie przebyło 9 [11]. W naszym materiale dotyczyło to 9 pacjentów - sześcioro z nich przed rozpoznaniem guza tyreotropinowego przysadki było wcześniej leczonych preparatami przeciwtarczycowymi z grupy tioamidów, a dwoje w wyniku błędnego rozpoznania nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Graves-Basedowa poddano subtotalnej strumektomii. Błędne rozpoznanie i niewłaściwe leczenie prowadzące do obniżenia stężenia hormonów tarczycowych na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego doprowadziło do zwiększonego wydzielania TSH i agresywnego rozrostu gruczolaków przysadki w porównaniu do pacjentów wcześniej nie leczonych [16,19]. Z całą stanowczością należy podkreślić, że podobnie jak w przypadku innych guzów przysadki, także i u pacjentów z podejrzeniem TSH-oma niezwykle ważna pozostaje skrupulatna diagnostyka hormonalna. Wynika to z dwóch faktów. Po pierwsze, potwierdzenie wysokich stężeń: T3 i ft4 w surowicy z towarzyszącym prawidłowym lub podwyższonym stężeniem TSH wymaga różnicowania pomiędzy czynnym hormonalnie gruczolakiem przysadki a występowaniem oporności przysadki na hormony tarczycy. U ponad 90% pacjentów z TSH-oma w surowicy krwi obserwuje się wysokie stężenie alfa-podjednostki hormonów glikoproteinowych oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG, sex hormonebinding globulin) [3]. Około 90% chorych prezentuje autonomiczne wydzielanie TSH nie ulegające zwiększeniu po podaniu TRH (brak stymulacji), jak również nie obserwuje się zahamowania wydzielania TSH po podaniu trójjodotyroniny (negatywny test Werner a). Dotyczy to zarówno TSH jak i jego składowych: podjednostek alfa- i beta- [2,3,5]. Po drugie, około 30% gruczolaków przysadki wydzielających TSH jest guzami mieszanymi. Tym samym w surowicy pacjentów poza nieprawidłowy stężeniem TSH stwierdza się podwyższone stężenia innych hormonów. Według danych z piśmiennictwa około 16 % gruczolaków tyreotropinowych wydziela także hormon wzrostu (GH), 11% - prolaktynę (PRL) a nieco ponad 1% inne hormony glikoproteinowe (FSH lub LH) [3]. W naszym materiale 16 pacjentów z rozpoznanym tyreotropinoma w trzech przypadkach (18,75%) stwierdziliśmy nieprawidłowe stężenie hormonu wzrostu 572

8 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) (GH) z towarzyszącym brakiem hamowania jego wydzielania w teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT). U w/w pacjentów obserwowaliśmy występowanie somatycznych cech akromegalii. U czworga chorych (25%) stwierdziliśmy podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy a tylko w jednym przypadku podwyższone stężenie FSH. W przypadku gruczolaków tyreotropinowych przysadki rutynowym badaniem radiologicznym nadal pozostaje przeglądowe zdjęcie czaszki w projekcji bocznej lub tzw. zdjęcie celowane na siodło tureckie [13]. Badanie te pozwala ocenić ewentualne powiększenie siodła tureckiego, zdwojenie zarysu jego dna czy też jego zniszczenie w przypadku guzów rosnących inwazyjnie, niszczących struktury kostne. U wszystkich pacjentów hospitalizowanych z powodu guza tyreotropinowego wykonaliśmy w/w diagnostykę radiologiczną. Pozwoliło to ocenić zmiany kształtu dna siodła tureckiego z zastosowaniem skali Veziny i wykryć ewentualną destrukcję elementów kostnych w przypadku guzów inwazyjnych (ryc. 1). Zdarza się, że w przypadkach gruczolaków wydzielających TSH na zdjęciach rentgenowskich stwierdza się zwapnienia w obrębie tkanki nowotworowej. Jest to duża rzadkość a jednocześnie pewna cecha charakterystyczna tych guzów [16]. W naszym materiale nigdy na podstawie przeglądowego badania rentgenowskiego nie stwierdziliśmy występowania zwapnień w tkance guza. Obecnie, podstawowym badaniem obrazowym jest tomografia rezonansu magnetycznego (MR) [4,14,16]. Jej zaletą w przypadku planowania leczenia operacyjnego jest precyzyjna ocena wielkości guza, ocena i lokalizacja części gruczołowej przysadki a także możliwość wykazania stosunku nowotworu do struktur sąsiednich zatok jamistych i skrzyżowania wzrokowego. Dla tego celu wykonuje się dwufazowe (przed i po podaniu środka kontrastowego) badanie MR przysadki w projekcji czołowej i strzałkowej. W niektórych przypadkach guzy inwazyjne, naciekające zatokę jamistą badanie uzupełnia się o projekcję osiową. Uwidocznienie małych zmian jest natomiast możliwe dzięki sekwencji standard spin echo [16]. W naszym materiale 16 pacjentów z rozpoznanym guzem tyreotropinowym przysadki tylko u 3 chorych przed operacją wykonaliśmy badanie osiowej tomografii komputerowej. Byli to pacjenci operowani w latach osiemdziesiątym poprzedniego stulecia. U pozostałych 13 chorych przed leczeniem operacyjnym przeprowadziliśmy obrazowanie okolicy skrzyżowania wzrokowego metodą rezonansu magnetycznego według jednolitego protokołu. Pozwoliło to na dokładną ocenę wielkości guza, stopnia jego wzrostu nadsiodłowego i okołosiodłowego ze szczególnym uwzględnieniem zakresu naciekania zatok jamistych [5,13,16]. Wśród naszych chorych w trzech przypadkach na podstawie badania MR rozpoznaliśmy naciekanie zatok jamistych uniemożliwiające doszczętne usunięcie gruczolaka. U dwóch chorych guz naciekał górną część zatoki, co odpowiadało III stopniowi według zastosowanej skali Knosp a a u jednego z pacjentów gruczolak wypełniał światło zatoki jamistej otaczając tętnicę szyjną wewnętrzną IV stopień według skali Knosp a. U pozostałych 10 chorych guz powiększał się śródsiodłowo przemieszczając jedynie przyśrodkową ścianę zatoki jamistej. Uzyskane wyniki obrazowania metodą MR skorelowane z wynikami leczenia operacyjnego pozwalają stwierdzić, podobnie jak w przypadku innych czynnych hormonalnie gruczolaków przysadki, że skala Knosp a ma wartość prognostyczną w ocenie możliwości doszczętnego usunięcia guza [17]. Niezwykle istotny jest fakt, że w przypadku nie stwierdzenia masy nowotworowej w obrębie siodła tureckiego na podstawie przeprowadzonej diagnostyki radiologicznej (metodą TK lub częściej MR) należy uwzględnić możliwości występowania ektopowego guza wydzielającego TSH. Cooper i Wenig opisali, bowiem w 1996 roku przypadek wydzielania TSH przez gruczolak zlokalizowany w nosogardle [cytat na podstawie 16]. Nowoczesne leczenie farmakologiczne guzów tyreotropinowych przysadki związane jest z zastosowaniem analogów somatostatyny [4,6,10,11,15,19,20]. Z historycznego punktu widzenia należy wspomnieć także o agonistach dopaminy [3]. Badania kliniczne oceniające wpływ tej grupy leków na czynność guza tyreotropinowego nie są zadowalające. Stwierdzono, że u niespełna 20% chorych z TSH-oma bromokrytptyna obniża stężenie TSH [16]. Nie wpływało to jednak znacząco na nasilenie objawów nadczynności tarczycy a także na zmniejszenie wielkości guza [3]. Znacznie bardziej skuteczną grupą leków są analogi somatostatyny, szczególnie preparaty o przedłużonym działaniu [6,10]. In vitro wykazano, że stymulacja receptorów dla somatostatyny hamuje wydzielanie TSH oraz blokuje podziały komórkowe [15,16]. Pomimo stwierdzenia, że ilość (gęstość błonowa) receptorów somatostatynowych w guzach typu tyreotropinona jest znacznie mniejsza niż w guzach wydzielających GH wprowadzono analogi somatostatyny do zastosowania klinicznego [16]. Badania przeprowadzone in vivo wykazały, że na początku leczenia stężenie TSH znacznie zmniejszało się natomiast długa terapia pozwalała na jego normalizację u ponad połowy leczonych. Obserwowano także zmniejszenie stężenia alfa podjednostki hormonów glikoproteinowych oraz stężenia T3 i ft4 [3,4,20]. Objawy niepożądane wynikające ze stosowania tej terapii dotyczą zaburzeń żołądkowo jelitowych i predyspozycji do rozwoju kamicy żółciowej [2,7,10]. Wadą leczenia jest oczywiście jego cena 573

9 Chirurgiczne leczenie tyreotropinoma Zieliński G. w Polsce lek nie jest refundowany w leczeniu guzów tyreotropinowych. Nasze doświadczenie z zastosowaniem analogu somatostatyny o przedłużonym działaniu dotyczą ośmiorga chorych z rozpoznanym guzem tyreotropinowym. Leczenie farmakologiczne z zastosowaniem analogu somatostatyny (Sandostatin LAR, Novartis Pharma) o przedłużonym działaniu u wszystkich chorych pozwoliło na normalizację stężenia TSH i wolnych hormonów tarczycy. Umożliwiło to bezpieczne przeprowadzenie operacji w znieczuleniu ogólnym ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia przełomu tarczycowego. Ponadto u 3 pacjentów (37,5% leczonych) na podstawie przeprowadzonego obrazowania metodą MR stwierdziliśmy zmniejszenie objętości nowotworu w trakcie leczenia farmakologicznego. U czterech chorych obserwowaliśmy zmianę konsystencji gruczolaków (guz był bardziej miękki, łatwiej oddzielał się od otaczających tkanek w porównaniu z guzami pacjentów, którzy nie byli przez operacją leczeni farmakologicznie). Postępowanie takie ułatwiło leczenie operacyjne, wpłynęło na ilość możliwych powikłań i pozwoliło na uzyskanie radykalności. Skuteczność radioterapii nie była ocenia na dużej grupie chorych. Związane jest to przede wszystkim z rzadkim występowaniem tych nowotworów [16]. Beck-Peccoz prezentuje na podstawie piśmiennictwa 6 chorych poddanych wyłącznie radioterapii z powodu guza tyreotropinowego [3,4]. U dwojga z tych chorych uzyskano w wyniku zastosowanego leczenia normalizację stężeń T3 i ft4, ale w badaniu obrazowym przysadki nadal stwierdzano obecność masy nowotworowej. U trzech kolejnych pacjentów obserwowano natomiast poprawę kliniczną. Ten sam autor [3] przedstawia grupę 30 pacjentów, którzy przebyli radioterapię jako uzupełnienie leczenia chirurgicznego. W tej grupie u 40% chorych uzyskano wyleczenie w grupie operowanych skuteczne leczenie dotyczyło tylko 33%. Powikłania wynikające z radioterapii guzów tyreotropinowych są identyczne jak w przypadku innych guzów przysadki [1,16]. Najpoważniejsze z nich to niedoczynność części gruczołowej, zaburzenia widzenia wynikające z zaniku, włóknienia i/lub martwicy nerwów i skrzyżowania wzrokowego oraz popromiennej martwicy tkanki nerwowej. Rzadziej wśród powikłań tego leczenia wymienia się predyspozycję do zachorowania na inny nowotwór o.u.n a dotyczy to około 5 % poddanych radioterapii [1]. Nasze doświadczenia dotyczą dwojga chorych. Dwoje spośród szesnastu osób leczonych w naszym ośrodku zostało poddanych teleradioterapii. W żadnym przypadku nie uzyskano wyleczenia. Efektem przebytej radioterapii jest natomiast niedoczynność gonadotropowa przysadki u jednego z pacjentów. Podstawowym sposobem leczenia gruczolaków wydzielających TSH jest leczenie operacyjne [3,9,11,12,13,14]. Celem leczenia neurochirurgicznego jest usunięcie masy nowotworowej i doprowadzenie do powrotu prawidłowej czynności tarczycy przy konieczności zachowania prawidłowo funkcjonującej przysadki [4,11,17,18,19]. Obecnie przyjmuje się następujące kryteria pozwalające na stwierdzenie remisji choroby [3,4,5,11,16]: a. kliniczna remisja nadczynności tarczycy, b. ustąpienie objawów neurologicznych, które były efektem obecności guza, c. normalizacja stężenia hormonów tarczycy (T3 i ft4) w surowicy d. normalizacja stężenia TSH w surowicy, e. normalizacja stężenia alfa-su i stosunku molarnego alfa-su:tsh, f. prawidłowy test Werner a pełne hamowanie wydzielania TSH po podaniu T3, g. prawidłowa odpowiedź wydzielania TSH po podaniu TRH, h. brak widocznej masy guzowej w badaniu MR przysadki. W przypadku leczenia operacyjnego zasadniczym problemem jest wybór dostępu chirurgicznego, który uzależniony jest od wielkości guza, jego ekspansji nadsiodłowej i okołosiodłowej. Najczęściej stosowany jest oczywiście dostęp przezklinowy, jako najbardziej anatomiczny i bezpieczny. Wynika to z faktu, że nowotwór wyrastający z tkanki gruczołowej początkowo powiększa się w siodle tureckim. Następnie rozrasta się w różnych kierunkach, ale wyjątkowo rzadko nacieka przestrzeń podpajęczynówkową. Lokalizacja śródsiodłowa guza lub jego części pozwala na precyzyjne, doszczętne oddzielenie nowotworu od przysadki, zachowanie jej unaczynienia i prawidłowej funkcji wydzielniczej. Dostęp przezczaszkowy (przez kraniotomię) zarezerwowany jest dla przypadków znacznie zawansowanego wzrostu nadsiodłowego lub okołosiodłowego [13,16]. Pomimo postępu i zastosowania technik mikrochirurgicznych wyniki leczenia operacyjnego guzów tyreotropinowych przysadki są niezadowalające [16]. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa i analizy wyników leczenia 120 chorych, Beck-Peccoz stwierdził normalizację czynności tarczycy u około 33% operowanych a po zastosowaniu radioterapii u kolejnych 7% [3]. Tak mała skuteczność stosowanej terapii jest zdaniem tego autora związana przede wszystkim z inwazyjnym charakterem nowotworu oraz zaawansowaniem jego wzrostu nadsiodłowego i okołosiodłowego. Ponadto należy zaznaczyć, iż guzy wydzielające TSH (w odróżnieniu od innych gruczolaków) są zwykle bardziej włókniste i twarde [9,11]. Często zawierają także liczne zwapnienia, tzw. kamienie przysadkowe [13,16]. Decyduje to o możliwości ich doszczętnego usunięcia. 574

10 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) W grupie prezentowanej przez National Institute of Health troje chorych z 25 operowanych zmarło [5]. Dwoje z nich zmarło we wczesnym okresie pooperacyjnym, trzeci z pacjentów z rozpoznanym rakiem tyreotropinowym zmarł z powodu stwierdzanych przerzutów odległych. Wśród wymienianych 25 chorych u 23 stwierdzono makrogruczolak, z czego aż w 18 przypadkach był to guz inwazyjny wykazujący wzrost okołosiodłowy z naciekaniem zatoki jamistej. Skuteczne leczenie neurochirurgiczne przeprowadzono jedynie u 8 z 25 omawianych pacjentów. U kolejnych 8 chorych pooperacyjne badanie MR nie uwidoczniło obecności masy nowotworowej a badania biochemiczne (hormonalne) były nadal nieprawidłowe. Autorzy prezentowanej pracy wśród głównych powikłań leczenia chirurgicznego wymieniają płynotok pooperacyjny, niedoczynność przysadki, przejściową lub trwała moczówkę prostą [5]. Ponadto u trojga chorych stwierdzono występowanie przejściowego zespołu nieprawidłowego wydzielania wazopresyny (SIADH, zespół Schwartza-Barttera). Losa w swojej serii 17 chorych prezentuje jedynie 7 pacjentów, u których gruczolak był ograniczonych do siodła tureckiego [11]. W pozostałych przypadkach (59%) guz wykazywał cechy inwazji okołosiodłowej. McCutcheon i Oldfield opisują wzrost okołosiodłowy aż u 5 z 8 swoich pacjentów [12]. We wszystkich przypadkach stwierdzili oni zniszczenie dna siodła tureckiego i wrastanie nowotworu w obręb zatoki klinowej, u dwojga chorych wykazali naciekanie stoku kości klinowej. U jednego z tych chorych gruczolak naciekał zatokę jamistą, oczodół i komórki siotowe. Sanno w swojej grupie 16 operowanych pacjentów u 13 (81%) stwierdził, iż guz był włóknisty i twardy w odróżnieniu od innych rodzajów gruczolaków co znacznie utrudniało jego usunięcia i zmuszało do zastosowania ostrych narzędzi w tym tak małym polu operacyjnym [14]. Ponadto, aż w 12 przypadkach, autor ten, potwierdził histopatologicznie cechy naciekania opony twardej dna siodła przez guz. Mindermann i Wilson inwazyjny charakter gruczolaka wydzielającego TSH potwierdzili u 63% operowanych [13]. Wszyscy cytowani autorzy [5,11,12,13,14,19,20] zgodnie podkreślają, że stosowanie nieadekwatnego leczenia nadczynności tarczycy w przypadku TSH-oma (farmakologicznego, chirurgicznego lub jodem promieniotwórczym) przyspiesza wzrost gruczolaka i powoduje jego inwazyjny wzrost [3,4,5]. Dane te potwierdzono również badaniami laboratoryjnymi przeprowadzonymi na zwierzętach doświadczalnych [16]. Identyczny efekt znany jest również z praktyki klinicznej a dotyczy chorych z zespołem Nelsona (wpływ adrenalektomii na wzrost gruczolaka wydzielającego ACTH w przypadku nierozpoznanej lub nieskutecznie leczonej choroby Cushinga) [2]. Inwazyjny charakter wzrostu TSH-oma i włóknista jego budowa wydają się mieć bezpośredni związek. Stwierdzono, bowiem, autokrynny wpływ bfgf (ang. basic fibroblast growth factor, podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów), wydzielanego przez komórki gruczolaka tyreotropinowego, na jego rozwój i wzrost [16]. Potwierdzono również znacznie większą ekspresję receptorów dla somatostatyny w komórkach tych guzów w porównaniu z prawidłowymi komórkami tyreotropowymi przysadki. W naszym materiale 16 chorych we wszystkich przypadkach mieliśmy do czynienia z makrogruczolakami. W 11 przypadkach stwierdziliśmy guz inwazyjny, penetrujący poza siodło tureckie. Najczęściej obserwowanym kierunkiem wzrostu pozasiodłowego była w naszym materiale zatoka klinowa i trzon kości klinowej. U 4 chorych guz naciekał zatokę jamistą (w trzech przypadkach potwierdzono to badaniem MR), co uniemożliwiało przeprowadzenie doszczętnego, radykalnego zabiegu operacyjnego. W ośmiu przypadkach wzrost ponadsiodłowy był przyczyną występowania zaburzeń wzroku wynikających z ucisku dróg wzrokowych. U jednego chorego ze względu na znaczny wzrost ponadsiodłowy zdecydowaliśmy się na operację przezczaszkową, gdyż operacja przezklinowa obarczona była zbyt dużym ryzykiem uszkodzenia struktur naczyniowo-nerwowych. Spośród 16 pacjentów leczonych w naszym ośrodku normalizację wartości TSH, T3 i ft4 uzyskaliśmy po zastosowanym leczeniu chirurgicznym u dwunastu operowanych chorych (75%). Uzyskane wyniki potwierdzono wykonując laboratoryjne badania czynnościowe test wydzielania TSH po stymulacji TRH. Ponadto oceniano stosunek molarny alfa-su: TSH. Należy zaznaczyć, że w/w badania laboratoryjne powinny być wykonywane w określonym czasie po przeprowadzonym leczeniu operacyjnym. Stwierdzono, że stężenie TSH do 7 doby po operacji jest nieoznaczalne. Wiąże się to z faktem, że w tym czasie prawidłowe komórki tyreotropowe pozostają jeszcze zahamowane. Następnie stężenie TSH wzrasta i obserwuje się fizjologiczną odpowiedź (u chorych wyleczonych) na stymulację TRH i hamowanie T3 [11]. Najbardziej czułym wskaźnikiem skuteczności przeprowadzonego leczenia pozostają testy dynamiczne stymulacji wydzielania TSH po TRH i hamowania wydzielania TSH po podaniu egzogennej T3 [3,16]. Należy zaznaczyć, że testy dynamiczne są wiarygodne i należy przeprowadzać je nie wcześniej niż 1 rok od zabiegu [16]. Wiąże się to z pełną odnową funkcji tyreotropowej przysadki. 575

11 Chirurgiczne leczenie tyreotropinoma Zieliński G. W przypadkach guzów mieszanych (wydzielających poza TSH inne hormony przedniego płata przysadki PRL, GH, FSH, LH) w kryteriach wyleczenia należy uwzględnić także ich prawidłowe, fizjologiczne wartości. Podsumowanie W oparciu o prezentowany materiał kliniczny i przedstawione wyniki własnych badań oraz współcześnie obowiązujące zasady należy przyjąć, że: 1. Metodą z wyboru w leczeniu guzów tyreotropinowych przysadki (TSH-oma) prowadzących do wtórnej nadczynności tarczycy jest selektywne, przezklinowe usunięcie gruczolaka, które prowadzi do wyleczenia. W sytuacji inwazyjnego wzrostu guza z jego rozrostem nadsiodłowym i/lub okołosiodłowym należy rozważyć leczenie operacyjne metodą przezczaszkową. 2. Operacja przezklinowa jest metodą bezpieczną a częstość występowania powikłań pooperacyjnych w postaci uszkodzenia struktur układu nerwowego (nerwy wzrokowe i ich skrzyżowanie, nerwy gałkoruchowe) oraz płynotoku nosowego jest mała natomiast częstość powikłań endokrynologicznych, takich jak niedoczynność przedniego płata przysadki lub moczówka prosta wynosiła w analizowanej grupie odpowiednio 26% i 20%, 3. Przedoperacyjne zastosowanie analogu somatostatyny o przedłużonym działaniu z reguły prowadzi do zahamowania wydzielania TSH i ustąpienia nadczynności tarczycy, może również prowadzić do zmniejszenia objętości i zmiany konsystencji gruczolaka tyreotropowego przysadki. W naszym materiale wszyscy chorzy otrzymujący przed operacją analog somatostatyny zostali wyleczeni a częstość powikłań endokrynologicznych (niedoczynność przedniego płata przysadki i moczówka prosta) w tej grupie była istotnie mniejsza. 4. Radioterapia po niedoszczętnym leczeniu operacyjnym TSH-oma jest nieskuteczna a jej następstwem może być uszkodzenie czynności przedniego płata przysadki jak również popromienne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego stwierdzone się u jednego z naszych chorych. Wnioski 1. Leczeniem w wyboru tyreotropinoma prowadzącego do wtórnej nadczynności tarczycy winno być przezklinowe usunięcie guza przysadki, 2. Przedoperacyjne zastosowanie analogu somatostatyny o przedłużonym działaniu u chorych z tyreotropinoma prowadziło do zahamowania wydzielania TSH i wyrównania czynności tarczycy oraz wpływa na wielkość i konsystencję guza przysadki co ułatwia leczenie neurochirurgiczne istotnie zmniejszając liczbę powikłań pooperacyjnych. Piśmiennictwo 1. Al-Mefty O., Kersh J.H., Routh A., Smith R.R.: The long-term effects of radiation therapy for benign brain tumors in adults. J. Neurosurg 1990, 73, 502, 2. Beckers A., Abs R., Mahler Ch., Vandalem J. et al.: Thyrotropinsecreting pituitary adenomas: raport of seven cases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 72, 477, 3. Beck-Peccoz P., Brucker-Davis F., Persani L., Smallridge R.C. et al.: Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocrine Rev. 1996, 17, 610, 4. Beck-Peccoz P., Persani L., Mantovani S., Cortelazzi D. et al.: Thyrotropin-secreting pituitary adenomas. Metab. 1996, 45, suppl. 1, 75, 5. Brucker-Davis F., Oldfield E.H., Skarulis M.C., Doppman J.L. et al.: Thyrotropin-secreting pituitary tumors: diagnostic criteria, thyroid hormon sensivity, and treatment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 476, 6. Chanson Ph., Weintraub B.D., Harris A.G.: Octreotide therapy for thyroid-stimulating hormone-secreting pituitary adenomas. Ann. Intern. Med. 1993, 119, 236, 7. Comi R.J., Gesundheit N., Murray L., Gorden P. et al.: Response of thyrotropin-secreting pituitary adenomas to a long-acting somatostatin analogue. N. Engl. J. Med. 1987, 317, 12, 8. Gesundheit N., Petrick P., Nissim M., Dahlberg P.A. et al.: Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: clinical and biochemical heterogeneity. Case reports and follow-up of nine patients. Ann. Intern. Med. 1989, 111, 827, 9. Hill S.A., Falko J.M., Wilson Ch.B., Hunt W.E.: Thyrotropinproducing pituitary adenomas. J. Neurosurg. 1982, 57, 515, 10. Kuhn J.M., Lafebvre A.H., Caron P., Cortet-Rudelli C. et al.: Evaluation of the treatment of thyrotropin-secreting pituitary adenomas with a slow release formulation of the somatostatin analog lanreotide. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 1487, 11. Losa M., Giovanelli M., Persani L., Mortini P. et al.: Criteria of cure and follow-up of central hyperthyroidism due to thyrotropin-secreting pituitary adenomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 3084, 12. McCutcheon I.E., Weintraub B.D., Oldfield E.H.: Surgical treatment of thyrotropin-secreting pituitary adenomas. J. Neurosurg. 1990, 73, 674, 13. Mindermann T., Wilson Ch.B.: Thyrotropin-producting pituitary adenomas. J. Neurosurg. 1993, 79, 521, 14. Sanno N., Teramoto A., Osamura R.: Long-term surgical outcome in 16 patients with thyrotropin pituitary adenoma. J. Neurosurg. 2000, 93, 194, 15. Takano K., Ajima M., Teramoto A., Hata K. et al.: Mechanism of action of somatostatin on human TSH-secreting adenoma cells. Am. J. Physiol. 1995, 268, E558, 16. Tindall G.T., Krisht A.F.: Pituitary disorders. Lippincott Williams and Wilkins 1999, 17. Zieliński G., Podgórski J.K.: Wartość prognostyczna skali Knosp a w operacjach przezklinowych gruczolaków przysadki mózgowej. Neurol. Neurochir. Pol. 2002, 36 (1), 69, 18. Zieliński G., Podgórski J.K, Warczyńska A., Koziarski A. et al.: Tyreotropinoma gruczolak przysadki wydzielający TSH, Przeg. Lek., 2002, 59,12,1018, 19. Zgliczyński W., Jeske W., Podgórski J., Bonicki W.: Tyreotropinoma guzy przysadki wydzielające TSH. Endokrynologia Pol. 2000, 51(2), Zgliczyński W.: Ocena wyników rozpoznawania i leczenia rzadkich chorób układu podwzgórzowo-przysadkowego. Rozprawa habilitacyjna. CMKP,

12 / ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 5/2004 ISSN X Hypoandrogenism and hypogonadism are independent risk factors of low bone mineral density in patients with Cushing Syndrome. J. Kozakowski, W. Zgliczyński Department of Endocrinology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw Abstract Objective. Bone mineral density (BMD) is dependent on genetic, environmental and hormonal factors. Parathyroide hormone, calcitonin and 1,25-dihydroxyvitamin have well known effects on bone metabolism. Also gonadal and thyroid hormones and growth hormone with insulinlike factor I activity are necessary for development and maintain of bone mass. A role of androgens in bone remodeling regulation is relatively less known. The goal of a study was to asses the effects of adrenal androgens and gonadal hormones on bone mineral density in patients with ACTH-dependent and non- ACTH-dependent Cushing syndrome. Material and methods. The study included 57 patients: 41 women and 16 men aged yrs, mean 40,7 ± 11,6 (mean ± SD) and 36,0 ± 9,2, respectively. Women to men ratio was 3:1. Forty six patients had ACTH-dependent Cushing syndrome, in thirty two women and eight men caused by pituitary adenoma and in six men caused by ectopic ACTH secretion. Nine women and two men had non-acth-dependent Cushing syndrome caused by adrenal tumors. The serum fasting ACTH, cortisol, estradiol and androgens: testosterone, androstendione and dehydroepiandrosterone-sulfate (DHEA-S) levels were measured. Serum levels of ACTH and cortisol were measured in addition at The daily urine excretion of 17-hydoxycorticoids (17-OHCS), free corticoids and 17- ketosteroids (17-KS) in basic conditions and in 2 nd and 4 th day during suppression with 4 x 0,5 mg and 4 x 2,0 mg of dexamethasone were estimated. The patients underwent assessment of body height and weight, then body mass index (BMI) was calculated. Bone densitometry of lumbar spine and femoral neck were performed. Examinations of pituitary region with magnetic resonance method and adrenal glands with computed tomography were performed in patients when required. Depending on adrenal androgens and gonadal hormones secretion ability study subjects were divided into groups of patients with hypoandrogenism (HA), hypoandrogenism and hypogonadism (HA + HG) and patients without deficiencies of those hormones (non-ha and non-hg). Results. 11 patients (19,3 %) had hypoandrogenism of adrenal origin. In this group women and men had androstendione levels lower than 150 ng/ml and 200 ng/ ml, and DHEA-S levels lower than 1000 ng/ml and 2000 ng/ml, respectively. In thirty four patients (75,6%) with ACTH-dependent Cushing syndrome adrenal androgens secretion was preserved. Seven patients (70,0%) with non-acthdependent Cushing syndrome were hypoandrogenic. Serum androstendione and DHEA-S levels and daily urine 17-KS excretion in women with ACTH dependent Cushing syndrome were higher than in women with non- ACTH-dependent Cushing syndrome and were: 507,6 ±313,0 vs. 126,5 ±48,7 µg/l, p<0,003 (androstendione); 3376,6 ±2108,0 vs. 389,9 ±323,6 µg/l; p<0,0005 (DHEA- S) and 24,8 ±12,0 vs. 10,1 ±4,4 µg/24 h, p<0,003 (17-KS), respectively. Twenty four women (58,5 %) and twelve men (75,0 %) were hypogonadic. Twenty four patients (41,4 %) had osteoporosis, and twenty patients (40,5 %) had osteopenia. Femoral neck BMD in women was lower than in men: 0,883 ±014 vs. 0,978 ±0,19 g/cm 2 ; p<0,005, respectively. Lumbar spine and femoral neck BMD in patients with hypercortisolemia and hypoandrogenism of adrenal origin were lower than in patients without hypoandrogenism: 14,9 % (p<0,0004) and 13,7 % (p<0,004), respectively. In hypoandrogenic and hypogonadic patients lumbar spine and femoral neck BMD were lower than in patients without those hormones deficiencies: 21,3% (p<0,0004) and 19,3% (p=0,000002), respectively. There was an inverse correlation between duration of hypercortisolemia and femoral neck BMD and Tscore in men: r=-0,54, p<0,04 and r= -0,55, p<0,04, respectively. Conclusions: 1/ Patients with hypercortisolemia in Cushing syndrome have low bone mineral density. 2/ Hypoandrogenism that is as a rule in non-acthdependent Cushing syndrome and hypogonadism are independent risk factors of low bone mineral density. 3/ There is an inverse correlation between duration of hypercortisolemia and femoral neck BMD in men. (Pol J Endocrinol 2004; 5(55): ) Key words: Cushing s syndrome, hypercortisolaemia, hypogonadism, bone mineral density, osteoporosis 577

13 / ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 5/2004 ISSN X Hipoandrogenizm i hipogonadyzm są niezależnymi czynnikami ryzyka zmniejszenia gęstości mineralnej kości u chorych z zespołem Cushinga. J. Kozakowski, W. Zgliczyński Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa Streszczenie Gęstość mineralna kości (BMD) zależy od czynników genetycznych, środowiskowych i hormonalnych. Dobrze znany jest wpływ na metabolizm kostny parathormonu, kalcytoniny i witaminy D. Wiadomo także, że do rozwoju i zachowania masy kostnej przyczyniają się hormony gonadowe, tarczycowe oraz hormon wzrostu wraz z insulinopodobnym czynnikiem wzrostowym pierwszym (IGF-1). Stosunkowo mało poznana jest natomiast rola androgenów. Cel pracy. Celem pracy była ocena wpływu androgenów nadnerczowych a także hormonów gonadowych na gęstość mineralną kości u chorych z ACTH zależnym i ACTH niezależnym zespołem Cushinga. Materiał i metody. Materiał stanowiło 57 chorych, w tym 41 kobiet i 16 mężczyzn w wieku od 17 do 63 lat, śr. odpowiednio: 40,7 ± 11,6 (x ± SD) i 36,0 ± 9,2. Stosunek kobiet do mężczyzn wynosił 3:1. Przyczyną choroby u 46 badanych był ACTH-zależny zespół Cushinga, u 40 osób (w tym u 8 mężczyzn) spowodowany gruczolakiem przysadki, a u 6 mężczyzn ektopowym wydzielaniem ACTH. U pozostałych zespół Cushinga spowodowany był gruczolakiem kory nadnerczy. Badanym na czczo o godz pobierano krew w celu oceny stężenia ACTH i kortyzolu, gonadotropin, estradiolu oraz androgenów: testosteronu, androstendionu i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA). Stężenie ACTH i kortyzolu dodatkowo określano o godz Oznaczano również dobowe wydalanie 17-hydroksykortykoidów (17- OHCS), wolnych kortykoidów, a także 17-ketosterydów (17-KS) z moczem w warunkach podstawowych oraz w 2 i 4 dobie stosowania deksametazonu w dawce 4 x 0,5 mg i 4 x 2,0 mg. Określano wzrost, ciężar ciała i wyliczano wskaźnik masy ciała (BMI). Przeprowadzano badanie densytometryczne odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej. Następnie pacjentów kierowano na badanie nadnerczy metodą tomografii komputerowej lub przysadki metodą magnetycznego rezonansu jądrowego. W zależności od wydzielania androgenów nadnerczowych i hormonów gonadowych badanych podzielono na grupy chorych z hipoandrogenizmem (HA) i z hipoandrogenizmem i hipogonadyzmem (HA + HG) oraz badanych bez niedoborów tych hormonów (non-ha i non-hg). Wyniki. U 11 badanych (19,3 %) stwierdzono hipoandrogenizm pochodzenia nadnerczowego, charakteryzujący się stężeniem androstendionu niższym niż 150 ng/ml i DHEA-S niższym niż 1000 ng/ml u kobiet i stężeniem androstendiou niższym niż 200 ng/ml i DHEA-S niższym niż 2000 ng/ml u mężczyzn. U 34 chorych (75,6%) z ACTH-zależnym zespołem Cushinga stwierdzono zachowaną czynność nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów. U 7 chorych (70,0%) z ACTH-niezależnym zespołem Cushinga stwierdzono hipoandrogenizm pochodzenia nadnerczowego. Stężenie androstendionu i DHEA-S oraz dobowe wydalanie 17 KS z moczem u kobiet z ACTH zależnym zespołem Cushinga było wyższe niż u kobiet z ACTH - niezależnym zespołem Cushinga, i wynosiło odpowiednio: 507,6 ±313,0 i 126,5 ±48,7 µg/l, p<0,003; 3376,6 ± 2108,0 i 389,9 ± 323,6 µg/l; p<0,0005 oraz 24,8 ±12,0 i 10,1 ±4,4 µg/24 h, p<0,003. Niedoczynność gonad stwierdzono u 24 kobiet (58,5 %), oraz u 12 mężczyzn (75,0 %). Osteoporozę stwierdzono u 24 badanych (41,4 %) a osteopenię u 20 badanych (40,5 %). U kobiet BMD szyjki kości udowej była mniejsza niż u mężczyzn i wynosiła odpowiednio: 0,883 ±014 i 0,978 ±0,19 g/cm 2 ; p<0,005. U chorych z hiperkortyzolemią oraz niedoczynnością kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów gęstość mineralna kości była mniejsza niż u chorych z zachowaną czynnością kory nadnerczy w zakresie produkcji androgenów w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 14,9 % (p<0,0004) a w szyjce kości udowej o 13,7 % (p<0,004), p<0,007. U chorych z niedoczynnością kory nadnerczy oraz dodatkowo z niedoczynnością gonad gęstość mineralna kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa była obniżona o 21,3 % (p<0,0004) a szyjki kości udowej o 19,3 % (p<0,000002). U mężczyzn wykazano ujemną korelację między czasem trwania hiperkortyzolemii a BMD (r=-0,54, p<0,04) i wskaźnikiem Tsc (r= -0,55, p<0,04) szyjki kości udowej. Wnioski: 1/ Hiperkortyzolemia w przebiegu zespołu Cushinga prowadzi do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. 2/ Hipoandrogenizm z reguły towarzyszący towarzyszący ACTH-niezależnemu zespołowi Cushinga i hipogonadyzm są niezależnymi czynnikami ryzyka zmniejszenia masy kostnej. 3/ U mężczyzn istnieje ujemna korelacja między czasem utrzymywania się hiperkortyzolemii a gęstością mineralną kości. (Endokrynol Pol 2004; 5(55): ) Słowa kluczowe: zespół Cushinga, hiperkortyzolemia, hipogonadyzm, gęstość mineralna kości, osteoporoza Klinika Endokrynologii CMKP, ul. Cegłowska 80, Warszawa, klinendo@cmkp.edu.pl 578

14 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) Wstęp Gęstość mineralna kości (BMD) zależy od czynników genetycznych, środowiskowych i hormonalnych. Dobrze znany jest wpływ na metabolizm kostny tzw. hormonów kalciotropowych: parathormonu (PTH), kalcytoniny i witaminy D (1). Wiadomo także, iż do rozwoju, a następnie zachowania masy kostnej niezbędne są hormony gonadowe, tarczycowe oraz hormon wzrostu wraz z insulinopodobnym czynnikiem wzrostowym pierwszym (IGF-1) (2,3,4). Ważny wpływ na metabolizm kostny wywierają glukokortykoidy, które in vivo nasilają resorpcję kostną prawdopodobnie wskutek hamowania wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego, czego następstwem jest wzrost stężenia PTH (5). Kortyzol działając krótko w stężeniu fizjologicznym pobudza kościotworzenie promując łączenie się IGF-1 ze swymi receptorami. Długo utrzymująca się hiperkortyzolemia jest natomiast znanym czynnikiem zmniejszającym masę kostną. Kortyzol blokuje wówczas proliferację osteoblastów zmniejszając liczbę komórek produkujących macierz kostną a ponadto hamuje syntezę IGF-1 (5,6). Stosunkowo mało poznana jest rola androgenów. Wiadomo, że ich niedobór prowadzi do przyspieszenia metabolizmu ( obrotu ) kostnego, pogłębienia lakun tworzonych przez osteoklasty, rozrzedzenia sieci beleczek i w konsekwencji zmniejszenia masy kości oraz zwiększonej predyspozycji do złamań. Z drugiej strony uważa się, że androgeny pobudzają syntezę przyczyniając się do wzrostu kości na grubość w mechanizmie tzw. apozycji okołokostnej. Działają one po przekształceniu się w estrogeny (aromatyzacja) i - prawdopodobnie - w dihydrotestosteron (7,8). Cel pracy Celem pracy była ocena wpływu androgenów nadnerczowych a także hormonów gonadowych na gęstość mineralną kości u chorych z ACTH zależnym i ACTH niezależnym zespołem Cushinga. Materiał Materiał stanowiło 57 chorych, w tym 41 kobiet i 16 mężczyzn w wieku od 17 do 63 lat, śr. odpowiednio: 40,7 ± 11,6 (x ± SD) i 36,0 ± 9,2. Stosunek kobiet do mężczyzn w tym materiale wynosił 3:1. Przyczyną choroby u 46 badanych był ACTH-zależny zespół Cushinga u 40 osób (w tym u 8 mężczyzn) spowodowany gruczolakiem przysadki a u 6 mężczyzn ektopowym wydzielaniem ACTH. U pozostałych leczonych zespół Cushinga spowodowany był gruczolakiem kory nadnerczy. Ogólną charakterystykę badanych przedstawia tabela I. Metody Rozpoznanie zespołu Cushinga ustalono w oparciu o: 1/ charakterystyczny obraz kliniczny (zmiany skórne, otyłość, nadciśnienie, zaburzenia gospodarki węglowodanowej), 2/ wyniki badań hormonalnych (a/ dobowe wydalanie 17-hydroksykortykoidów (17-OHCS) z moczem powyżej 7,2 mg/dobę lub wolnych kortykoidów powyżej 220 mg/dobę, b/ brak rytmu dobowego wydzielania kortyzolu lub ACTH, c/ wydalanie 17-OHCS z moczem w teście hamowania deksametazonem zmniejszone o mniej niż 50%) i 3/ wyniki badań wizualizacyjnych: tomografii komputerowej (TK) lub magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). Chorzy byli poddawani szczegółowemu badaniu klinicznemu z oceną wzrostu i ciężaru ciała. Wskaźnik masy ciała (BMI) wyliczano jako iloraz ciężaru wyrażonego w kilogramach do kwadratu wysokości wyrażonej w metrach. Czas trwania choroby określano na podstawie wywiadów i dokumentacji klinicznej, biorąc pod uwagę pojawienie się charakterystycznych objawów klinicznych, m in. czerwonych rozstępów skórnych, zaburzeń miesiączkowania albo erekcji, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy. Na czczo o godzinie 8 00 pobierano krew na badanie morfologii, glukozy, elektrolitów, mocznika i kreatyniny, oraz enzymów wątrobowych. Określano też: stężenie ACTH i kortyzolu, gonadotropin (LH i FSH), estradiolu oraz androgenów: testosteronu, androstendionu i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA). Stężenie ACTH i kortyzolu dodatkowo określano o godz W uzasadnionych przypadkach oceniano również stężenia prolaktyny (PRL), hormonu tyreotropowego (TSH) oraz wolnej tyroksyny (ft4). W ciągu kolejnych dni oznaczano dobowe wydalanie 17-OHCS, wolnych kortykoidów, a także 17-ketosterydów (17-KS) z moczem w warunkach podstawowych oraz w 2 i 4 dobie stosowania deksametazonu w dawce 4 x 0,5 mg (dwa dni) i 4 x 2,0 mg (kolejne dwa dni). Wykonywano badanie densytometryczne odcinka lędźwiowego kręgosłupa w projekcji przednio-tylnej i szyjki kości udowej. Następnie pacjentów kierowano na badanie nadnerczy metodą TK lub przysadki mózgowej metodą MRI. W zależności od wydzielania androgenów nadnerczowych i hormonów gonadowych badanych podzielono na grupy chorych z hipoandrogenizmem (HA) i z hipoandrogenizmem i hipogonadyzmem (HA + HG) oraz badanych bez niedoborów tych hormonów (non-ha i non-hg). Kryteria hipoandrogenizmu pochodzenia nadnerczowego obejmowały: u kobiet: stężenie androstendionu niższe niż 150 ng/ml i DHEA-S niższe niż 1000 ng/ml, u mężczyzn: stężenie androstendionu niższe niż 200 ng/ml i stężenie DHEA-S niższe niż 2000 ng/ml. Kryteria hipogonadyzmu obejmowały: u kobiet stężenie estradiolu poniżej 35 pg/ml, u mężczyzn stężenie testosteronu poniżej 4 µµg/l. 579

15 Gęstość mineralna kości w zespole Cushinga Kozakowski J. Metody laboratoryjne ACTH oznaczano metodą immunoradiometryczną zestawem ELSA-ACTH (CIS-bio int.), czułość 2 pg/ml., Kortyzol oznaczano metodą chemiluminescencyjną z zastosowaniem analizatora IMMULITE 2000, czułość 0,2 µg/dl. Dobowe wydalanie 17-hydroksykortykosteroidów oznaczano metodą Portera-Silbera (zakres prawidłowych wartości: 2,2 7,0 mg/dobę). Dobowe wydalanie 17-kortykosteroidów oznaczano metodą Zimmermana (wydalanie 17-KS zależy od płci i wieku). Testosteron oznaczano metodą RIA (Polatom, Otwock-Świerk); czułość: poniżej 0,1 nmol/l, zmienność wewnątrz i międzyseryjna odpowiednio: 6,6 % i 4,8 %. Estradiol oznaczano z zastosowaniem analizatora IMMULITE 2000, czułość: 15 pg/ml. Androstendion oznaczano metodą Coat-A-Count (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, USA), czułość 0,04 ng/ml, zaś siarczan dehydroepiandrosteronu metodą RIA (Spectria, Orion Diagnostica, Finlandia); czułość: 0,03 µµmol/l, zmienność wewnątrzseryjna: 3,5-6,5 %, międzyseryjna: 4,0-8,1 %. Gęstość mineralną kości (Bone Mineral Density - BMD, g/cm 2 ) w odcinku L2 - L4 kręgosłupa oraz w szyjce kości udowej niedominującej kończyny określano metodą dwuenergetycznej absorpcjometrii aparatem Lunar DPX. Błąd pomiaru wynosił ok. 0,8 1,2%. Osteoporozę i osteopenię rozpoznawano zgodnie z ustaleniami Światowego Kongresu Osteoporozy, w oparciu o wskaźniki Tsc wynoszące odpowiednio: < -2,5 i < -1,0. U 31 kobiet i 12 mężczyzn przyczyną choroby był ACTH-zależny zespół Cushinga. U 10 kobiet i 2 mężczyzn przyczyną był gruczolak kory nadnerczy. II/ Wyniki badań hormonalnych. 1/ Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) oraz glukokortykoidy i ich metabolity. (Tab. II). 2/ Androgeny nadnerczowe i ich metabolity. Stężenie androstendionu i siarczanu dehydroepiandrosteronu w surowicy oraz dobowe wydalanie 17-ketosterydów z moczem w zależności od płci i zdolności kory nadnerczy do wydzielania androgenów przedstawia tabela III. Hipoandrogenizm pochodzenia nadnerczowego stwierdzono u 10 kobiet (24,4 %), oraz u 1 mężczyzny (6,25 %). U 34 chorych (75,6,1%) z ACTH-zależnym zespołem Cushinga stwierdzono zachowaną czynność nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów. U 7 chorych (70,0%) z ACTH-niezależnym zespołem Cushinga stwierdzono hipoandrogenizm pochodzenia nadnerczowego. Stężenie androstendionu i DHEA-S oraz dobowe wydalanie 17-KS z moczem u kobiet z ACTH zależnym zespołem Cushinga było wyższe niż u kobiet z ACTH - niezależnym zespołem Cushinga, i wynosiło odpowiednio: 507,6 ±313,0 i 126,5 ±48,7 µg/l, p<0,003 (Rys. 1); 3376,6 ±2108 i 389,9 ±323,6 µg/l; p<0,0005 (Rys. 2) oraz 24,8 ±12,0 i 10,1 ±4,4 µg/24 h, p<0,003 (Rys. 3). Analiza statystyczna Wyniki przedstawiono jako wartości średnie ± odchylenie standardowe (SD). Do oceny rozkładu badanych zmiennych stosowano test Shapiro-Wilka. Porównania wyników dokonywano z zastosowaniem testu t-studenta dla grup niepowiązanych w przypadkach zmiennych o rozkładach normalnych, lub z użyciem testu Kołmogorowa-Smirnowa. Korelacje określano stosując wskaźnik korelacji liniowej Pearsona lub współczynnik R Spearmana w zależności od rozkładu zmiennych przyjmując każdorazowo za poziom istotności wartość p<0,05. Wyniki I/ Ogólna charakterystyka leczonych. Wiek, wskaźnik masy ciała i czas trwania choroby przedstawia tabela I. 3/ Hormony gonadowe. Stężenie testosteronu u kobiet i u mężczyzn wynosiło odpowiednio 1,1 ±1,2 i 2,6 ±2,2 ng/ml. Stężenie estradiolu u kobiet i u mężczyzn wynosiło odpowiednio: 34,8 ±22,2 i 20,7 ±8,1 pg/ml. U 24 kobiet (58,5 %), oraz u 12 mężczyzn (75,0 %) stwierdzono niedoczynność gonad. Stężenie estradiolu i testosteronu w zależności od płci i czynności gonad u kobiet i u mężczyzn przedstawia tabela IV. III/ Gęstość mineralna kości (BMD). Osteoporozę stwierdzono u 24 (41,4 %) a osteopenię u 20 badanych (40,5 %). Gęstość mineralna kości była w granicach normy u 14 badanych (16,2 %). U kobiet BMD szyjki kości udowej była mniejsza niż u mężczyzn i wynosiła odpowiednio: 0,883 ±014 i 0,978 ±0,19 g/cm 2 ; p<0,005 (rys 4). Tabela I. Wiek, wskaźnik masy ciała (BMI) i czas trwania choroby. Tab. I. Age, body mass index and duration of hypercortisolemia. Lp/N o Kategoria/Category Kobiety/Women Mężczyźni/Men N= X ± SD Zakres/Range N= X±SD Zakres/Range 1 Wiek/Age (years) 41 40,7 ± 11, ,0± 9, BMI (kg/m 2 ) 41 29,7 ± 7,1 19,2 ±47, ,9 ± 5,9 22,6-42,3 3 Czas trwania hiperkortyzolemii (w miesiącach) Duration of hypercortisolemia (months) 42 40,0 ± 50, ,3±39, BMI- body mass index 580

16 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) Tabela II. Stężenie ACTH i kortyzolu w surowicy o godzinie 8 00 i oraz dobowe wydalanie metabolitów glukokortykoidów z moczem u pacjentów z ACTH-zależnym i ACTH-niezależnym zespołem Cushinga. Tab. II. Adrenocorticotropin hormone (ACTH) and cortisol serum levels at 8 00 and and daily urine glucocorticoids metabolites excretion in patients with ACTH-dependent and non-acth-dependent Cushing syndrome. Lp./N o ACTH-zależny zespół Cushinga ACTH-niezależny zespół Cushinga p ACTH-dependent Cushing syndrome non-acth-dependent Cushing syndrome Hormon / Hormone N= X ± SD Zakres/Range N= X ± SD Zakres/Range 1 ACTH ,8 ±88, ,8 ± 89,3 2, 0 33, 3 <0,004 2 ACTH ,1 ± 97, ,5 ± 16,4 2,0 61,6 <0,04 3 Kortyzol ,4 ±18,2 14, ,8 ± 14,0 16,1 60,0 NS Cortisol Kortyzol ,7 ± 15,0 16, ,6 ± 17,8 6,3-60 NS Cortisol OHCS 43 19,0 ±15,2 8,6 75, ,4 ± 6,3 9,1 25,1 NS 6 wolne / free ± ± 823, NS Stężenie ACTH: (pg/ml); stężenie kortyzolu: (pg/ml); 17-OHCS: dobowe wydalanie 17- kortykosteroidów z moczem (mg/24 godz); wolne : dobowe wydalanie wolnych kortykoidów z moczem (µg/24 godz) ACTH levels: (pg/ml); cortisol levels: (pg/ml); 17-OHCS: daily urine 17-hydroxycorticoids excretion (mg/24 h); free : daily urine free corticosteroids excretion (µg/24 h). Tabela III. Stężenie androstendionu i siarczanu dehydroepiandrosteronu oraz dobowe wydalanie 17-KS u kobiet i u mężczyzn z hipoandrogenizmem pochodzenia nadnerczowego (grupa HA) i zachowaną czynnością (grupa bez HA) kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów. Tab. III. Androstendione and dehydroepiandrosterone-sulfate serum levels and daily urine 17-KS excretion in women and men with hypoandrogenism of adrenal origin (HA group) and in patients with preserved adrenal androgens secretion (non-ha group). Lp./N o Grupa HA/ HA group Grupa non-ha/ NonHA group Hormon/Hormone N= X ± SD Zakres/Range N= X ± SD Zakres/Range P Kobiety/Women 1 Androstendion ,9 ± 29, ,9 ± <0,002 Androstendione 2 DHEA-S ,5 ± ,7±1958, <0, KS 10 10,8 ± 5,6 4,3 19, ,5 ± 12,9 8,1-49 <0,0002 Mężczyźni/Men 1 Androstendion ,1 ± 443, Androstendione 2 DHEA-S ,3± KS 1 24, ,6 ± 15,1 15,1 84,5 - Androstendion (µg/l); DHEA-S: siarczan dehydroepiandrosteronu (µg/l); 17-KS: dobowe wydalanie z 17-ketosterydów z moczem (mg/dobę) Androstendione (µg/l); DHEA-S: dehydroepiandrosterone sulfate (µg/l); 17-KS: daily urine 17-ketosteroids excretion (mg/24 h) Androstendione (ug/l) ,6 ACTH-dep p<0, ,7 non ACTHdep Rys. 1. Stężenie androstendionu u kobiet z ACTH-zależnym i ACTHniezależnym zespołem Cushinga. Fig. 1. Androstendione serum levels in women with ACTH-dependent and non-acth-dependent Cushing syndrome. DHEA-S (ug/l) ,6 ACT-dep p<0, ,9 non ACTH-dep Rys. 2. Stężenie DHEA-S u kobiet z ACTH-zależnym i ACTH- niezależnym zespołem Cushinga Fig. 2. DHEA-S serum levels in women with ACTH-dependent and non-acthdependent Cushing syndrome. 17-KS (ug/24 h) ,8 ACT-dep p<0, ,1 non ACTH dep Rys. 3. Dobowe wydalanie 17-KS z moczem u kobiet z ACTH-zależnym i ACTH- niezależnym zespołem Cushinga. Fig. 3. Daily urine 17-KS excretion in women with ACTH-dependent and non- ACTH-dependent Cushing syndrome. 581

17 Gęstość mineralna kości w zespole Cushinga Kozakowski J. U chorych z hiperkortyzolemią oraz niedoczynnością kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów (grupa HA) gęstość mineralna kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa była mniejsza niż u chorych z zachowaną czynnością kory nadnerczy (grupa bez HA) śr. o 14,9 % a w zakresie szyjki kości udowej śr. o 13,7 %. Wyniki badań BMD chorych z grupy A i z grupy B przedstawia tabela V. U chorych, u których oprócz niedoczynności kory nadnerczy stwierdzono również niedoczynność gonad gęstość mineralna kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa była obniżona o 21,3 % (p<0,0004) (Rys. 5), a szyjki kości udowej o 19,3 % (p<0,000002) (Rys. 6) w porównaniu z chorymi z zachowaną zdolnością kory nadnerczy do produkcji androgenów i czynnością gonad. Tabela IV. Stężenie estradiolu i testosteronu u kobiet i u mężczyzn z niedoczynnością (grupa HG) i zachowaną czynnością gonad (grupa bez HG). Tab. IV. Estradiol and testosterone serum levels in hypogonadic (HG group) and non-hypogonadic women and men (non-hg group). Lp./N o Grupa HG/HG group Grupa non-hg/non-hg group Hormon Hormone N= X ± SD Zakres Range N= X ± SD Zakres Range Kobiety/Women 1 Estradiol 24 22,1 ± 8,1 5,0-35, ,9 ±22,5 26,8 99,0 2 Testosteron 21 0,81 ± 0,4 0,3 1,6 15 1,5 ± 1,8 0,3 7,8 Testosterone Mężczyźni/Men 1 Estradiol 2 20,7 ± 11,6 15,0-26, Testosteron Testosterone 12 1,4 ± 0,7 0,5-2,9 4 5,77 ± 1,4 4,5 7,0 Stężenie estradiolu: pg/ml; Stężenie testosteronu: mg/ml Estradiol levels: pg/ml; Testosterone levels: mg/ml BMD (g/cm2) 1,2 1 0,8 0,6 0,978 men/mężcz p<0,005 0,883 kobiety/women Rys. 4 Gęstość mineralna szyjki kości udowej u badanych kobiet i mężczyzn. Fig. 4. Bone mineral density in men and women with hypercortisolemia. Tabela V. Gęstość mineralna kości u chorych z hipogonadyzmem pochodzenia nadnerczowego (grupa HA) oraz z zachowaną czynnością kory nadnerczy (grupa bez HA). Tab. V. Bone mineral density in patients with hypoandrogenism of adrenal origin (HA group) and with preserved adrenal androgens secretion (non HA group). Lp/lokalizacjaN o /localisation Grupa HA/HA group Grupa non-ha/non-ha group N= X ± SD Zakres/Range N= X ± SD Zakres/Range P 1/L2-L4 (g/cm 2 ) 13 0,91 ± 0,12 0,78-1, ,07 ± 0,14 0,62-1,31 <0,003 2/ L2-L4 (Tsc) 13-2,38± 1,02-3,49 - o,4 36-1,19 ± 1,29-5,20-0,9 <0,008 3/ F (g/cm 2 ) 13 0,58 ± 0,15 0,54-1,2 36 0,91 ± 0,14 0,61-1,27 <0,003 4/ F (Tsc) 13-1,94 ± 1,17-3,60-1,0 36-0,84 ± 1,1-3,50 1,60 <0,005 L2-L4: odcinek lędźwiowy kręgosłupa; F: szyjka kości udowej / L2-L4: lumbar spine; F: femoral neck BMD (g/cm2) BMD (g/cm2) 1,2 1 0,8 0,6 1,2 1 0,8 0,6 1,09 p<0, ,9 non HA non HG HA + HG 0,97 p<0, ,75 non HA non HG HA + HG Rys. 5. BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa u chorych z hiperkortyzolemią i zachowaną czynnością kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów i czynnością gonad (grupa bez HA i HG) oraz chorych z hipoandrogenizmem pochodzenia nadnerczowego i hipogonadyzmem (grupa HA + HG) Fig 5. Lumbar spine BMD in patients with preserved adrenal androgens and gonadal hormones secretions (non HA and non HG group) and in patients with hypoandrogenism and hypogonadism (HA + HG group). Rys. 6. BMD szyjki kości udowej u chorych z hiperkortyzolemią i zachowaną czynnością kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów i czynnością gonad (grupa bez HA i HG) oraz chorych z hipoandrogenizmem pochodzenia nadnerczowego i hipogonadyzmem (grupa HA + HG) Fig 6. Femoral neck BMD in patients with preserved adrenal androgens and gonadal hormones secretion (non HA and non HG group) and in patients with hypoandrogenism and hypogonadism (HA + HG group). 582

18 Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55) Korelacja między czasem trwania choroby a gęstością mineralną kości. U mężczyzn wykazano ujemną korelację między czasem trwania hiperkortyzolemii a BMD (r=-0,54, p<0,04) i wskaźnikiem Tsc (r= -0,55, p<0,04) szyjki kości udowej (Rys. 7). Rys. 7. Korelacja między czasem trwania choroby, a BMD i Tsc szyjki kości udowej u mężczyzn. Fig. 7. Correlation between duration of hypercortisolemia and femoral neck BMD and Tscore in men. Dyskusja Dokonujące się w ciągu całego życia procesy przebudowy tkanki kostnej mają na celu utrzymanie jej odpowiedniej masy, a co za tym idzie odporności na złamania. Metabolizm kostny zależy od wpływu wielu czynników hormonalnych, wśród których zasadniczą rolę odgrywają tzw. hormony kalciotropowe: parathormon, witamina D oraz kalcytonina (1,9). Wiadomo także, że w procesach rozwoju a następnie utrzymania masy kostnej uczestniczą hormony gonadowe, tarczycowe oraz hormon wzrostu i insulinopodobny czynnik wzrostowy pierwszy (IGF-1) (10,11,12). Dość dobrze znane jest również działanie glukokortykoidów, natomiast stosunkowo mało poznana jest rola androgenów. Celem pracy była ocena wpływu androgenów nadnerczowych a także hormonów gonadowych na gęstość mineralną kości u chorych z ACTH zależnym i ACTH niezależnym zespołem Cushinga. U 82,2 % chorych z hiperkortyzolemią stwierdziliśmy obniżoną gęstość mineralną kości. BMD chorych z zespołem Cushinga oraz niedoczynnością kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów była mniejsza niż u chorych z zachowaną czynnością w zakresie produkcji androgenów nadnerczowych. U chorych, u których oprócz niedoczynności kory nadnerczy stwierdzono również niedoczynność gonad gęstość mineralna kości ulegała dalszemu obniżeniu. Wykazaliśmy ujemną korelację między czasem trwania choroby a gęstością mineralną szyjki kości udowej u mężczyzn. Wyniki naszych badań potwierdziły znany już wcześniej niekorzystny wpływ przedłużającej się hiperkortyzoloemii na masę kości. Wśród badanych przez nas chorych 82,2 % miało obniżoną gęstość mineralną kości. Mechanizm działania nadmiaru glukokortykoidów na kość jest jak się wydaje wielokierunkowy. Obejmuje pobudzanie resorpcji kostnej w następstwie wzrostu stężenia parathormonu, co jest efektem hamowania wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego (13). Jednocześnie glukokortykoidy bezpośrednio i pośrednio blokują syntezę kostną hamując replikację proosteoblastów i zmniejszając liczbę komórek zdolnych do produkcji macierzy kostnej. Glukokortykoidy hamują ponadto syntezę IGF-1 na terenie tkanki kostnej, a także zmniejszają aktywność hormonów gonadowych (6,14,15). U zwierząt i ludzi z osteoporozą indukowaną działaniem glukokortykoidów udowodniono przyspieszoną apoptozę osteoblastów i osteocytów (16). U 13 kobiet (22,8 %) stwierdziliśmy obniżone stężenie androstendionu i siarczanu dehydroepiandrosteronu w surowicy oraz zmniejszone wydalanie 17-ketosterydów z moczem, będące jak należy przypuszczać, wynikiem niedoczynności kory nadnerczy w zakresie wydzielania androgenów. Znamiennie niższe stężenie androstendionu i DHEA-S wykazaliśmy u kobiet z ACTH-niezależnym zespołem Cushinga w porównaniu z kobietami z zespołem ACTH-zależnym. Wykazanie podobnych relacji u mężczyzn nie było możliwe ze względu na zbyt małą liczebność badanych. Uzyskane wyniki potwierdzają rolę ACTH w pobudzaniu produkcji androgenów w nadnerczach. Z drugiej strony wiadomo, że jedną z przyczyn niedoboru androgenów u chorych z ACTH-niezależnym zespołem Cushinga jest brak produkcji tych hormonów przez gruczolaki warstwy pasmowatej kory nadnerczy (17). O ile wpływ androstendionu na gęstość mineralną kości był jak dotąd rzadko opisywany, to wiele obserwacji wskazuje na duże znaczenie DHEA-S dla metabolizmu kostnego. W jądrach osteoblastów stwierdzono obecność receptorów dla tego hormonu. Podanie DHEA powoduje zwiększenie aktywności komórek kościotwórczych. Wiadomo także, że dehydroepiandrosteron powoduje zwiększenie stężenia IGF-1(18). U kobiet DHEA ulega metabolizmowi do estronu, który także posiada receptory na osteoblastach. W grupie kobiet po menopauzie i z hiperkortyzolemią udowodniono, że istnieje korelacja między stężeniem DHEA i gęstością mineralną kości (19). W wielu badaniach wykazano, że stosowanie DHEA prowadzi do wzrostu masy kości (20,21). U 82,2% chorych gęstość mineralna kości była obniżona, w tym u 41,7% spełniała kryteria osteoporozy. Obserwacje te pokrywają się z wynikami przedstawionymi przez innych autorów, którzy stwierdzali obniżoną masę kości u chorych z zespołem Cushinga w porównaniu do osób zdrowych (22,23). Publikowane w okresie ostatnich kilku lat prace udowodniły, że obniżenie BMD w przebiegu hiperkortyzolemii prowadzi do szczególnie dużego wzrostu ryzyka złamań kości (24). 583

19 Gęstość mineralna kości w zespole Cushinga Kozakowski J. Wyniki naszych badań wykazały, że u chorych z hiperkortyzolemią, u których obserwuje się zmniejszone wydzielanie androgenów nadnerczowych gęstość mineralna kości jest mniejsza w porównaniu z chorymi z zachowaną produkcja tych hormonów. Obniżenie BMD w zakresie odcinka lędźwiowego kręgosłupa wyniosło śr. 14,9 %, a w zakresie szyjki kości udowej śr. 13,7 %. Wydaje się, że omawiane wyniki po raz pierwszy wskazują na duże znaczenie ochronne dla kości, jakie spełniają u chorych z zespołem Cushinga androgeny nadnerczowe. Mniejszą gęstość mineralną kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (śr. o 17,7% ) i w szyjce kości udowej (śr. o 17,4%) stwierdziliśmy u kobiet z ACTH-niezależnym zespołem Cushinga w porównaniu z kobietami z zespołem ACTHzależnym. Należy sądzić, że obserwowane różnice potwierdzają przedstawiona tezę i są przynajmniej częściowo efektem zahamowania produkcji androgenów nadnerczowych u kobiet z ACTHniezależnym zespołem Cushinga, i utrzymaną zdolnością do ich syntezy u kobiet z zespołem ACTH-zależnym. U 24 kobiet (58,5%) oraz u 12 mężczyzn (75,0%) stwierdziliśmy kliniczne oraz hormonalne cechy niedoczynności gonad będącej, jak należy przyjąć, skutkiem przedłużającej się hiperkortyzolemii. Dołączenie się niedoczynności gonad stanowiło dodatkowy czynnik prowadzący do dalszego obniżania masy kości. Badanie zależności między czasem trwania choroby a gęstością mineralną kości ujawniło istnienie korelacji dotyczącej BMD i wskaźnika Tsc szyjki kości udowej u mężczyzn. Należy sądzić, że brak podobnej zależności w zakresie kręgosłupa lędźwiowego oraz u kobiet może być wynikiem wpływu innych dodatkowych czynników. Trzeba także brać pod uwagę możliwość niedostatecznie precyzyjnego ustalania czasu trwania choroby, który określano na podstawie wywiadów. Precyzyjne ustalenie czasu pojawiania się objawów chorobowych, często przed wieloma laty niejednokrotnie sprawiało badanym wiele trudności. Wnioski 1/ Hiperkortyzolemia w przebiegu zespołu Cushinga prowadzi do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. 2/ Hipoandrogenizm z reguły towarzyszący ACTHniezależnemu zespołowi Cushinga i hipogonadyzm są niezależnymi czynnikami ryzyka zmniejszenia masy kostnej. 3/ U mężczyzn istnieje ujemna korelacja między czasem utrzymywania się hiperkortyzolemii a gęstością mineralną kości. Piśmiennictwo 1. Primer on Metabolit Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Second edition, Ravel Press Ltd, 1993: McKenna M.J, Frame B. Hormonal influences on osteoporosis Am J Med 1987; 82: Baran D.T, Braverman L.E. Thyroid hormones and bone mass (editorial) J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: Inzucchi S.E, Robbins J. Growth hormone and the maintenance of adult bone mineral density. Clin Endocrinol 1996; 45: Gronowicz G, McCarthy M.B. Glucocorticoids inhibit the attachment of osteoblasts to bone extracellular matrix proteins and decreases β-1 integrin levels Endocrinology 1995; 136: Jonnson K.B, Ljunghall S, Karlstrom O. et al Insulin-like growth factor I enhances the formation of type I collagen in hydrocortisone-treated human osteoblasts. Biosci Repl 1993; 13: Jackson J.A, Riggs M.W, Spiekerman A.M. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-control study. Am J Med Sci 1992; 304: Seeman E. During aging men lose less bone than women because they gain more periosteal bone, not because they resorb less endosteal. Calcif Tissue Int 2001; 69: Galus K. Choroby metaboliczne kości. Med Tour Press Int Jilka R.L, Hangoc G, Girasole G. et al Increased osteoclasts development after estrogen loss: mediation by interleukin-6. Science 1992; 257: Greenspan S.L, Greenspan F.S. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med 1999; 130(9): Eriksen E.F, Brixen K, Mosekilde L, et al. Growth Hormone and Bone. J Ped Endocrinol 1992; 5: Klein R.G, Arnaud S.B, Gallagher J.C. et al Intestinal calcium absorption in exogenous hypercortisolism: role of 25- hydroxyvitamin D and corticosteroid dose. J Clin Invest 1977; 64: Hsueh A.J, Erickson G.F. Glucocorticoid inhibition of FSHinduced estrogen production in cultured rat granulose cells. Steroids 1978; 32: MacAdams M.R, White R.H, Chipps B.E. et al Reduction in serum testosterone level during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986; 104: Weinstein R.S, Jilka R.A, Parfitt A.M. et al Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potentials mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998; 102: Osella G, Terzolo M, Borretta G, et al Endocrine evaluation of incidentally discovered adrenal masses (incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: Szathmari M, Szucs J, Feher T. et al Dehydroepiandrostrone sulphate and bone mineral density. Osteoporosis Int 1995; 4: Nordin B.E, Robertson A, Seamark R. F. et al The relation between calcium absorption, serum dehydroepiandrosterone and vertebral mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: Misiorowski W, Zgliczyński S. Effects of adrenal androgen dehydroepiandrosterone on bone mineral density in patients with endogenous hypercortisolaemia. J Endocrinol Invest 1996; 19(suppl 3): Labrie F, Diamond P, Cusan L. et al. Effects of 12-months dehydroepiandrostrone replacement therapy on bone, vagina and endometrium in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Godang K, Ueland T, Bollerslev J. Decreased bone area, bone mineral content, formative markers and increased bone resorptive markers in endogenous Cushing syndrome. Eur J Endocrinol 1999; 141: Francucci C.M, Pantanetti P, Garrapa G.G. et al Bone metabolism and mass in women with Cushing syndrome and adrenal incydentaloma. Clin Endocrinol 2002; 57: Vestergaard P, Lindholm J, Jorgensen J.O, et al Increased risk of osteoporotic fractures in patients with Cushing syndrome. Eur J Endocrinol 2002; 146:

20 / ORIGINAL PAPERS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 5/2004 ISSN X Genotype / phenotype correlation in MEN 2A syndrome Janusz Krassowski 1, Małgorzata Wiench 2, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz 3, Elżbieta Rosłonowska 1, Maria Barbara Gabryelewicz 4, Barbara Jarząb 2, Wojciech Jeske 1 1 Department of Endocrinology, Meduical Center of Postgraduate Education, Warsaw 2 Department of Nuclear Medicine and Oncological Endocrinology, Gliwice 3 Regional Center of Endocrinology and Metabolism, Olsztyn 4 Department of Patomorphology, Medical Center of Postgraduate Education, Warsaw Summary The aim of the study was the assessment of the genotype/phenotype correlation in MEN 2A syndrome. RET protooncogene mutations were found in 28 patients from 10 families. MEN 2A syndrome was diagnosed in 19 patients from 5 families. In the remaining cases familial medullary thyroid carcinoma (FMTC) was diagnosed. The most frequent codon 634 mutation (cys>arg) was found in 4 families and in the fifth family codon 620 mutation (cys>arg) was detected. Pheochromocytoma was diagnosed in the majority of adult patients with 634 mutation, while only in one case with 620 mutation. Parathyroid involvement was found only in 2 patients with 634 mutation. Our results corroborate earlier reports describing the genotype/phenotype correlation in MEN 2A syndrome, specially relatively frequent pheochromocytoma presentation in codon 634 mutation. (Pol J Endocrinol 2004; 5(55): ) Key words: Medullary thyroid carcinoma, MEN 2A, pheochromocytoma, calcitonin, RET protooncogene Korelacja genotyp / fenotyp w zespole MEN 2A Janusz Krassowski 1, Małgorzata Wiench 2, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz 3, Elżbieta Rosłonowska 1, Maria Barbara Gabryelewicz 4, Barbara Jarząb 2, Wojciech Jeske 1 1 Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa 2 Zakład Medycyny Nukleranej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Gliwice 3 Warmińsko-Mazurskie Centrum Endokrynologii i Metabolizmu, Olsztyn 4 Zakład Patomorfologii CMKP, Warszawa Streszczenie Celem pracy była ocena korelacji genotyp/fenotyp w zespole MEN 2A. Mutacje protoonkogenu RET znaleziono u 28 chorych z 10 rodzin. Zespoł MEN 2A stwierdzono u 19 chorych z 5 rodzin. W pozostałych przypadkach stwierdzono zespół FMTC (familial medullary thyroid carcinoma). U 4 rodzin znaleziono najczęstszą mutację w kodonie 634 (cys>arg), w piątej rodzinie mutację w kodonie 620 cys>arg. Pheochromocytoma rozpoznano u większości dorosłych pacjentów z mutacją 634, natomiast tylko u jednej pacjentki z mutacją 620. Tylko w dwóch przypadkach w mutacji 634 stwierdzono patologię przytarczyc. Wyniki potwierdzają dotychczas opisywaną w piśmiennictwie zależność między genotypem i fenotypem w zespole MEN 2A, a w szczególności stosunkowo częste występowanie pheochromocytoma w mutacji 634. (Endokrynol Pol 2004; 5(55): ) Słowa kluczowe: rak rdzeniasty tarczycy, MEN 2, kalcytonina, proto-onkogen RET, pheochromocytoma J. Krassowski, Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański, ul.cegłowska 80, Warszawa x praca finansowana z projektu CMKP /03 585