Współczesna nefrologia nowe metody, nowe leki i wciąż wiele trudnych wyzwań

Transkrypt

1 Współczesna nefrologia nowe metody, nowe leki i wciąż wiele trudnych wyzwań Modern nephrology new methods, new treatments and still numerous difficult challenges Marian Klinger Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej, Akademia Medyczna, Wrocław Streszczenie: W obecnej dekadzie od 2001 do 2010 roku liczba chorych na schyłkową niewydolność nerek, poddawanych na świecie leczeniu nerkozastępczemu zwiększy się z 1,5 mln do 2,5 mln osób. Wymaga to olbrzymich nakładów finansowych i sprawia, że leczenie nerkozastępcze ogranicza się w 90% do mieszkańców Ameryki Północnej, Europy i Japonii, którzy stanowią niespełna 20% ludności świata. Ocenia się, że co roku na świecie umiera około miliona osób, które mogłyby żyć, gdyby znaleziono środki na leczenie nerkozastępcze. Polska dołączyła w ostatnim pięcioleciu do elitarnego grona krajów w pełni zaspokajających potrzeby w tym zakresie. Głównym zadaniem współczesnej nefrologii staje się zmniejszenie liczby zachorowań na schyłkową niewydolność nerek poprzez skuteczniejsze leczenie cukrzycy, kłębuszkowych zapaleń nerek i zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek. Kolejny problem to konieczność zmniejszenia chorobowości i śmiertelności w programach dializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki. W opracowaniu omówiono współczesne możliwości oraz perspektywy sprostania tym wyzwaniom. Słowa kluczowe: chorobowość i śmiertelność, kłębuszkowe zapalenia nerek, nefropatia cukrzycowa, terapia nerkozastępcza, schyłkowa niewydolność nerek, zwyrodnienie wielotorbielowate nerek Abstract: In the current decade, 2001 to 2010, the number of patients undergoing renal replacement therapy worldwide will increase from 1.5 to 2.5 mln. This requires considerable financial input, thus limiting treatment access in 90% to the inhabitants of North America, Europe and Japan, that constitutes less than 20% of the world s population. It is presumed that about 1mln people die every year, a death rate which could be avoidable, were the proper funds for renal replacement therapy obtained [1-4]. Over the last five years, Poland has joined the elite group of countries fully covering the needs in this respect. Modern nephrology gradually focuses on reducing the incidence of end-stage renal disease, through more effective treatment of diabetes, glomerulonephritis and polycystic kidney disease. Reducing morbidity and mortality rates in dialysis treatment and post-kidney transplant follow-up is another key issue. This overview discusses the modern options and perspectives to face those challenges. Key words: diabetic nephropathy, end-stage renal disease, glomerulonephritis, morbidity and mortality, polycystic kidney disease, renal replacement therapy Choroby nerek nadciągająca epidemia schyłkowej niewydolności nerek W 2001 roku dzięki leczeniu nerkozastępczemu żyło na świecie około 1,5 mln osób chorych na schyłkową niewydolność nerek. 77% z nich było objętych programami dializoterapii (hemodializa 69%, dializa otrzewnowa 8%), a pozostałym przeszczepiono nerkę. Roczne zwiększenie populacji chorych na schyłkową niewydolność nerek przewyższa 5-krotnie światowe zwiększenie liczby ludności (7% w porównaniu z 1,3%). Potwierdza się prognoza, zgodnie z którą w 2010 roku liczba osób wymagających leczenia nerkozastępczego osiągnie 2,5 mln. Z rozpowszechnienia dobrodziejstw leczenia nerkozastępczego korzystają głównie (w 90%) mieszkańcy Ameryki Północnej, Europy i Japonii, którzy stanowią niespełna 20% ludności świata. Ta koncentracja terapii nerkozastępczej na wybranych obszarach nie wynika oczywiście z odmienności Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Marian Klinger, Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej, Akademia Medyczna, ul. Traugutta 57, Wrocław, tel.: , fax: , klinef@am.centrum.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (3): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 Współczesna nefrologia nowe metody, nowe leki... 95

2 potrzeb, lecz z różnic w możliwościach ich zaspokojenia. Ocenia się, że w ciągu najbliższych 10 lat światowe wydatki na leczenie nerkozastępcze przekroczą trylion dolarów, a w samych Stanach Zjednoczonych Ameryki w dekadzie zwiększą się z 14 bilionów do 28 bilionów USD. Te olbrzymie koszty terapii nerkozastępczej sprawiają, że w krajach o małym dochodzie narodowym (Afryka, część Azji i Ameryki Łacińskiej) wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek skazuje ponad 95% chorych na śmierć. Według szacunków każdego roku na świecie umiera około miliona osób, które mogłyby żyć, gdyby znalazły się środki na leczenie nerkozastępcze [1-4]. Polska dołączyła w ostatnim 5-leciu do krajów w pełni zaspokajających potrzeby w tym zakresie. Ogólna liczba leczonych nerkozastępczo wynosiła na koniec roku 2004 około 17,5 tysiąca, co w przeliczeniu na milion mieszkańców (495 osób) umiejscawia nas wśród wysoko rozwiniętych państw Europy [5]. Z dializoterapii korzystało 70,5% chorych (91,4% hemodializa, 8,6% dializa otrzewnowa), a 29,5% żyło z przeszczepioną nerką. Jest to bez wątpienia wielki sukces nefrologów, chirurgów transplantacyjnych i innych specjalistów, w tym z zaplecza laboratoryjnego i koordynującego pobieranie narządów, kształtujących oblicze leczenia nerkozastępczego w Polsce. Nie sposób pominąć również roli płatnika finansującego leczenie nerkozastępcze. Ze zrozumiałych i oczywistych względów środowisko nefrologiczne chciałoby wprowadzać do leczenia nerkozastępczego wszystkie nowości wydłużające życie chorych i poprawiające jego jakość. W interesie chorych stara się więc skruszyć opór płatnika i uzyskać zwiększenie nakładów na refundację leczenia nerkozastępczego. Trzeba sobie jednak zdawać sprawę z tego, że jeśli się utrzyma tendencja do rozpoczynania leczenia nerkozastępczego przez około 4000 nowych chorych rocznie (około 100/mln mieszkańców), to nawet przy obecnej zaniżonej refundacji za pojedynczy zabieg hemodializy konieczne będzie olbrzymie zwiększenie wydatków na ten cel. Oznacza to zwiększenie nakładów o 60 mln w ciągu roku. Do tych wydatków należy dodać koszt wytwarzania dostępu naczyniowego na potrzeby hemodializy (wg danych amerykańskich 10% ogólnych kosztów dializoterapii w pierwszym roku leczenia) oraz zwiększanie się nakładów na szpitalne leczenie powikłań. Trzeba pamiętać, że około 45% rozpoczynających dializoterapię w Polsce przekroczyło 65. rok życia, a blisko 33% ogółu dializowanych choruje na cukrzycę. Głównym zadaniem współczesnej nefrologii staje się ograniczenie liczby chorych wymagających leczenia nerkozastępczego poprzez skuteczniejsze zapobieganie rozwojowi niewydolności nerek rozwijającej się na podłożu chorób, które do niej najczęściej prowadzą: nefropatii cukrzycowej, kłębuszkowych zapaleń nerek (KZN) i zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek. Cieniem sukcesów terapii nerkozastępczej jest nadumieralność, która się wiąże głównie z chorobami serca i naczyń. Zagrożenie śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych dializowanych chorych w wieku lat zwiększa się 375 razy w stosunku do populacji ogólnej, a chorych po 75 roku życia 5-krotnie. Oczekiwany okres przeżycia 49-letniego chorego na schyłkową niewydolność nerek wynosi 7,1 roku w porównaniu z 8,6 roku w przypadku chorego na raka jelita grubego, 12,8 roku w przypadku chorego na raka gruczołu krokowego i 29,8 roku w populacji ogólnej [4-9]. Kolejne wyzwania stwarza transplantologia nerek. Powracający do dializoterapii w wyniku ustania funkcji przeszczepionej nerki stanowią w Stanach Zjednoczonych Ameryki trzecią pod względem częstości włączania do programów przewlekłych dializ grupę chorych, ustępującą tylko chorym na nefropatię cukrzycową i kłębuszkowe zapalenie nerek. Wybrane aspekty wymienionych kluczowych problemów współczesnej nefrologii zostaną omówione w dalszych częściach niniejszego opracowania. Nefropatia cukrzycowa Liczbę chorych na cukrzycę szacowano w 2000 roku na 171 mln (2,8% populacji światowej, w 90% przypadków cukrzyca typu 2), prognozując zwiększenie tej grupy w 2030 roku do 366 mln (6,5% populacji świata). Według ostrożnych kalkulacji 30 40% chorych na cukrzycę typu 1 i 10 20% chorych na cukrzycę typu 2 jest zagrożonych rozwojem schyłkowej niewydolności nerek po upływie lat trwania choroby. Te katastroficzne zapowiedzi nie muszą i nie powinny się zamienić w rzeczywistość. Już teraz w poszczególnych krajach obserwuje się duże różnice w częstości występowania schyłkowej niewydolności nerek rozwijającej się na podłożu nefropatii cukrzycowej. W USA nefropatia cukrzycowa jest zdecydowanie najczęstszą przyczyną rozpoczynania dializoterapii 45% chorych, natomiast w Wielkiej Brytanii jej udział wynosi 16% i ustępuje wyraźnie kłębuszkowym zapaleniom nerek (30%) [4]. Tych różnic nie da się wytłumaczyć wyłącznie odmienną strukturą etniczną. Bardziej prawdopodobną przyczyną jest lepszy dostęp do skutecznych metod terapeutycznych w Wielkiej Brytanii. Badania kliniczne z randomizacją jednoznacznie dowiodły, że kluczowymi elementami w zapobieganiu i hamowaniu postępu nefropatii cukrzycowej są: ścisłe wyrównanie gospodarki węglowodanowej i właściwe leczenie nadciśnienia tętniczego z wykorzystaniem leków blokujących aktywność układu renina-angiotensyna, inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, wykazujących szczególne właściwości nefroprotekcyjne. O znaczeniu dobrej kontroli glikemii w cukrzycy typu 1 świadczą dane pochodzące z długofalowego (6,5-roczna obserwacja) badania Diabetes Control and Complications Trial. Dostarczyły one dowodów na to, że intensywna insulinoterapia (odsetek hemoglobiny glikowanej [HbA 1c ] średnio 7,2%) zmniejszała w porównaniu z konwencjonalną terapią (2 wstrzyknięcia insuliny dziennie, HbA 1c średnio 9,2%) zagrożenie wystąpieniem mikroalbuminurii o 39%, a jej przejścia w fazę makroalbuminurii aż o 54% [10]. Podobne ustalenia poczyniono w odniesieniu do cukrzycy typu 2 w badaniu UK Prospective Diabetes Study, w którym 0,9% różnica w wartościach odsetka HbA 1c (7% vs 7,9%) łączyła się w 11-letniej obserwacji ze zmniejszeniem zagrożenia rozwoju mikro- i makroalbuminurii o 25 30% [11]. 96 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

3 Równie przekonujące są dowody potwierdzające korzyści wynikające z rygorystycznej kontroli ciśnienia tętniczego z wartościami docelowymi 130/80 mm Hg, a w okresie makroalbuminurii 120/75 mm Hg. W terapii tej główna rola przypada lekom blokującym działanie angiotensyny II, wywołującej nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i stymulującej za pośrednictwem czynnika transformującego beta (transforming growth factor β TGFβ) procesy zwłóknienia. Pierwsze doniesienia na temat korzyści wynikających z takiej terapii pochodzą jeszcze z początków lat 90. ubiegłego wieku. W badaniu Collaborative Study Group wykazano, że zastosowanie kaptoprylu u chorych na cukrzycę typu 1 w fazie makroalbuminurii i zmniejszenia filtracji kłębuszkowej (stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl) istotnie zmniejszało ryzyko 2-krotnego zwiększenia stężenia kreatyniny oraz wystąpienia tzw. złożonego punktu końcowego, obejmującego konieczność leczenia nerkozastępczego lub zgon. Efekt ten uzyskano w porównaniu z grupą nieróżniącą się pod względem kontroli ciśnienia tętniczego, otrzymującą leki hipotensyjne, które nie hamowały działania angiotensyny II [12]. W kolejnym badaniu (HOPE) dowiedziono, że u chorych na cukrzycę typu 2 zastosowanie ramiprylu w dawce 10 mg/d zmniejszało o 24% zagrożenie rozwoju nefropatii cukrzycowej, a także znamiennie zmniejszało śmiertelność sercowo-naczyniową [13]. Skuteczny w zapobieganiu rozwojowi mikroalbumunurii u chorych na cukrzycę typu 2 okazał się inny inhibitor konwertazy angiotensyny trandolapryl [14]. Wykazywał działanie addycyjne do bardzo dobrej kontroli metabolicznej, średnia wartość odsetka HbA 1c wynosiła 5,8%. Obszerne, obejmujące wielotysięczne grupy chorych badania dotyczą renoprotekcyjnego działania antagonistów receptora angiotensyny II. Poczyniono obserwacje wskazujące, że irbesartan (najlepszy efekt dawki 300 mg) i walsartan (średnia dawka 120 mg) nie tylko znamiennie zmniejszają u chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko progresji mikroalbuminurii do jawnej nefropatii u części z nich wywołują również jej regresję do wartości prawidłowych [15,16]. W kolejnych 2 badaniach zaznaczył się znamiennie korzystny wpływ irbesartanu (dawki do 300 mg/ d) i losartanu (średnia dawka 85,5 mg/d) na przebieg nefropatii w fazie makrobiałkomoczu u chorych na cukrzycę typu 2. Stwierdzono znamienne spowolnienie zmniejszenia filtracji kłębuszkowej z wydłużeniem okresu progresji do schyłkowej niewydolności nerek średnio o 2 lata [16,17]. Z kolei badanie CALM dostarczyło dowodów potwierdzających korzystny wpływ podwójnej blokady angiotensyny II za pomocą łącznego stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II (lizynopryl 20 mg/d i kandesartan 16 mg/d). Wykazano, że skojarzenie tych leków pozwala na osiągnięcie docelowych wartości ciśnienia tętniczego i zmniejszenie mikroalbuminurii u tych chorych na cukrzycę typu 2, u których monoterapia okazała się niewystarczająca [18]. Warto pamiętać, że 60% wytwarzanej w ścianie naczyń angiotensyny II powstaje niezależnym od inhibitora konwertazy torem chymazowym. Strumień ten hamują wyłącznie antagoniści receptora angiotensyny II [19]. Kłębuszkowe zapalenia nerek Jak już wspomniano, w Wielkiej Brytanii KZN pozostają niezmiennie najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Podobny 30% udział KZN w strukturze epidemiologicznej schyłkowej niewydolności nerek obserwuje się w Australii, a jeszcze większy 47% w Japonii [4]. W Polsce według ostatnich danych za rok 2004 KZN z odsetkiem 23% znalazły się po raz pierwszy na drugiej pozycji, za nefropatią cukrzycową (33%) [5]. Zapobieganie wystąpieniu schyłkowej niewydolności nerek rozwijającej się na podłożu KZN zawiera ten szczególny element, że niewydolność nerek w ich przebiegu dotyczy przede wszystkim dzieci oraz młodych dorosłych. W skutecznym leczeniu KZN zbiegają się więc bardzo ściśle dobra indywidualne i społeczne. Najczęściej w ujęciu epidemiologicznym do rozwoju niewydolności nerek prowadzą trzy postacie KZN: nefropatia błoniasta, ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych i nefropatia IgA, które łącznie stanowią aż 80% pierwotnych KZN u dorosłych. Kluczem do sukcesu terapeutycznego w KZN jest zmniejszenie białkomoczu z wartości nerczycowych (>3,5 g/d) do <0,2 g/d przy zachowaniu prawidłowej filtracji kłębuszkowej. Potwierdzają to wyniki metaanalizy obejmującej wieloletnie obserwacje chorych na nefropatię błoniastą. Schyłkową niewydolność nerek stwierdzono tylko u 1 ze 190 pacjentów z białkomoczem <0,2 g/d [20]. Nieodłącznym składnikiem leczenia zmniejszającego białkomocz w przebiegu KZN jest podobnie jak w przypadku nefropatii cukrzycowej hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny II [19]. Korzyści wynikające z podwójnej blokady obrazują wyniki badania COOPERATE, w którym trandolapryl (3 mg/d) i losartan (100 mg/d) zmniejszały białkomocz o 40%, a podane w wymienionych dawkach w skojarzeniu o 76%, co przełożyło się na znamiennie korzystniejszy wpływ na filtrację kłębuszkową [21]. W leczeniu indukującym remisję białkomoczu u chorych na KZN stosuje się glikokortykosteroidy, leki cytostatyczne (cyklofosfamid, chlorambucil, azatioprynę) oraz leki zapożyczone z programów leczenia przeciwodrzuceniowego w transplantologii nerek inhibitory kalcyneuryny: cyklosporynę, takrolimus oraz preparat antyproliferacyjny, mykofenolan mofetylu. Na przykład w ogniskowym segmentowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych (FSGS) w programie, w którym po 3 dożylnych wlewach metyloprednizolonu w dawce 0,5 g/d podawano doustnie prednizon w dawce 1 mg/kg mc./d przez 2 3 miesiące z następową redukcją dawki do 0,5 mg/kg mc., remisję uzyskiwano w 25 40% przypadków. W około 20% przypadków opornego na glikokortykosteroidy zespołu nerczycowego rozwijającego się na podłożu FSGS remisję osiągano za pomocą skojarzenia cyklosporyny (dawka początkowa 5 6 mg/kg mc./d) i prednizonu (0,5 mg/kg mc. co drugi dzień). W pojedynczych doniesieniach kazuistycznych w przy- Współczesna nefrologia nowe metody, nowe leki... 97

4 padku oporności na tę kombinację skuteczny był mykofenolan mofetylu. Odpowiedź terapeutyczną na glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne uzyskuje się również tylko u części chorych z zespołem nerczycowym rozwijającym się na podłożu innych postaci pierwotnych KZN (nefropatia błoniasta, nefropatia IgA, mezangialno-włośniczkowe KZN) [20,22,23]. Nadal nie uzyskano ostatecznych odpowiedzi na zasadnicze pytania: W jakiej kategorii chorych na KZN stosować glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne? Czy tylko w przypadku istnienia białkomoczu nerczycowego? Jak ograniczyć zjawiska nawrotowości KZN oraz steroido- i cyklosporynozależności remisji? Czy na wzór transplantologii nie stosować wieloletniego leczenia podtrzymującego? Dlaczego terapia KZN ma być z założenia mniej intensywna (dwulekowa) niż leczenie przeciwodrzuceniowe po przeszczepieniu nerki, standardowo trójlekowe, złożone z inhibitora kalcyneuryny, preparatu antyproliferacyjnego i prednizonu? Przecież alternatywą dla nieosiągnięcia remisji KZN i rozwoju schyłkowej niewydolności nerek staje się przeszczepienie nerki z koniecznością stosowania terapii immunosupresyjnej przez całe życie. Jednak przed naśladownictwem powstrzymuje fakt, że programy poprzeszczepowej immunosupresji nie zapobiegają nawrotowi KZN w nerce dawcy, choć przebieg choroby jest na ogół łagodniejszy niż w nerkach własnych. Niezadowalające efekty dotychczasowego leczenia KZN stwarzają potrzebę badań nad nowymi metodami terapii. Interesującym nowatorskim podejściem jest próba uzyskania tolerancji immunologicznej wobec DNA u chorych na toczniowe zapalenie nerek, którą starano się uzyskać za pomocą związku LJP 394 (abetimus sodium). Jest to polimer DNA na rusztowaniu z trietylenu glikolu, wykazujący krzyżowe wiązanie z receptorem dla dsdna na nieuczulonych limfocytach B, bez udziału komórek T. W międzynarodowym badaniu III fazy osiągnięto wydłużenie okresu remisji toczniowego zapalenia nerek. Zbliżoną metodą zahamowania odpowiedzi immunologicznej w stosunku do inicjującego antygenu (niekolagenowy fragment kolagenu typu IV) posłużono się z powodzeniem w modelu doświadczalnym KZN o mechanizmie przeciwciał wobec kłębuszkowej błony podstawnej (anty-gbm). Dalsze nowe możliwości terapeutyczne wiążą się z usuwaniem limfocytów B za pomocą rytuksymabu (humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-cd20). Doniesiono o skuteczności takiego postępowania w opornym toczniowym zapaleniu nerek, ziarniniaku Wegenera i nefropatii błoniastej. Planowane są próby kliniczne blokowania kostymulacji limfocytów T za pomocą preparatu CTLA4Ig (belatacept) u chorych na toczeń rumieniowaty układowy oraz hamowania procesów komórkowych wzbudzanych przez płytkowy czynnik wzrostowy (PDGF) za pomocą imatinibu u chorych na nefropatię IgA. Wydaje się, że obiecującym czynnikiem terapeutycznym jest również tzw. kostne białko morfogeniczne-7 (BMP-7), hamujące procesy włóknienia wywoływane przez czynnik transformujący β1 (TGFβ1) [24]. W ostatnim czasie w modelu doświadczalnym KZN u szczurów, którym podawano mezenchymalne komórki macierzyste bezpośrednio do tętnicy nerkowej, uzyskano wyniki zachęcające do dalszych prób. Postępowanie to przyspieszało regenerację komórek mezangium w mechanizmie parakrynnym, związanym z angiogennym i przeciwzapalnym działaniem cytokin, których źródłem były komórki macierzyste [25]. Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek Ze względu na znaczne rozpowszechnienie jest to najczęściej prowadząca do schyłkowej niewydolności nerek choroba o podłożu genetycznym. Cierpią na nią miliony osób tylko w Stanach Zjednoczonych Ameryki dotkniętą nią populację szacuje się na 400 tysięcy, a każdego roku dializoterapię rozpoczyna 1800 z tych chorych. W Polsce z powodu schyłkowej niewydolności nerek w przebiegu zwyrodnienia wielotorbielowatego dializowanych jest ponad 940 chorych (11,5% ogółu leczonych dializami) [5]. Przebieg tej dziedzicznej choroby nerek jest zróżnicowany, jednak aż u 50% chorych schyłkowa niewydolność nerek rozwija się między 57. a 73. rokiem życia. Do tej pory medycyna nie mogła zaproponować tym osobom żadnego leczenia skutecznie hamującego niszczący miąższ nerkowy wzrost torbieli; chorzy ci żyli w przygnębiającym oczekiwaniu na nieuchronny postęp zmian. W tym ciemnym tunelu pojawiły się ostatnio światełka nadziei, wynikające z poznania patomechanizmów tej wady w modelach doświadczalnych u zwierząt. Uzyskano dane świadczące, że jednym z ważnych czynników prowadzących do powiększania się torbieli, które wywodzą się z cewek dalszych i zbiorczych, jest wazopresyna. Aktywując zlokalizowane w nabłonkach torbieli receptory typu 2 dla wazopresyny, hormon ten prowadzi do zatrzymania wody w torbielach i tkance śródmiąższowej. Przygotowywane jest badanie kliniczne, którego celem będzie sprawdzenie przydatności antagonistów receptora typu 2 dla wazopresyny u 1500 chorych na zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, w którym zostanie wykorzystany preparat tolwaptan, wykazujący duże powinowactwo do tego receptora. Inne obserwacje u zwierząt doświadczalnych wskazują, że istotną rolę w powiększaniu wymiarów torbieli odgrywa cykliczny AMP, którego produkcja i gromadzenie mogą być hamowane za pomocą analogu somastatyny o przedłużonym działaniu oktreotydu. Pierwsze pilotowe badanie z jego użyciem u chorych na zwyrodnienie wielotorbielowate dało obiecujące wyniki. Dalsze spostrzeżenia w modelach doświadczalnych łączą wzrost torbieli z aktywnością kinazy będącej białkiem docelowym dla rapamycyny (mammalian target of rapamycin mtor). Zapowiadane są 2 próby kliniczne z zastosowaniem odpowiednio rapamycyny i ewerolimusu znanych leków immunosupresyjnych, inhibitorów tego białka [26,27]. 98 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

5 Chorobowość i śmiertelność w programach leczenia nerkozastępczego kierunki działań naprawczych Jak już wspomniano, słabością leczenia nerkozastępczego jest duża chorobowość i śmiertelność, której głównym źródłem są choroby serca i naczyń spowodowane rozpowszechnieniem klasycznych czynników ryzyka oraz występowaniem dodatkowych czynników ryzyka specyficznych dla niewydolności nerek. Szczegółowe omówienie patogenezy przyspieszonego procesu miażdżycowego u osób dializowanych było przedmiotem innego opracowania [28]. W tej pracy skoncentruję się na problemach chorobowości związanej z dostępem naczyniowym i niedokrwistością. Przedstawię również możliwości wydłużenia życia biorców przeszczepu nerki i okresu funkcjonowania przeszczepionego narządu poprzez większą indywidualizację leczenia immunosupresyjnego. Powikłania związane z dostępem naczyniowym są źródłem bardzo znaczącej chorobowości u osób objętych programem przewlekłych hemodializ. Stanowią one przyczynę około 15% hospitalizacji. Najczęściej występują u chorych, u których stosuje się cewniki naczyniowe i przetoki tętniczożylne z wykorzystaniem tworzywa sztucznego (politetrafluoroetylenu PTFE), rzadko natomiast u osób z wytworzoną przetoką z własnych naczyń. Z tego względu amerykańska National Kidney Foundation zaleciła, aby ten najlepszy rodzaj dostępu naczyniowego stosować co najmniej u 50% chorych rozpoczynających dializoterapię. W większości ośrodków amerykańskich odsetek ten nie przekracza obecnie 30% [29]. Doświadczenia własne, a także osiągnięcia innych ośrodków europejskich dowodzą, że posługując się wszystkimi możliwymi wariantami zespolenia własnych naczyń, udaje się wytworzyć autogenną przetokę u 90% dializowanych, nie wyłączając tzw. chorych trudnych, a więc chorych na cukrzycę oraz osób w podeszłym wieku (>75. rż.) [29-35]. Na szczególną wzmiankę w tym miejscu zasługuje opracowana we Wrocławiu przez W. Weydego metoda przemieszczania pod skórę żylnej części klasycznej przetoki tętniczo-żylnej na przedramieniu, między tętnicą promieniową a żyłą odpromieniową. Postępowanie to umożliwia korzystanie z tego najlepszego dystalnego dostępu naczyniowego u otyłych chorych na cukrzycę typu 2, u których głęboko położone naczynia żylne przedramienia są niedostępne do nakłuwania. Publikacja na ten temat ukazała się w prestiżowym czasopiśmie Kidney International [31] i znalazła się na liście trzech prac z zakresu dostępu naczyniowego, których lekturę zaleca na swoich stronach internetowych ( American Society of Diagnostic & Interventional Nephrology. Kolejną ważną przyczyną zwiększonej chorobowości i śmiertelności u dializowanych chorych na schyłkową niewydolność nerek jest niedokrwistość [36-38]. Ustalono, że u chorych, u których stężenie hemoglobiny utrzymywało się w czasie leczenia hemodializami w przedziale małych wartości (8,0 9,99 g/dl), zagrożenie śmiertelnością było 35% większe niż u tych, u których stężenie hemoglobiny mieściło się w zakresie wartości referencyjnych (11 13 g/dl). W ubiegłym roku minęło 20 lat od przełomowego wydarzenia, jakim było uzyskanie syntetycznej erytropoetyny i zastosowanie jej w leczeniu niedokrwistości w schyłkowej niewydolności nerek [36]. Współczesne badania nad czynnikami stymulującymi erytropoezę koncentrują się wokół opracowania preparatów o przedłużonym okresie półtrwania w surowicy, pozwalających na zwiększenie odstępów między podaniem kolejnych dawek nawet do miesiąca i zapewniających większą stabilność stężeń hemoglobiny. Krokiem w tym kierunku było wprowadzenie do praktyki klinicznej darbepoetyny alfa, której okres półtrwania wynosi w przypadku podania dożylnego 24,9 h, a w przypadku podania podskórnego 48,8 h. Darbepoetyna alfa stosowana raz w tygodniu skutecznie wyrównywała niedokrwistość u chorych dializowanych, a do utrzymania osiągniętych stężeń wystarczało podawanie leku nawet raz na 2 tygodnie [39]. Najnowszym osiągnięciem jest stworzenie preparatu pegzerepoetin alfa o okresie półtrwania w surowicy 130 h [40]. W badaniach klinicznych ze znaczącym udziałem polskich ośrodków wykazano, że do wyrównania niedokrwistości u chorych dializowanych wystarcza podawanie tego nowego leku początkowo raz na 2 3 tygodnie, a do podtrzymania tego efektu raz w miesiącu [41,42]. Przeszczepienie nerki jest bez wątpienia najlepszą metodą leczenia nerkozastępczego, zapewniającą chorym najwyższą jakość życia i ponad 5-krotnie zmniejszającą zagrożenie śmiertelnością w porównaniu z dializoterapią. Nie zmienia to faktu, że najczęstszą przyczyną utraty przeszczepionej nerki jest śmierć biorcy z funkcjonującym narządem (54%), drugie miejsce przypada zaś przewlekłej nefropatii przeszczepu (40%). W każdej z tych kategorii niepowodzeń transplantacyjnych zaznacza się udział nieadekwatnego (nadmiernego lub niedostatecznego w stosunku do potrzeb) leczenia immunosupresyjnego [43,44]. Z tego względu najważniejszym problemem stała się indywidualizacja leczenia immunosupresyjnego z zamiarem zmniejszenia jego siły u osób wykazujących cechy tolerancji immunologicznej wobec alloprzeszczepu. Trwają poszukiwania wskaźników stanu układu immunologicznego, które mogłyby świadczyć o ustaniu alloreaktywności wobec przeszczepu. Badania własnego zespołu wykazały, że u biorców przeszczepu nerki, u których co najmniej przez 18 miesięcy od przeszczepienia nie obserwowano incydentów ostrego odrzucania, i którzy osiągnęli prawidłową filtrację kłębuszkową, odsetek limfocytów T CD4+ z cząsteczką przekazującą sygnał aktywujący CD40L we krwi obwodowej był znacząco mniejszy niż u biorców, u których rozwinęła się przewlekła nefropatia przeszczepu. Jednocześnie stwierdzono u nich większy odsetek tych komórek z cząsteczką przekazującą sygnał hamujący CTLA-4. Z badań tych wynika sugestia o znaczeniu klinicznym, że biorcy cechujący się wzorcem zachowania molekuł CD40L i CTLA-4 typowym dla grupy prawidłowej filtracji, ale z towarzyszącym charakterystycznym dla przewlekłej nefropatii ubytkiem czynności, byliby właściwymi kandydatami do redukcji i odstawienia nefrotoksycznych inhibitorów kalcy- Współczesna nefrologia nowe metody, nowe leki... 99

6 neuryny [45]. Drugim kierunkiem minimalizacji poprzeszczepowej immunosupresji jest ograniczenie stosowania glikortykosteroidów. Badanie kliniczne przeprowadzone ze znaczącym udziałem polskich ośrodków dowiodło, że u biorców z dobrą funkcją przeszczepu, u których nie obserwowano incydentów ostrego odrzucania, prednizon można bezpiecznie odstawić po 3 miesiącach od przeszczepienia [46]. Z kolei w innym badaniu wykazano, że u dużej części biorców przeszczepu nerki przeciętnie zagrożonych odrzucaniem dzięki leczeniu takrolimusem i przeciwciałem monoklonalnym wobec receptora dla interleukiny-2 (preparat bazyliksymab) albo takrolimusem i mykofenolanem mofetylu można poprzestać na podaniu jednej okołooperacyjnej dawki 500 mg metyloprednizolonu, bez dalszego podawania glikortykosteroidów [47]. PODSUMOWANIE W ciągu 61 lat, które upłynęły od pierwszej skutecznej próby leczenia ostrej niewydolności nerek za pomocą hemodializy przez jej twórcę Willema Kolffa w małym holenderskim miasteczku Kampen, i 52 lat, które minęły od pionierskiego zabiegu przeszczepienia nerki przeprowadzonego w Bostonie przez późniejszego noblistę Josepha Murraya, leczenie nerkozastępcze stało się standardem postępowania w schyłkowej niewydolności nerek. Miarą jego sukcesu są miliony uratowanych istnień ludzkich. Współczesność dostarcza jednak nowych wyzwań, takich jak zmniejszenie chorobowości i śmiertelności w programach dializoterapii i po przeszczepieniu nerki oraz dalszy postęp w leczeniu cukrzycy, kłębuszkowych zapaleń nerek i innych chorób tego narządu, aby się nie sprawdziła katastroficzna przepowiednia o epidemicznym zwiększeniu liczby zachorowań na schyłkową niewydolność nerek, przybierającym rozmiary wręcz biblijnego potopu. PIŚMIENNICTWO 1. Moeller S, Gioberge S, Brown G. ESRD patients in 2001: global overview of patients, treatment modalities and development trends. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: Perico N, Codreanu I, Schieppati A, et al. Global perspectives of renal failure. The scientific care for prevention: an overview. Kidney Int. 2005; 67 (Suppl. 94): 8S- 13S. 3. Dirks J. A world perspective on renal care. The challenges of prevention and treatment. EDTNA ERCA J. 2005; 31: Nahas El M. Epidemiology of chronic renal failure. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive Clinical. Edinburgh, Mosby, 2003: Rutkowski B, Lichodziejewska-Niemierko M, Grenda R, et al. Raport o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce Gdańsk Port FK. Morbidity and mortality in dialysis patients. Kidney Int. 1994; 46: Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998; 32: 112S-119S. 8. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000; 356: Kassiske BL, Chakkera HA, Roel J. Explained and unexplained ischemic heart disease after renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain. RP, et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993; 329: Gernstein HC, Yusuf S, Mann JFE, et al. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the Hope study and MicroHope substudy. Lancet 2000; 355: Ruggenenti P, Fassi A, Illieva Parvanova A, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004; 351: Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001; 345: Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001; 345: Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J. 2000; 321: Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications. Kidney Int. 2005; 67: Cattran DC. Outcomes of research in glomerulonephritis. Semin Nephrol. 2003; 23: Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: Klinger M. Kłębuszkowe zapalenia nerek stan obecny i perspektywy skutecznej terapii. Postępy Nauk Medycznych 2003; 16: Mazanowska O, Klinger M. Leczenie kłębuszkowych zapaleń nerek współczesne zasady i przyszłe możliwości. Nefrologia i Dializoterapia Polska 2006; 10: Javaid B, Quigg RJ. Treatment of glomerulonephritis: will we ever have options other than steroids and cytotoxics? Kidney Int. 2005; 67: Kunter U, Rong S, Djuric Z, et al. Transplanted mesenchymal stem cells accelerate glomerular healing in experimental glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, et al. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2005; 68: Walz G. Therapeuthic approaches in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): is there light at the end of the tunnel? Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: Gołębiowski T, Weyde W, Krajewska M, et al. Choroba niedokrwienna serca u chorych leczonych nerkozastępczo. Część I. Epidemiologia, patologia zmian miażdżycowych, diagnostyka. Postępy Hig Med Dośw. (online) 2006; 60: Weyde W. Dostęp naczyniowy do celów hemodializy wieloletnie doświadczenia w rozwiązywaniu trudnych problemów z zastosowaniem własnych oryginalnych metod. Wrocław, Wyd. AM, Weyde W, Letachowicz W, Klinger M. Feasibility of a native arteriovenous fistula as the initial type of permanent vascular access in the majority of chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: Weyde W, Krajewska M, Letachowicz W, et al. Superficialization of the wrist native arteriovenous fistula for effective hemodialysis vascular access construction. Kidney Int. 2002; 61: Weyde W, Letachowicz W, Kusztal M, et al. Outcome of autogenous fistula contruction in hemodialysed patients over 75 years of age. Blood Purif. 2006; 24: Weyde W, Krajewska M, Letachowicz W, et al. A new technique for autogenous brachiobasilic upper arm transposition for vascular access for hemodialysis. J Vasc Access. 2006; 7: Konner K. Increasing the proportion of diabetics with AV fistulas. Sem Dial. 2001; 14: Lok CE, Oliver MJ, Su J, et al. Arteriovenous fistula outcomes in the era of the elderly dialysis population. Kidney Int. 2005; 67: Rutkowski B. (red.) Erytropoetyna od odkrycia do zastosowań klinicznych. Gdańsk, Makmed, Ma JZ, Ebben J, Xia H, et al. Hematocrit level and associated mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: Murphy ST, Parfrey PS. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease. Semin Nephrol. 2000; 20: Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: Macdougall IC C.E.R.A. (Continuous Erythropoetin Receptor Activator): a new erythropoiesis-stimulating agent for the treatment of anemia. Cur Hematol Rep. 2005; 4: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

7 41. De Francisco ALM, Sułowicz W, Klinger M, et al. Pegezerepoetin alfa, a Continuous Erythropoetin Receptor Activator (C.E.R.A.), administered at extended administration intervals corrects anemia in patients with chronic kidney disease on dialysis: a randomized, multicentre, multiple-dose, phase II study. Int J Clin Pract. 2006; 60: Provenzano R, Besarab A, Ellison DH, et al. After correction, pegzerepoetin alfa, a Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) maintains hemoglobin levels at extended administration intervals in patients with chronic kidney disease not on dialysis: one-year clinical experience. Clin Nephrol Offermann G. Immunosuppression for long-term maintenance of renal allograft function. Drugs 2004; 64: Merville P. Combating chronic renal allograft dysfunction. Optimal immunosuppressive regimens. Drugs 2005; 65: Kosmaczewska A, Magott-Procelewska M, Frydecka I, et al. CD40L, CD28, and CTLA-4 expression on CD4+ T cells in kidney graft recipients: a relationship with post-transplantation clinical course. Transpl Immunol. 2006; 16: Włodarczyk Z, Wałaszewski J, Perner F, et al. Steroid withdrawal at 3 months after kidney transplantation: a comparison of two tacrolimus-based regimens. Transpl Int. 2005; 18: Vitko S, Klinger M, Salmela K, et al. Two corticosteroid-free regimens tacrolimus monotherapy after basiliximab administration and tacrolimus/mycophenolate mofetil in comparison with a standard triple regimen in renal transplantation: results of the Atlas Study. Transplantation 2005; 80: Współczesna nefrologia nowe metody, nowe leki