PRACE ORYGINALNE. 17b-estradiolu

Transkrypt

1 PRACE ORYGNALNE Tomasz MLEWCZ 1 Anna KOSTECKA 2 wona ROGATKO 2 Krystyna SZTEFKO 2 Ewa KWATKOWSKA-PANEK 3 Stanis³aw RADOWCK 4 Józef KRZYSEK 1 Stê enia cholesterolu ca³kowitego, frakcji cholesterolu i frakcji -cholesterolu w surowicy u kobiet o menoauzie w trakcie 12 miesiêcznej doustnej oda y dydrogesteronu lub medroxyrogesteronu ³¹cznie z rzezskórn¹ sulementacj¹ 17b-estradiolu Plasma levels of total cholesterol, -cholesterol, and -cholesterol in ostmenoausal women during 12 months' oral administration of dydrogesterone or medroxyrogesterone combined with continuous transdermal sulementation of 17b-estradiol 1 Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloñskiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Józef Krzysiek 2 Zak³ad Biochemii Klinicznej Uniwersyteckiego Szitala Dzieciêcego w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Krystyna Sztefko 3 Oddzia³ Ginekologiczno-Po³o niczy Szitala MSWiA w Krakowie; Ordynator: Lek. med. Pawe³ Romanek 4 Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Stanis³aw Radowicki Dodatkowe s³owa kluczowe: 17b-estradiol dydrogesteron medroxyrogesteron cholesterol kobiety o menoauzie Additional key words: 17b-estradiol dydrogesterone medroxyrogesterone cholesterol ostmenoausal women Adres do koresondencji: Dr n. med. Tomasz Milewicz CM UJ Kraków, ul. Koernika 23 momilewi@cyf-kr.edu.l Cel: Porównanie w³ywu doustnej oda y dydrogesteronu z w³ywem doustnej oda y medroxyrogesteronu jako komonenty gestagennej stosowanej wraz ci¹g³¹ rzezskórn¹ oda ¹ 17b-estradiolu na stê enia cholesterolu ca³kowitego, -cholesterolu i -cholesterolu u kobiet o menoauzie. Materia³ i metodyka: Badanie rosektywne wykonano u 59 zdrowych kobiet o menoauzie (: 54,5 ± 3,34 lat). W sosób losowy rzyisano je do gru leczonych w sosób ci¹g³y: rzezskórnym 17b-estradiolem wraz z dydrogesteronem doustnie (Grua A; n=25; 17b-estradiol w dawce 0,05 mg/24godz wraz z 5 mg dydrogesteronu dziennie) oraz rzezskórnym 17b-estradiolem wraz z medroxyrogesteronem doustnie (Grua B; n=24; 17b-estradiol w dawce 0,05 mg/ 24 godz wraz z 5 mg medroxyrogesteronu dziennie) lub do gruy kontrolnej (n=10), w której rowadzono jedynie obserwacje. rozoczêciem, w 6 i u jego trwania oraz w gruie kontrolnej w tych samych unktach czasowych badano stê enia w surowicy cholesterolu ca³kowitego, frakcji i cholesterolu oraz estradiolu i. Wyniki: W 6 miesi¹cu oda y estradiolu wraz z dydrogesteronem obserwowano istotny statystycznie sadek oziomu cholesterolu ca³kowitego (6,23 ± 1,02 mmol/ l w or do 5,65 ± 0,96 mmol/l; <0,05) W u leczenia efekt ten utrzymywa³ siê (5,46 ± 1,0 mmol/l). Poziom frakcji -cholesterolu uleg³ tak e obni eniu w u leczenia (3,87 ± 0,83 mmol/l w orównaniu do 3,42 ± 0,58 mmol/l; <0,05). Efekt ten utrzy- Aim: To comare the effect on total cholesterol and and cholesterol of oral dydrogesterone and medroxyrogesterone administration combined with continuous transdermal sulementation of 17b-estradiol in ostmenoausal women. Materia³ & methods. The rosective study was carried out in 59 healthy ostmenoausal women (mean age 54.5 ± 3.34 years). They were randomized and treated either with continuous transdermal hormonal theray (HT) (Grou A; n=25; 17b-estradiol at a dose of 0.05 mg/24 hours combined with oral dydrogesterone at a daily dose of 5 mg or grou B, n=24; 17b-estradiol at a dose of 0.05 mg/24 hours combined with oral medroxyrogesterone at a daily dose of 5 mg) or observed as a control grou C (n=10). Basal lasma levels of total cholesterol, -cholesterol and -cholesterol as well as basal estrogen and levels were measured before HT and after 6 and 12 months of treatment. At the same time intervals, all the studied arameters were measured for grou C. Results: After 6 months of continuous transdermal sulementation of 17bestradiol with oral dydrogesterone the lasma level of total cholesterol decreased (6.23 ± 1.02 mmol/l vs 5.65 ± 0.96 mmol/l; <0.05). The effect was also maintained after 12 months of HT (5.46 ± 1.0 mmol/l). The lasma level of -cholesterol was also decreased after 6 months of HT (3.87 ± 0.83 mmol/ l vs 3.42 ± 0.58 mmol/l; <0.05). The effect was also maintained after 12 months of HT (3.48 ± 0.73 mmol/l). cholesterol lasma level was in- 65

2 ma³ siê tak e w u teraii (3,48 ± 0,73 mmol/l). Stê enia frakcji -cholesterolu uleg³o odwy szeniu w u leczenia (1,52 ± 0,45 mmol/l w or do 1,76 ± 0,45 mmol/l; <0,05). Efekt ten utrzyma³ siê tak e w 12 miesi¹cu leczenia. W gruie B nie obserwowano w czasie 12 miesiêcy, statystycznie istotnych zmian stê- eñ cholesterolu ca³kowitego i liorotein, choæ wykazywa³y one korzystne tendencje zmian. W gruie kontrolnej oziomy badanych liidów i liorotein nie uleg³y zmianie w okresie 12 miesiêcy obserwacji. Wniosek: Zastosowanie komonenty gestagennej w ostaci medroxyrogesteronu lub dydrogesteronu ³acznie z rzezskórn¹, ci¹g³¹ oda ¹ 17b-estradiolu nie wydaje siê ogarszaæ modyfikowalnych czynników ryzyka mia d ycy. creased after 6 months of HT (1.52 ± 0.45 mmol/l vs 1.76 ± 0.45 mmol/l; <0.05) and was maintained after 12 months. The beneficial changes of lasma levels of total cholesterol, -cholesterol and -cholesterol in grou B did not reach the statistical significance. The liid and lioroteins mean lasma levels remained unchanged in the control grou during 12 months of observation. Conclusion: Adding dydrogestrone or medroxyrogesterone to the continuous transdermal sulementation of 17b-estradiol did not deteriorate the modificable atherosclerotic risk factors. Wstê Jednym z kierunków wsó³czesnych badañ medycznych s¹ zagadnienia dotycz¹ce menoauzy. Okres ten zwi¹zany jest ze stoniowym zmniejszaniem wydzielania estrogenów i rogesteronu oraz zmian¹ wra - liwoœci komórek docelowych na gonadotroiny. Obni eniu stê enia hormonów ³ciowych towarzyszy ryzyko wyst¹ienia chorób naczyñ, zaburzeñ metabolicznych, chorób uk³adu moczowego a tak e zaburzeñ funkcji neurosychologicznych. Od momentu menoauzy narasta zachorowalnoœæ i umieralnoœæ z owodu owik³añ mia d ycy u kobiet zrównuj¹c siê z tymi wskaÿnikami u mê czyzn. W d³u szej ersektywie czasowej rzekraczaj¹ one analogiczne wskaÿniki dla nowotworów iersi, szyjki i trzonu macicy oraz jajnika [25]. Ochronne dzia³anie estrogenów rzyczynia siê do ojawianie siê owik³añ mia d ycy u kobiet o 10 do 15 lat óÿniej ni u mê czyzn [25]. Badanie oulacji Framinghan wykaza³o, i wygaœniêcie czynnoœci rokreatywnej jajników odwaja³o ryzyko wyst¹ienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet [9]. Okres omenoauzalny cechuje siê zmianami stê eñ oziomu liidów w surowicy zale nymi w wiêkszym stoniu od czasu jaki u³yn¹³ od ostatniej miesi¹czki ni od u kobiet [21]. Dochodzi do wzrostu stê enia trójglicerydów, cholesterolu ca³kowitego oraz frakcji -cholesterolu, odfrakcji ma³ych, gêstych cz¹stek rzy jednoczesnym obni eniu stê enia frakcji -cholesterolu, a zw³aszcza odfrakcji 2 -cholesterolu [8, 12,13]. Zmiany te ozostaj¹ w zwi¹zku z os³abieniem katabolizmu liorotein o niskiej gêstoœci, zmniejszeniem rodukcji aolioroteiny A oraz ogorszeniem eliminacji triglicerydów. Jednym z wa nych czynników zwi¹zanych z wyst¹ieniem tych niekorzystnych zmian jest sadek stê enia estragenów [17,23,24]. Jednak brak estrogenów nie mo e byæ uznany za jedyn¹ rzyczynê wzrostu ryzyka mia d ycy u kobiet o menoauzie, a stosowanie hormonalnej teraii zastêczej () za wystarczaj¹cy sosób rewencji tego schorzenia. Trzonem zaobiegania owik³aniom mia d ycy wydaje siê byæ aktywnoœæ fizyczna i dieta, a mo e byæ uznana za jeden z elementów zdrowego stylu ycia [25]. Jednak substytucja estradiolu u kobiet o menoauzie odowiada w ró nych badaniach za 30 do 50% obni enie ryzyka mia d ycy [7,20]. W licznych racach obserwowano korzystny w³yw sulementacji hormonami ³ciowymi na rofil liidowy u kobiet o menoauzie. Œmiertelnoœæ w gruie 6000 kobiet, które stosowa³y rzyjêtych do szitala z owodu zawa- ³u serca by³a ni sza ni w gruie kobiet bez sulementacji hormonalnej [19]. Godsland [2] o wykonaniu metaanalizy 248 rac stwierdzi³, i droga oda y estradiolu oraz ty u ytego rogestegenu determinuj¹ ró - norodnoœæ w³ywu na oziom liidów i liorotein w surowicy. W naszych wczeœniejszych badaniach wykazaliœmy, i korzystny w³yw hormonalnej teraii zastêczej na rofil liidów i liorotein surowicy utrzymuje siê nawet rzy zastosowaniu niskodawkowej, ci¹g³ej, z³o onej hormonalnej teraii zastêczej [10]. Poda wy³¹cznie egzogennego estradiolu rowadzi do wzrostu stê enia -cholesterolu oraz sadku oziomu cholesterolu ca³kowitego oraz cholesterolu. W³yw ten jest zmniejszany orzez dodatek rogestagenów do sulementacji estradiolem. Nasilenie tego negatywnego w³ywu zale y od stonia wewnêtrznej androgennoœci u ytego rogestagenu. Najmniejszy w³yw negatywny wywiera³ dydrogesteron nastênie rogesteron, octan medroxyrogesteronu, a najwiêksze niekorzystne oddzia³ywanie wykazywa³ octan norethisteronu odany doustnie [2]. Analogiczne wyniki dotycz¹ce w³ywu androgenizuj¹cego rogestagenów na rofil liidów oda³ Kwok i ws. [11]. Obserwowali oni obni enie stê enia -cholesterolu w gruie acjentek stosuj¹cych octan norethisteronu jako komonenetê rogestagenn¹ w orównianiu do gruy acjentek stosuj¹cych dydrogesteron jako tê komonentê. Schram i ws. [18] obserwowali jeszcze mniejszy w³yw gestagenu na zmiany stê eñ liidów w trakcie u acjentek stosujacych gestagen o dzia³aniu antyandrogennym octan cyroteronu w orównaniu do acjentek stosuj¹cych dydrogesteron. Celem racy by³o orównanie w³ywu doustnej oda y dydrogesteronu z w³ywem doustnej oda y medroxyrogesteronu jako komonenty gestagennej stosowanej wraz ci¹g³¹ rzezskórn¹ oda ¹ 17b-estradiolu na stê enia cholesterolu ca³kowitego, cholesterolu i -cholesterolu u kobiet o menoauzie. Materia³ i metody Pacjentki Badaniami objêto 59 kobiet w u od 47 do 66 lat (œrednia wartoœæ u 57,9 ± 5,6 lat). adna z acjentek zrekrutowanych do badania nie otrzymywa³a wczeœnie hormonalnej teraii zastêczej. Wykonane badania internistyczne i ginekologiczne nie wykaza³y rzeciwwskazañ do zastosowania hormonalnej teraii zastêczej. Wszystkie kobiety wyrazi³y zgodê na udzia³ w badaniach. nterwencja: Pacjentki odzielono na 3 gruy. Gruê A stanowi- ³o 25 acjentek, które otrzymywa³y rzezskórni¹ ci¹g³¹ sulementacjê 17b-estradiolem w dawce 0,05 mg/24 godziny (Oesclim 50 Fournier-Solvay) wraz z doustn¹ oda ¹ gestagenu dydrogesteronu w dawce 5 mg/24 godziny (Duhaston Solvay). Grua B obejmowa³a 24 acjentki które otrzymywa³y rzezskórn¹ ci¹g³¹ sulementacjê 17b-estradiolem w dawce 0,05 mg/24 godziny (Oesclim 50 Fournier-Solvay) wraz z doustn¹ oda ¹ gestagenu medroxyrogesteronu w dawce 5 mg/ 24 godziny (Gestomikron Adamed). Gruê kontroln¹ (Grua C) stanowi³o 10 acjentek, które nie wyrazi³y zgody na zastosowanie hormonalnej teraii zastêczej i zosta³y oddane obserwacji klinicznej. Metodyka Badania kliniczne i laboratoryjne wykonano u ka - dej z kobiet trzykrotnie w ci¹gu 12 miesiêcy: a) rzed w³¹czeniem do badania i wrowadzeniem leku; b) o szeœciu miesi¹cach stosowania leczenia; c) o dwunastu miesi¹cach stosowania leczenia. W gruie kontrolnej kobiet obserwacje kliniczne rowadzone by³y w tych samych odstêach czasu co w gruie badanej. Podczas ka dej wizyty rzerowadzany by³ wywiad kliniczny dotycz¹cy samooczucia zwi¹zanego z rzyjmowaniem hormonalnej teraii zastêczej, a rzede wszystkim ytano o wystêowanie objawów zwi¹zanych z okresem rzewitania. W warunkach odstawowych, na czczo o godzinie 8 rano obierano u ka dej z uczestnicz¹cych acjentek, rzed rozoczêciem stosowania lub obserwacji, krew yln¹ i w uzyskanej surowicy oznaczano stê enie, estradiolu, cholesterolu ca³kowitego, cholesterolu frakcji oraz cholesterolu frakcji. Nastênie dokonywano takich samych obrañ i takich samych oznaczeñ w 6 i u stosowania teraii lub obserwacji klinicznej. Przygotowanie materia³u do badañ: Krew obierano do robówek lastikowych w iloœci 1 ml na skrze. Nastênie wirowano w wirówce (Heraeus, Niemcy) z szybkoœci¹ 3000 obr/min. Po odwirowaniu surowicê rzenoszono do czystych suchych robówek zamra ano i rzechowywano w tem C do chwili wykonania oznaczenia i estradiolu. Oznaczenia Stê enie 17b estradiolu i oznaczano rzy u yciu gotowych zestawów odczynnikowych firmy Orion Diagnostica (Finlandia), Oznaczenia stê enia 17b estradiolu metod¹ radioimmunologiczn¹ (RA) cechowa³y siê recyzj¹ metody 2,3% i czu³oœci¹ metody 2,1 g/ml, a oznaczenia (folikuliny) metod¹ immunoradiometryczn¹ (RMA) cechowa³y siê recyzj¹ metody 5,3% rzy czu³oœci metody 8,2 mlu/ml, Stê enie cholesterolu ca³kowitego i jego frakcji i oznaczano bezoœrednio o obraniu metod¹ suchej chemii reakcj¹ kolorymetryczn¹ na analizatorze biochemicznym Vitros 250 firmy Jonson &Jonson (USA). ca³kowity recyzja me- 66 T. Milewicz i ws.

3 Tabela Charakterystyka kliniczna gruy acjentek otrzymuj¹cych rzezskórn¹ sulementacjê 17b-estradiolu wraz z doustn¹ oda ¹ dydrogesteronu (grua A), gruy acjentek otrzymuj¹cych rzezskórn¹ sulementacjê 17b-estradiolu wraz z doustn¹ oda ¹ medroxyrogesteronu (grua B) oraz acjentek gruy kontrolnej (grua C) rzed rozoczêciem badania. The clinical characteristics of atients who received transdermal 17b-estradiol sulementation combined with oral dydrogesterone (grou A) or transdermal 17b-estradiol sulementation combined with oral medroxyrogesterone (grou B) and control grou without treatment (grou C). Grua A N=25 Grua B N=24 Grua C N=10 [lat] 52,8 ± 5, 2 51,2 ± 9, 1 56,1 ± 4, 2 BM 27,6 ± 4, 7 25,9 ± 4, 1 27,7 ± 7, 7 0,79 [U/l] 68,9 ± 20, 6 87,92 ± 44, 0 62,5 ± 32, 3 15,4 ± 3, ± ,9 ± 4, 0 ca³kowity 6,23 ± 1,02 6,1 ± 1, 3 6,45 ± 1, 4 1,52 ± 0,45 1,7 ± 0, 4 1,43 ± 0,24 3,87 ± 0,83 3,5 ± 1, 0 3,92 ± 0,75 /Chol.ca³k [%] 24,2 ± 8,96 29,51 ± 9,82 ± 10, 3 Tabela W³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej oda y rzezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej dydrogesteronu (grua A) oraz w³yw 12 miesiêcznej obserwacji gruy kontrolnej na arametry charakterystyki klinicznej. The influence of transdermal 17b-estradiol sulementation combined with oral dydrogesterone (grou A) on arameters of clinical characteristics comared to the influence of 12 months' observation of the control grou. tody 1,7% czu³oœæ metody 1,29 mmol/l, cholesterolu frakcji recyzja metody 1,3% czu³oœæ metody 1,1 mmol/l, cholesterolu frakcji recyzja metody 2,9% czu³oœæ metody 0,08 mmol/l. Analiza statystyczna: Obliczenia wartoœci œrednich i odchyleñ standartowych wykonano w rogramie MS Excel Wyniki uzyskane w badanych gruach o srawdzeniu normalnoœci rozk³adu orównywano za omoc¹ testu t-studenta. Za oziom istotnoœci statystycznej rzyjêto <0,05. Wyniki Badane gruy nie ró ni³y siê miêdzy sob¹ od wzglêdem ocenianych arametrów w chwili rozoczêcia badania (tabela GRUPA A n = 25 [lat] 52,8 ± 5, 2 56,1 ± 4, 2 BM 27,6 ± 4, 7 27,8 ± 4, 5 27,8 ± 4, 7 27,7 ± 7, 7 27,8 ± 7, 6 27,7 ± 7, 7 0,79 [U/l] 68,9 ± 20, 6 47,7 ± 25, 0 51,1 ± 20, 6 15,4 ± 3,65 33,9 ± 17, 4 35,9 ± 16, 9 B/C B/C 62,5 ± 32,3 67,3 ± 30, 1 64,7 ± 32, 1 12,9 ± 4,0 12,7 ± 10, 2 14,3 ± 11, 6 Tabela W³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej oda y rzezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej medroksyrogesteronu (grua B) oraz w³yw 12 miesiêcznej obserwacji gruy kontrolnej na arametry charakterystyki klinicznej. The influence of transdermal 17b-estradiol sulementation combined with oral medroxyrogesterone (grou B) on arameters of clinical characteristics comared to the influence of 12 months' observation of the control grou. GRUPA B n = 24 [lat] 51,2 ± 9, 1 56,1±4, 2 BM 25,9 ± 4, 1 26,1 ± 3, 8 26,7 ± 4, 2 27,7 ± 7, 7 27,8 ± 7, 6 27,7 ± 7, 7 [U/l] 87,92 ± 44, 0 63,1 ± 34, 1 50,1 ± 28, 3 B/C 62,5 ± 32,3 67,3 ± 30, 1 64,7 ± 32, 1 12,5 ± 5,5 27,9 ± 24, 8 52,2 ± 45, 4 < 0,05 12,9 ± 4, 0 12,7 ± 10, 2 14,3 ± 11, 6 P ). Zastosowanie rzezskórnej ci¹g³ej oda- y 17b-estradiolu wraz z ci¹g³¹ oda ¹ doustn¹ dydrogesteronu sowodowa³o w gruie A wzrost stê enia estradiolu w surowicy (z 15,4 ± 3,65 ng/l do 35,9 ± 16,9 ng/l; <0,05) i jednoczesne obni enie stê enia (z 68,9 ± 20,6 U/l do 47,7 ± 25,0 U/l; <0,01). W gruie B równie wyst¹i³ sadek stê enia ( z 87,92 ± 44,0 U/l do 50,1 ± 28,3 U/l; <0,001) w surowicy rzy jednoczesnym wzroœcie stê enia estradiolu (z 12,8 ± 5,5 ng/l do 52,2 ± 45,4 ng/l; <0,05). W gruie kontrolnej nie obserwowano zmian analogicznych arametrów. W adnej z badanych gru nie stwierdzono zmian masy i rozmieszczenia tkanki t³uszczowej (tabela, ). Wzrost stê enia 17b-estradiolu w surowicy wraz z oda ¹ dydrogesteronu w gruie A zwi¹zany by³ ze sadkiem stê enia cholesterolu ca³kowitego (z 6,23 ± 1,02 mmol/l do 5,46 ± 1,0 mmol/l; <0,05) oraz -cholesterolu (z 3,87 ± 0,83 mmol/l do 3,48 ± 0,73 mmol/l; <0,05). W tej samej gruie zmiany stê enia estradiolu zachodzi- ³y równolegle ze wzrostem stê enia cholesterolu (1,52 ± 0,45 mmol/l do 1,73 ± 0,37 mmol/l; <0,05) i wzrostem wskaÿnika cholesterolu do cholesterolu ca³kowitego (z 24,2 ± 8,96% do 32,8 ± 9,39%; <0,05) (tabela V). W gruie B wzrost stê- enia estradiolu wraz z oda ¹ medroxyrogesteronu nie sowodowa³ istotnych statystycznie zmian stê eñ cholesterolu ca³kowitego -cholesterolu oraz -cholesterolu, choæ zarysowa³y siê odobne tendencjê do obserwowanych w gruie A (tabela V). W gruie kontrolnej nie obserwowano zmian stê eñ liidów i liorotein (tabela V, V). Dyskusja Oba orównane schematy hormonalnej teraii zastêczej nie wykaza³y niekorzystnego w³ywu na stê enie cholesterolu ca³kowitego oraz liorotein w surowicy acjentek o menoauzie. Przezskórna, ci¹g³a oda 0,05 mg 17b estradiolu na dobê wraz z doustn¹ ci¹g³¹ oda ¹ 5 mg dydrogesteronu na dobê sowodowa³a w gruie kobiet o menoauzie obni enie oziomu cholesterolu ca³kowitego oraz -cholesterolu, rzy jednoczesnym wzroœcie oziomu cholesterolu. Dodatek medroksyrogesteronu do rzezskórnej oda y 17b-estradiolu równie nie sowodowa³ ogorszenia arametrów liidów i liorotein ale nie wykaza³ statystycznie istotnego w³ywu na ich oleszenie. Oba zastosowane schematy teraii nie w³ynê³y na masê i rozk³ad tkanki t³uszczowej oœrednio mierzony orzez omiar BM i. Zmiany stê eñ liidów i liorotein wywo³ane zastosowanymi w naszym badaniu schematami hormonalnej teraii zastêczej, nie w³ywaj¹ w sosób niekorzystny na czynniki ryzyka mia d ycy. Gokmen i Yaar Eyi [3] wykazali w gruie 1047 kobiet o menoauzie stosuj¹cych rzezskórn¹ teraiê 17b-estradiolem wraz z doustn¹ oda ¹ dydrogesteronu sadek oziomu cholesterolu ca³kowitego i cholesterolu, a wzrost stê enia -cholesterolu w surowicy. Rozenberg, Ylikorkala i Arrenbrecht [15] w gruie 387 kobiet o menoauzie, które stosowa³y rzezskórn¹ sulementacjê 17b-estradiolu (lastry 0,05 mg/24 godziny) wraz z doustn¹ oda ¹ dydrogesteronu stwierdzili sadek stê enia cholesterolu ca³kowitego oraz -cholesterolu rzy jednoczesnym wzroœcie 2- cholesterolu. Hanggi i ws. [4] obserwowali w okresie 6 miesiêcy brak zmian stê eñ cholesterolu ca³kowitego oraz i cholesterolu w gruie 59 acjentek o menoauzie otrzymuj¹cych rzezskórn¹ sulementacjê estradiolu wraz z doustn¹ oda- ¹ medroxyrogesteronu. Bhathena i ws. [1] uzyskali odobne do naszych wyniki i tak e nie stwierdzili statystycznie istotnych 67

4 Tabela V W³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej oda y rzezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej dydrogesteronu (grua A) oraz w³yw 12 miesiêcznej obserwacji gruy kontrolnej na arametry liidów i liorotein surowicy krwi. The influence of transdermal 17b-estradiol sulementation combined with oral dydrogesterone (grou A) on lasma liid arameters comared to the influence of 12 months' observation of the control grou. ca³k. / Chol.ca³k [%] zmian œrednich stê eñ cholesterolu ca³kowitego oraz liorotein w gruie 20 kobiet o menoauzie stosuj¹cych rzezskórnie 17b-estradiol wraz z doustn¹ oda ¹ medroxyrogesteronu. Sanada i ws. [16] zastosowali w gruie 18 kobiet o menoauzie 17b-estradiol rzezskórnie wraz z doustn¹ oda ¹ medroxyrogesteronu rzez okres 3 miesiêcy i nie stwierdzili zmian stê- enia cholesterolu ca³kowitego oraz i cholesterolu. Perrone i ws. [14] uzyskali analogiczne do naszych wyniki stosuj¹c rzezskórn¹ oda estradiolu wraz z doustn¹ oda ¹ medroxyrogesteronu w okresie 6 miesiêcy w gruie 10 kobiet o menoauzie. Tak wiêc uzyskane rzez nas wyniki znajduj¹ otwierdzenie w badaniach odobnych liczebnie i wiêkszych gru kobiet o menoauzie. Nieto i ws. [13] stwierdzili wzrost stê- enia jedynie -cholesterolu rzy braku istotnych statystycznie zmian stê enia cholesterolu w gruie 28 kobiet o menoauzie, które otrzymywa³y ciag³¹ oda rzezskórn¹ 17b-estradiolu (0,08 mg/24 godziny) wraz z sekwencyjna, doustn¹ oda- ¹ dydrogesteronu. Natomiast Stojanovic i ws [22] obserwowali sadek cholesterolu ca³kowitego i -cholesterolu u 19 kobiet GRUPA A n = 25 6,23 ± 1,02 5,65 ± 0,96 5,46 ± 1, 0 1,52 ± 0,45 1,76 ± 0,45 1,73 ± 0,37 3,87 ± 0,83 3,42 ± 0,58 3,48 ± 0,73 24,2 ± 8,96 28,1 ± 11,88 32,8 ± 9,39 B/C B/C B/C B/C 6,45 ± 1,4 6,61 ± 1,54 6,33 ± 1,26 1,43 ± 0,24 1,35 ± 0,16 1,37 ± 0,19 3,92 ± 0,75 4,06 ± 1,08 4,1 ± 10,3 21,9 ± 7,14 23,1 ± 7,51 Tabela V W³yw zastosowania ³¹cznej ci¹g³ej oda y rzezskórnej 17b-estradiolu oraz doustnej medroxyrogesteronu (grua B) oraz w³yw 12 miesiêcznej obserwacji gruy kontrolnej na arametry liidów i liorotein surowicy krwi. The influence of transdermal 17b-estradiol sulementation combined with oral medroxyrogesterone (grou B) on lasma liid arameters comared to the influence of 12 months' observation of the control grou ca³k. / Chol.ca³k [%] GRUPA B n = 24 6,1 ± 1,3 6,0 ± 1, 2 5,9 6,45 ± 1, 4 6,61 ± 1,54 6,33 ± 1,26 1,7 ± 0,4 1,8 ± 0, 4 1,9 ± 0, 6 1,43 ± 0,24 1,35 ± 0,16 1,37 ± 0,19 3,8 ± 1,2 3,5 ± 1, 0 3,3 ± 1, 1 3,92 ± 0,75 4,06 ± 1,08 4,1 29,5 ± 9,82 31,5 ± 8, 8 33,3 ± 10, 6 ± 10, 3 21,9 ± 7,14 23,1 ± 7,51 o menoauzie z cukrzyc¹ tyu drugiego, które otrzymywa³y 17b-estradiol rzezskórnie (0,08 mg/24 godziny) wraz z doustn¹ oda ¹ dydrogesteronu w okresie 12 miesiêcy. Nie wykazali oni statystycznie istotnych zmian ste enia -cholesterolu w surowicy. Nale y jednak wsomnieæ wyniki badañ w których omimo zastosowania rzezskórnej oda y 17b-estradiolu wraz z doustn¹ sulementacj¹ dydrogesteronem nie uda³o siê wykazaæ statystycznie istotnych zmian oziomu liidów i liorotein. Hirvonen i ws. [6] orównali w³yw dwa rodzaje rzezskónej odazy estradiolu: lastry i el, oba w o³¹czeniu w doustn¹ sulementacj¹ dydrogesteronu. Nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian oziomów cholesterolu ca³kowitego oraz i cholesterolu. Hanggi i ws. [5] stosuj¹c, identyczny rotokó³ jak Hirvonen i ws,. w gruie 35 kobiet o menoauzie równie nie wykaza³ istotnych statystycznie zmian stê eñ cholesterolu ca³kowitego i liorotein. Wyjaœnieniem tych innych ni wy ej cytowane wyniki wydajê siê byæ ni sza zastosowana dawka dydrogesteronu (10 mg zamiast 20 mg) oraz rawdoodobnie gorsza rzyswajalnoœæ estradiolu z formy elu, która mog³a byæ sowodowana nie w e³ni rawid³owym jego u yciem rzez acjentki. Wniosek Zastosowanie komonenty gestagennej w ostaci medroxyrogesteronu lub dydrogesteronu ³acznie z rzezskórn¹, ci¹g³¹ oda ¹ 17b-estradiolu nie wydaje siê ogarszaæ modyfikowalnych czynników ryzyka mia d ycy. Piœmiennictwo 1. Bhathena R.K., Anklesaria B.S., Ganatra A.M. i ws.: The influence of medroxyrogesterone acetate on the effects of transdermal oestradiol relacement theray on lasma liids. J. Obstet. Gynaecol. 1998, 18, Godsland.F.: Effects of ostmenoausal hormone relacement theray on liid, liorotein, and aoliorotein (a) concentrations: analysis of studies ublished from Fertil. Steril. 2001, 75, Gokmen O., Yaar Eyi E.G.: Hormone relacement theray and liid-liorotein concentrations. Eur. J. Obstet. Gynecol. Rerod. Biol. 1999, 85, Hanggi W., Birkhauser M.H., Malek A et al.: Cyclical gestagen (MPA) sulement for continuous transdermal or oral estrogen substitution in ostmenoause: modification of serum liids Geburtshilfe Frauenheilkd. 1993, 53, Hanggi W., Liuner K., Riesen W. et al.: Longterm influence of different ostmenoausal hormone relacement regimens on serum liids and liorotein(a): a randomised study. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997, 104, Hirvonen E., Cacciatore B., Wahlstrom T. et al.: Effects of transdermal oestrogen theray in ostmenoausal women: a comarative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering atch. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997, 104, (Sul. 16), Humhrey L.L., Chan B.K.S., Harold C.S.: Postmenoausal hormone relacement theray and the rimary revention of cardiovascular disease. Ann. ntern. Med. 2002, 137, Jensen J., Nilas L., Christiansen C.: nfluence of menoause on serum liids and lioroteins. Maturitas 1990, 12, Kannel W.B., Hjortland M.C., McNamara P.M. et al.: Menoause and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. An. ntern. Med. 1976, 86, Krzysiek J., Milewicz T., Dubiel J. i et al.: Clinical evaluation of dose and route deendent HRT 5th World Congr. of Gynaecological Endocrinology, Barcelona, Sain, Gyn. Endocrinol. 1996, 10, (Sul. 4), Kwok S., Charlton-Menys V., Pemberton P. et al.: Effects of dydrogesterone and norethisterone, in combination with oestradiol, on lioroteins and inflammatory markers in ostmenoausal women. Maturitas 2006, 53, Matthews K., Meilahn E., Kuller L. i et al.: Menoause and risk factors for coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1989, 321, Nieto J.J., Cogswell D., Jesinger D. et al.: Liid effects of hormone relacement theray with sequential transdermal 17-beta-estradiol and oral dydrogesterone. Obstet. Gynecol. 2000, 95, Perrone G., Falaschi P., Cari O. et al.: Hormonal and metabolic effects of transdermal estradiol/ rogestagen administration in ostmenoausal women. nt. J. Fertil. Menoausal Stud. 1994, 39, Rozenberg S., Ylikorkala O., Arrenbrecht S.: Comarison of continuous and sequential transdermal rogestogen with sequential oral rogestogen in ostmenoausal women using continuous transdermal estrogen: vasomotor symtoms, bleeding atterns, and serum liids. nt. J. Fertil. Womens Med. 1997, 42, (Sul. 2), Sanada M., Tsuda M., Kodama. et al.: Substitution of transdermal estradiol during oral estrogenrogestin theray in ostmenoausal women: effects on hyertriglyceridemia. Menoause 2004, 11, Schaefer E., Foster D., Zech L. et al.: The effects of estrogen administration on lasma liorotein me- 68 T. Milewicz i ws.

5 tabolism in remenoausal females. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 57, Schram J.H., Boerrigter P.J., The T.Y.: nfluence of two hormone relacement theray regimens, oral oestradiol valerate and cyroterone acetate versus transdermal oestradiol and oral dydrogesterone, on liid metabolism. Maturitas 1995, 22, Shliak M.G., Angeja B.G., Go A.S. et al.: Hormone theray and in-hositalsurvival after myocardial infaction in ostmenoausal women. Circulation 2001, 104, Stamfer M.., Golditz G.A.: Estrogen relacement theray and coronary heart disease. A quantitative assessment of the eidemiologic evidence. Prev. Med. 1991, 20, Stevenson J., Crook D., Godsland.: nfluence of age and menoause on serum liids and lioroteins in healthy women. Atherosclerosis 1993, 98, Stojanovic N.D., Kwong P., Byrne D.J. et al.: The effects of transdermal estradiol alone or with cyclical dydrogesterone on markers of cardiovascular disease risk in ostmenoausal women with tye 2 diabetes: a ilot study. Angiology 2003, 54, Tikkanen M., Nikkila E., Kuusi T. et al.: High density liorotein-2 and heatic liase: Recirocal changes roduced by estrogen and norgestrel. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982, 54, Tollin C., Ericsson M., Johnson O. et al.: Clearance of triglycerides from the circulation and its relationshi to serum lioroteins: influence of age and sex. Scan. J. Clin. Lab. nvest. 1985, 45, Windler E., Zyriax B-Chr.: Hormone relacement theray and atherosclerotic vascular disease. w Laurittzen Ch., Studd J. (red.): Current Management of the menoause. Taylor & Francis, Abingdon,