(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/49 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/198 ( ) A61K 31/717 ( ) A61K 31/728 ( ) A61K 31/79 ( ) A61K 47/18 ( ) A61K 47/36 ( ) A61K 47/38 ( ) A61K 45/06 ( ) A61P 19/02 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Skojarzenie do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów (30) Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/44 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/05 (73) Uprawniony z patentu: Professional Dietetics S.r.l., Milan, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 FRANCESCO SAVERIO DIOGUARDI, Milano, IT FRANCO CONTI, zmarł, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 25/P34074PL00 EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy skojarzenia glicyny, proliny oraz ewentualnie naturalnego lub syntetycznego polimeru do kontroli lepkości, i/lub lizyny i/lub leucyny, do zastosowania w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, w szczególności rzepkowo-udowej i udowo-piszczelowej choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego i choroby zwyrodnieniowej stawu barkowego. Informacje techniczne [0002] Choroba zwyrodnieniowa stawów jest najczęściej występującą chorobą wśród zaburzeń reumatycznych w krajach zachodnich. Jest to przewlekła zwyrodnieniowa choroba stawów, która może mieć charakter rozlany lub miejscowy i dotyczyć chrząstek stawów maziówkowych, w których zaburzeniu uległy normalne procesy metaboliczne w chondrocytach, co spowodowało rozmięknienie, zwłóknienie, owrzodzenie i następnie stwardnienie kości podchrząstkowej, zaś w stadiach terminalnych tworzenie nowej tkanki kostnej i torbieli podchrzęstnych. [0003] Choroba zwyrodnieniowa stawów, która występuje głównie u kobiet, najczęściej dotyczy stawu rzepkowoudowego, stawu udowo-piszczelowego, stawu biodrowego i barkowego. Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego, czyli gonartroza, jest szczególnie częsta i upośledza funkcjonowanie. Obraz kliniczny jest początkowo zdominowany przez swoisty ból mechaniczny w okolicy przedniej lub przednio-przyśrodkowej, który zmniejsza się w spoczynku. Po dłuższym braku aktywności, na przykład rano lub po pozostawaniu przez dłuższy czas w

3 2 pozycji siedzącej, mogą występować bolesne skurcze po braku aktywności. Trwają one jednak krótko i zmniejszają się po rozchodzeniu. Ból może występować przy chodzeniu po schodach, w szczególności schodzeniu, kucaniu, w szczególności w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawu rzepkowo-udowego, lub dłuższego używania pedałów w pojeździe. Początkowo może ponadto występować ból w okolicach okołostawowych, a także nieznaczny wysięk. Ból może później obejmować cały staw, występować w nocy i może mu towarzyszyć częsty wysięk ze stawu. Upośledzenie funkcjonowania następuje dopiero w stadium późnym, mimo występowania znacznej koślawości lub szpotawości. [0004] Jeszcze kilka lat temu głównym celem terapeutycznym leczenia choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego było opanowanie objawów (bólu i dysfunkcji czynnościowych), uzyskiwane tradycyjnie za pomocą NLPZ (niesteroidowych leków przeciwzapalnych) i innych leków przeciwbólowych. [0005] Idealne leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego wymaga skojarzenia leczenia farmakologicznego i innych, które muszą być dostosowane do wymagań pacjentów na podstawie lokalnych czynników ryzyka (otyłość, czynniki mechaniczne, aktywność fizyczna), ogólnych czynników ryzyka (wiek, choroby towarzyszące, przyjmowanie różnych leków), poziomu nasilenia bólu i stopnia upośledzenia, objawów stanu zapalnego (wysięk), umiejscowienia i stopnia uszkodzeń strukturalnych. [0006] Leczenie niefarmakologiczne choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego powinno uwzględniać

4 3 programy rehabilitacji, ćwiczenia fizyczne, korzystanie z przyrządów pomocniczych (laska, wkładka do butów i stabilizatory stawu kolanowego) oraz zmniejszenie masy ciała, jeśli jest konieczne. [0007] Lekiem pierwszego rzutu w leczeniu bólu w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest paracetamol, stosowany w dawkach mniejszych lub równych 3 g/dobę oprócz innych leków na chorobę zwyrodnieniową stawów. [0008] Użytecznym leczeniem może być stosowanie miejscowe NLPZ lub kapsaicyny, jeśli następuje przez krótki czas, szczególnie u pacjentów, którzy odmawiają lub nie mogą przyjmować leków doustnych. [0009] Stosowanie NLPZ rozważa się w przypadku pacjentów, którzy nie reagują na paracetamol, a także pacjentów z ryzykiem dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego; w takich wypadkach stosuje się konwencjonalne koksyby lub NLPZ powiązane z inhibitorami pompy protonowej. [0010] Użyteczną alternatywę stanowią opioidowe leki przeciwbólowe u pacjentów, u których NLPZ lub koksyby są przeciwwskazane ze względu na nieskuteczność lub słabą tolerancję. [0011] Inne stosowane leki to takie, które po podaniu drogą doustną lub do stawu w różnym stopniu zmniejszają objawy kliniczne, poprzez odmienne mechanizmy niż leki przeciwbólowe lub NLPZ. Ta grupa składa się z dwóch odrębnych kategorii: wolno działających leków objawowych na chorobę zwyrodnieniową stawów i leków zdolnych do modyfikacji progresji choroby zwyrodnieniowej stawów. Do pierwszej grupy należą

5 4 siarczan glukozaminy, siarczan chondroityny, wyciągi z soi i awokado, diacereina, kwas hialuronowy i S- adenozylometionina. Leki te działają bezpośrednio na chondrocyty i synowiocyty, dzięki czemu mają korzystny wpływ na strukturę tkanki chrzęstnej. Ich skuteczność zwalczania objawów pojawia się powoli (1-2 tygodnie), ale utrzymuje się przez długi czas: do dwóch miesięcy po zaprzestaniu stosowania. [0012] Wstrzyknięcie pochodnych kortyzonu o długotrwałym działaniu do stawu jest wskazane w przypadku ostrego bólu stawu, w szczególności, jeśli towarzyszy mu wysięk wewnątrzstawowy. [0013] Badania koncentrują się aktualnie na cząsteczkach mających swoiste działanie na mechanizmy patogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów, które wpływają na objawy i strukturę stawu przeciwdziałając progresji choroby. [0014] Międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/EP2006/ opisuje kompozycje farmaceutyczne do gojenia ran, zawierające skojarzenie glicyny, lizyny, leucyny i proliny oraz hialuronianu sodu, który szczególnie skutecznie wspomaga proces odnowy komórek, leżący u podstawy szybkiego gojenia ran, ułatwiając odbudowę tkanki łącznej i w wyniku tego regenerację komórek nabłonka. Opis wynalazku [0015] Stwierdzono obecnie, że zastosowanie kompozycji podawanych do stawu, zawierających glicynę, prolinę oraz ewentualnie naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości, lizynę i/lub leucynę, jest skuteczne w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, w

6 5 szczególności w odniesieniu do kwestii opanowywania bólu. [0016] Kompozycje według wynalazku mają znaczne działanie zmniejszające ból i poprawiające czynność stawu, a w związku z tym wpływają na jakość życia pacjenta. Takie działanie jest długotrwałe, nawet jeśli leczenie zostanie zakończone (do dwóch miesięcy). [0017] Zastosowanie kompozycji według wynalazku zapewnia w związku z tym użyteczne leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów, w szczególności w odniesieniu do opanowywania bólu, dając szybkie i skuteczne złagodzenie bólu. [0018] Niniejszy wynalazek dotyczy w związku z tym skojarzenia zawierającego: a)glicynę, b)prolinę, i ewentualnie c)naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości, i/lub d)lizynę, i/lub e)leucynę, do podawania do stawu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, w szczególności choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego. [0019] Według wynalazku naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości wybiera się spośród kwasu hialuronowego lub jego soli, poliwinylopirolidonu i pochodnych celulozy. [0020] Według korzystnego aspektu naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości stanowi kwas hialuronowy lub jego sól.

7 6 [0021] Według wynalazku aminokwasy występują w formie L. [0022] Według korzystnego aspektu kompozycje do podawania do stawu według wynalazku zawierają różne składniki czynne w następujących zakresach składu wagowo: a)25 do 500 mg glicyny, b)40 do 300 mg proliny, i ewentualnie c)5 do 50 mg kwasu hialuronowego lub jego soli, i/lub d)5 do 100 mg lizyny, i/lub e)5 do 50 mg leucyny. [0023] Z kompozycji według wynalazku otrzymuje się preparaty odpowiednie do podawania do stawu w postaci proszków do roztwarzania, roztworów i podobnych, przy czym sporządza się je za pomocą konwencjonalnych metod dobrze znanych w technologii farmaceutycznej, na przykład opisanych w Remington s Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, przy użyciu substancji pomocniczych odpowiednich do ich ostatecznego zastosowania. Badania farmakologiczne [0024] Celem niniejszego badania była ocena skuteczności terapeutycznej podawania do stawu kompozycji według wynalazku pacjentom cierpiącym na pierwotną chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego na podstawie oceny grubości chrząstki, nasilenia bólu oraz jakości życia pacjentów przed i po leczeniu. [0025] Kompozycja według wynalazku zastosowana w badaniu składała się z 2 butelek: butelki A, zawierającej hialuronian sodu w roztworze wodnym, oraz

8 7 butelki B, zawierającej liofilizowany proszek zawierający glicynę (182 mg), L-prolinę (150 mg), L- lizynę (35 mg) i L-leucynę (21 mg). Przed podaniem produkt należało roztworzyć (liofilizowany proszek w butelce B rozpuszcza się w roztworze znajdującym się w butelce A) uzyskując przezroczysty roztwór niezawierający cząstek stałych. [0026] Miejsce podania odkażano, a następnie znieczulano za pomocą kremu znieczulającego podawanego 30 minut przed zabiegiem. Wstrzyknięcia powtarzano raz w tygodniu przez 5 tygodni. [0027] Przypadki przedawkowania lub interakcje z innymi lekami nie są znane. Rzadko mogą występować reakcje miejscowe wskutek nadwrażliwości, przebiegające z obrzękiem, uczuciem gorąca i/lub świądem. [0028] Zbadano 11 pacjentów cierpiących na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego (7 mężczyzn w wieku od 50 do 80 lat i 9 kobiet w wieku od 51 do 72 lat). Określenie stadium choroby zwyrodnieniowej stawów przeprowadzono wykorzystując skalę Kellgrena-Lawrence a (Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rhem Dis 1957;16: ). [0029] Kryteria włączenia były następujące: 1) Rozpoznanie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego według kryteriów diagnostycznych ACR (American College of Rheumatology) dotyczących bólu kolana związanego z co najmniej trzema z poniższych kryteriów: a- wiek powyżej 50 lat b- sztywność po pozostawaniu w spoczynku przez mniej niż trzydzieści minut c- trzeszczenie

9 8 d- ból kości e- powiększenie obrysu kości, brak ciepła wyczuwanego w badaniu palpacyjnym 2) Ocena radiologiczna stadium choroby stopień I i II w skali Kellgrena-Lawrence a. I: wątpliwe zmniejszenie jamy stawowej i możliwe tworzenie osteofitów, II: dobrze widoczne osteofity i możliwe zmniejszenie jamy stawowej, III: liczne osteofity i dobrze widoczne zmniejszenie jamy stawowej, stwardnienie i możliwe zniekształcenie obrysu kości, IV: duże osteofity i znaczne zmniejszenie jamy stawowej, znaczne stwardnienie i dobrze widoczne zniekształcenie obrysu kości, [0030] W całej populacji badanej stwierdzono radiologicznie stopień II choroby oprócz jednej kobiety ze stopniem I. [0031] W momencie rozpoczęcia badania oraz po 3 i 6 miesiącach zebrano wywiad obejmujący dane osobowe i antropometryczne (wzrost, waga, wskaźnik masy ciała (BMI), ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca), a także oceniono następujące parametry: Nasilenie bólu na wizualnej skali analogowej (VAS) wyrażonej w milimetrach od 0 (stan prawidłowy) do 100 (maksymalne nasilenie bólu), ocena przez lekarza i pacjenta. Nasilenie choroby za pomocą kwestionariusza wskaźnika choroby zwyrodnieniowej stawów Womac (Western Ontario and McMaster Universities), skali samooceny choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, składającej się z 24

10 9 pytań stosowanych do śledzenia progresji zaburzenia i określenia skuteczności leczenia. Grubość chrząstki w stawie kolanowym w przedziale środkowym, przyśrodkowym i bocznym za pomocą badania ultrasonograficznego przy użyciu aparatu do ultrasonografii Philips Envisor 250 z sondą liniową wielu częstotliwości od 5 do 13 MHz. Wyniki [0032] Kompozycja według wynalazku była dobrze tolerowana, bez miejscowych lub ogólnoustrojowych reakcji alergicznych. Wyniki oceny klinicznej przedstawiono w tabelach I i II. [0033] Dane dotyczące oceny nasilenia bólu oraz nasilenia choroby podano w tabeli I poniżej. a) Ocena nasilenia bólu [0034] Średni wskaźnik bólu (VAS) oceniany przez pacjentów na początku badania wynosił 58,03 (± 8,31); po trzech miesiącach średnia wartość wynosiła 28,07 (± 8,55), ze spadkiem procentowym o 58% (p < 0,05); z kolei po sześciu miesiącach średnia wartość spadła do 16,20 (± 9,28) (p < 0,05). Średni wskaźnik bólu (VAS) oceniany przez lekarzy na początku badania wynosił 56,18 (± 9,66); po trzech miesiącach średnia wartość wynosiła 22,03 (± 7,32), ze spadkiem procentowym o 54% (p < 0,05); po sześciu miesiącach średnia wartość jeszcze spadła do 9,11 mm (± 6,97), ze spadkiem procentowym o 71% względem wartości wyjściowych (p < 0,05). b) Ocena nasilenia choroby [0035] Na początku badania średnia wartość WOMAC wynosiła 55,03 (± 27,04); po trzech miesiącach średnia

11 10 wartość spadła do 24,00 (± 25,44), ze spadkiem procentowym o 65% (p < 0,001); z kolei po sześciu miesiącach średnia wartość jeszcze spadła do 11,99 mm (± 10,86), ze spadkiem procentowym o 83% względem wartości wyjściowych (p < 0,001). Tabela I: Ocena kliniczna pacjentów badanych na początku badania (punkt wyjścia) oraz 3 i 6 miesięcy po podaniu (wstrzyknięcie) średnia wartość VAS, ocena przez pacjenta (SE) (zakres) średnia wartość VAS, ocena przez lekarza (SE) (zakres) Średnia wartość WOMAC ± SD (zakres) Wartość wyjściowa 58,03 (± 8,31) (29-97) 56,18 (± 9,66) (15-88) 55,03 ± 27,04 (18-89) OCENA KLINICZNA 3 miesiące porównanie wobec wartości wyjściowej 28,07 (± 8,55) (6-63) p < 0,05* 22,03 (± 7,32) (2-45) p < 0,05* 24,00 ± 25,44 (4-68) p < 0,001 *: Test Wilcoxona dwustronny: test t dwustronny 6 miesięcy porównanie wobec wartości wyjściowej 16,20 (± 9,28) (4-67) p < 0,05* 9,11 (± 6,97) (3-42) p < 0,05* 11,99 ± 10,86 (4-31) p < 0,001 [0036] Dane dotyczące spadków procentowych w ocenie klinicznej pacjentów badanych 3 i 6 miesięcy po podaniu (wstrzyknięcie) podano w tabeli II poniżej. Tabela II: Ocena kliniczna spadków procentowych wyników oceny klinicznej 3 i 6 miesięcy po podaniu (wstrzyknięcie) średnia wartość VAS, ocena przez pacjenta ± SD (zakres) średnia wartość VAS, ocena przez lekarza ± SD (zakres) Średnia wartości WOMAC ± SD (zakres ) OCENA KLINICZNA spadek % po 3 spadek % po 6 miesiącach miesiącach 58 ± 27 (11-93) 75 ± 22 (43-97) 54 ± 16 (40-84) 71 ± 27 (42-91) 65 ± 29 (13-92) 83 ± 11 (65-93)

12 11 c) Grubość chrząstki stawowej [0037] Badanie ultrasonograficzne chrząstki (wyniki w tabeli III) pokazuje, że średnia grubość chrząstki przyśrodkowej w punkcie wyjścia wynosiła 0,13 mm (± 0,07); po 3 miesiącach grubość zwiększyła się do 0,14 mm (± 0,08), ze wzrostem procentowym o 6,5% (p = n.o.); po sześciu miesiącach wzrosła jeszcze do 0,15 mm (± 0,08), ze wzrostem procentowym o 14,1% względem wartości wyjściowych (p < 0,05). [0038] Średnia grubość chrząstki bocznej w punkcie wyjścia wynosiła 0,18 (± 0,06) mm; po 3 miesiącach zwiększyła się do 0,19 (± 0,07) mm, ze wzrostem procentowym o 2,9% (p = n.o.); po sześciu miesiącach średnia wartość wykazywała istotny statystycznie wzrost względem punktu wyjścia. [0039] Średnia grubość chrząstki środkowej po trzech miesiącach wynosiła 0,29 mm ± 0,07 i nie była istotna, zaś po sześciu miesiącach (0,31 ± 0,11 mm) stwierdzono istotny statystycznie wzrost względem wartości wyjściowej. Tabela III: Średnia grubość chrząstki stawowej na początku badania (punkt wyjścia) oraz 3 i 6 miesięcy po podaniu (wstrzyknięcie) PRZYŚRODKOWA [mm] średnia ± SD (zakres) BOCZNA [mm] średnia ± SD (zakres) ŚRODKOWA [mm] średnia ± SD (zakres) GRUBOSC CHRZASTKI STAWOWEJ Wartość 3 miesiące wyjściowa porównanie wobec wartości wyjściowej 0,13 ± 0,07 (0,09-0,25) 0,18 ± 0,06 (0,07-0,31) 0,28 ± 0,05 (0,11-0,43) 0,14 ± 0,08 (0,08-0,26) p n.o. 0,19 ± 0,07 (0,10-0,32) p n.o. 0,29 ± 0,07 (0,14-0,44) p n.o. 6 miesięcy porównanie wobec wartości wyjściowej 0,15 ± 0,08 (0,10-0,27) p < 0,05 0,21 ± 0,09 (0,10-0,32) p < 0,05 0,31 ± 0,11 (0,14-0,45) p < 0,05

13 12 [0040] Analiza powyższych wyników potwierdza zdecydowaną poprawę w odniesieniu do objawów klinicznych po podaniu kompozycji według wynalazku. Wspomniana poprawa, która wystąpiła już po 3 miesiącach, utrzymywała się po 6 miesiącach, przy czym obserwowano dodatkowe korzyści względem objawów choroby zwyrodnieniowej stawu. Wskaźniki oceny bólu VAS po 3 i 6 miesiącach znacznie spadły w porównaniu z punktem wyjścia, co potwierdza, że lek nie tylko zwiększa lepkosprężystość mazi stawowej, ale także ma korzystny wpływ na objawy bólowe, a dzięki temu na jakość życia pacjenta. Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat do podawania do stawu zawierający: a)glicynę, b)prolinę, i ewentualnie c)naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości, i/lub d)lizynę, i/lub e)leucynę do zastosowania w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów. 2. Preparat do zastosowania według zastrzeżenia 1, w którym choroba zwyrodnieniowa stawów stanowi rzepkowoudową lub udowo-piszczelową chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego, chorobę zwyrodnieniową stawu biodrowego i chorobę zwyrodnieniową stawu barkowego. 3. Preparat do zastosowania według zastrzeżenia 1, w

14 13 którym naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości jest wybrany z kwasu hialuronowego lub jego soli, poliwinylopirolidonu i pochodnych celulozy. 4. Preparat do zastosowania według zastrzeżenia 3, w którym naturalny lub syntetyczny polimer do kontroli lepkości stanowi kwas hialuronowy lub jego sól. 5. Preparat do zastosowania według zastrzeżenia 1, w którym aminokwasy występują w formie L. 6. Preparat do zastosowania według zastrzeżenia 1, w którym poszczególne składniki skojarzenia występują w następujących zakresach wagowych: a)25 do 500 mg glicyny, b)40 do 300 mg proliny, i ewentualnie c)5 do 50 mg kwasu hialuronowego lub jego soli, i/lub d)5 do 100 mg lizyny, i/lub e)5 do 50 mg leucyny. 7. Preparat do zastosowania według zastrzeżenia 1, w postaci proszków do roztwarzania lub lepkich roztworów w zgodnych biologicznie rozpuszczalnikach. Professional Dietetics S.r.l. Pełnomocnik: