Antybiotyki leki przeciwgruźlicze Leki przeciwgrzybicze Leki antywirusowe

Transkrypt

1 Antybiotyki leki przeciwgruźlicze Leki przeciwgrzybicze Leki antywirusowe DEFINICJA ANTYBIOTYKÓW z gr. ἀντί anti, przeciw", βίος bios, życie" drobnocząsteczkowe substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne pochodne, a także syntetyczne analogi, które w małym stężeniu działają wybiórczo na struktury i procesy biologiczne, hamując wzrost lub rozmnażanie komórek drobnoustrojów, pozostając względnie bezpieczne dla organizmu człowieka. Porównanie budowy komórki prokariotycznej i eukariotycznej Prokaryota Eukaryota ściana komórkowa (wyj. Mycoplasma i Chlamydia) - błona cytoplazmatyczna nukleoid błona cytoplazmatyczna jądro plazmidy - rybosomy 70 S -(wyj. Mycoplasma) rybosomy 80 S sterole - reticulum endoplazmatyczne - aparat Golgiego - mitochondria - chloroplasty (tylko rośliny) - liposomy - peroksysomy - cytozol - ściana (komórki roślinnej) - wakuola (komórki roślinnej) Ogólny podział preparatów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym NATURALNE Metabolity drobnoustrojów penicylina benzylowa oraz fenoksymetylowa glikopeptydy aminoglikozydozy makrolidy daptomycyna ANTYBIOTYKI PÓŁSYNTETYCZNE SYNTETYCZNE Naturalny produkt wyjściowy pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji półsyntetyczne penicyliny cefalosporyny aminoglikozydy makrolidy ketolidy Syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej aztreonam chloramfenikol CHEMIOTERAPEUTYKI SYNTETYCZNE Nie posiadają naturalnego wzorca w przyrodzie fluorochinolony sulfonamidy trimetoprim linezolid Środki przeciwinfekcyjne (antybiotyki i chemioterapeutyki) Β-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy) Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina) Aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna, netylmycyna, streptomycyna, neomycyna) Tetracykliny (doksycyklina, tetracyklina,) Makrolidy, ketolidy (erytromycyna, spiramycyna, azytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna) Linkozamidy (linkomycyna, klindamcyna) Środki przeciwinfekcyjne (antybiotyki i chemioterapeutyki) Chinolony (ciprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, kwas pipemidynowy) Sulfonamidy (kotrimoksazol) Nitroimidazole (metronidazol) Nitrofurany (furagin, nifuroksazyd, nitrofurantoina) 1

2 hamowanie syntezy ściany komórkowej hamowanie biosyntezy białek hamowanie syntezy kwasów nukleinowych hamowanie szlaków metabolicznych uszkodzenie błony protoplazmatycznej β-laktamy i glikopeptydy fosfomycyna i bacytracyna imidazole makrolidy i tetracykliny aminoglikozydy i chloramfenikol kwas fusydowy, linezolid, tygecyklina fluorochinolony rifampicyna metronidazol, nitrofurany sulfonamidy trimetoprim flucytozyna polimyksyny daptomycyna nystatyna, amfoterycyna B Bakteriostatyczne Bakteriobójcze makrolidy, ketolidy β-laktamy aminoglikozydy azytromycyna linkozamidy makrolidy fluorochinolony fluorochinolony tetracykliny glikopeptydy metronidazol glikopeptydy chloramfenikol klindamycyna telitromycyna trimetoprim fluorochinolony daptomycyna sulfonamidy linezolid dalbawancyna linezolid tygecykina Zależne od czasu, w którym stężenie przekracza wartość (T>MIC) Zależne od wartości maksymalnego stężenia (peak/mic) Zależne od wielkości pola pod krzywą (AUC/MIC90) Farmakodynamika antybiotyków MBC (minimal bacteriocidal activity) najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zabicia określonej populacji bakterii danego gatunku MIC (minimal inhibitory concentration) najmniejsza ilość antybiotyku potrzebna do zahamowania wzrostu i wstrzymania procesów życiowych bakterii EFEKT POANTYBIOTYKOWY (postantibiotic effect) polega na supresji wzrostu bakteryjnego pomimo spadku stężenia antybiotyku w surowicy poniżej wartości MIC lub przy całkowitym jego braku aminoglikozydy, makrolidy, fluorochinolony, karbapenemy PAE wankomycyny wobec S. aureustrwa 1,5-3h; in vivookres ten może być nawet dłuższy PAE karbapenemów wobec pałeczek Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus, E. fecalistrwa 1-2h Wiązanie z białkami albuminy są nośnikami leku do ogniska zakażenia decyduje o zdolności dyfuzji antybiotyku do tkanek do ogniska zakażenia dyfunduje forma niezwiązana wysoki stopień wiązania jest niekorzystny przy leczeniu noworodków konkurencyjne wypieranie bilirubiny z kompleksów białkowych wzrost stężenia wolnej bilirubiny niewydolność nerek obniżenie zdolności wiązania (penicyliny, kloksacylina) wynik obecności inhibitorów w surowicy chorych z mocznicą zmniejszenie poziomu białka w surowicy (sepsa) obniżenie skuteczności antybiotyku Farmakokinetyka 1. Wchłanianie wyraźny efekt first pass dla izoniazydu oraz terbinafiny 2. Dystrybucja penetracja OUN Dobra chloramfenikol, metronidazol, kotrimoksazol, linezolid, worykonazol, flukonazol, flucytozyna Tylko w stanie zapalnym -β-laktamy(penicylina G, ampicylina, karbapenemy, monobaktamy, cefuroksym, cefalosporynyiii i IV generacji), wankomycyna, amikacyna, gentamycyna, tobramycyna, streptomycyna Zła klindamycyna, linkomycyna, polimyksyna B, fluorochinolony(wyjątek pefloksacyna), makrolidy, tygecyklina, daptomycyna, amfoterycynab, itrakonazol, ketokonazol, kaspofungina, ryfampicyna Farmakokinetyka 2. Dystrybucja Drzewo oskrzelowe makrolidy i β laktamy Płyny gruczołu krokowego - nowe fluorochinolony Limfa gentamycyna, ampicyclina, amoksycylina Żółć mezlocylina, piperacylina, cefotiam, ceftriakson, Kości linkozamidy, kwas fusydowy, kloksacylina, cefalosporyny III generacji 3. Metabolizm substancje hydrofilne Inhibitory CYP3A -erytromycyna, klarytromycyna, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol i worikonazol Induktor CYP3A rifampicyna 4. Wydalanie Nerki modyfikacja dawek -cefalosporyny, karbapenemy, aminoglikozydy, glikopeptydy, nitroimidazole, flucytozyna Wątroba modyfikacja dawek eryromycyna, klindamycyna, metronidazol, rifampicyna, izoniazyd, chloramfenikol 2

3 Antybiotyki a niewydolność nerek Stosowane przy anurii: penicyliny (nie tykarcylina!!!), doksycyklina, erytromycyna, chloramfenikol, ryfampicyna, kwas fusydowy Należy unikać: cefalosporynyi generacji, aminoglikozydy, polimyksyny, wankomycyna, nitrofurantoina, amfoterycyna B Nieusuwane podczas dializ: klioksacylina, amfoterycynab, waankomycyna, klindamycyna, polimyksyna, kwas fusydowy, ryfampicyna, azytromycyna Usuwane podczas hemodializ: penicyliny, cefalosposyny, tykarcylina/klawulanian, karbapenemy, aminoglikozydy, fluorochinolony, teikoplanina, metronidazol, linezolid Oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe Pierwotna - przed rozpoczęciem leczenia wiadomo, że lek nie działa na drobnoustroje (beznylopenicyliny nie działają na Pseudomonas Aeruginosa) Nabyta - podczas stosowania leku dochodzi do mutacji lub przejęcia genów kodujących antybiotykoopornośćod innych drobnoustrojów która powoduje oporność na ten lek Oporność krzyżowa rozwój jednej oporności pociąga za sobą oporność na leki tej samej grupy Oporność równoległa rozwój jednej oporności pociąga za sobą oporność na leki o podobnym schemacie działania Oporność naturalna jest najczęściej wynikiem braku receptora dla antybiotyku/chemioterapeutyku warunkującego jego aktywność przeciw drobnoustrojom brak białek wiążących penicylinę PBP penicillin binding proteins(m. pneumoniae), które są celem całej grupy antybiotyków beta-laktamowych niskie powinowactwo do receptora (cefalosporyny do Enterococcus spp., Listeria monocytogenes) Geny oporności mogą być zlokalizowane w: 1. chromosomach 2. plazmidach 3. transpozonach 4. integronach Racjonalna antybiotykoterapia PODSTAWY WYBORU ANTYBIOTYKU 1. Antybiotyk tak często, jak to konieczne i tak rzadko, jak to tylko możliwe 2. Wyraźnie wskazania do zastosowania antybiotyku (gorączka!!!!) 3. Spektrum antybiotyku tak wąskie jak to możliwe i tak szerokie jak to konieczne 4. Czas terapii tak długo jak to konieczne i tak krótko jak to możliwe 5. Przerwanie leczenia w momencie ustania wskazań do terapii 6. Optymalny antybiotyk dla każdego pacjenta (duża skuteczność leku, dobra tolerancja przez organizm, długi czas połowicznego rozkładu) 7. Nie należy stosować antybiotyków należących wyłącznie do jednej grupy leków (należy podzielić leki w sposób selektywny) 8. Korzystanie literatury fachowej, porad doświadczonych lekarzy z dziedziny chorób zakaźnych i mikrobiologów klinicznych Korzystanie z możliwości obniżenia kosztów leczenia przestrzeganie zasad podstawowych oraz terapia sekwencyjna lub leczenie dożylne w warunkach ambulatoryjnych Kojarzenie antybiotyków Reguła Jawetza -na ogół nie należy kojarzyć antybiotyków bakteriostatycznych i bakteriobójczych. Są wyjątki. terapia empiryczna ciężkich zakażeń często etiologia mieszana u chorych z upośledzonym układem odpornościowym CEL: spotęgowanie efektu bakteriobójczego, poszerzenie spektrum działania i zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych Umożliwiają leczenie ciężkich infekcji powodowanych florą mieszaną i działają synergistycznie na pojedynczy rodzaj bakterii Β-laktamy z aminoglikozydami 3

4 Leczenie empiryczne -antybiotyk na wszystkie potencjalne patogeny, antybiotyki o szerokim zakresie działania lub połączenia antybiotyków. Najczęstszą przyczyna selekcji szczepów opornych. Wybór antybiotyku na podstawie ciężkości zakażenia, lokalizacji zakażenia, wrażliwości patogenu, farmakokinetyki, farmakoekonomiki Przed rozpoczęciem takiego leczenia u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym należy pobrać materiał do badań bakteriologicznych!!!! Leczenie celowane po 48-72h, antybiotyk o wysokiej efektywności, tj. o wąskim zakresie działania, o możliwie niewielkich działaniach niepożądanych (zidentyfikowany patogen, wykonany antybiogram) Profilaktyka antybiotykowa 1. Okołozabiegowa 2. Po kontakcie z chorym pacjentem (krztusiec, meningokokowe zapalenie opon m-r, płonica) 3. Skłonności do nawrotów (infekcje dróg moczowych) 4. Neutropenia (terapia poprzedzająca pogorszenie) Leczenie deeskalacyjne tzw. niewykazujące luk. Odpowiednie połączenie leków umożliwia ujęcie wszystkich możliwych zarazków infekcji Leczenie sekwencyjne terapia rozpoczęta drogą pozajelitową kontynuowana doustnie (substancja czynna ta sama, podobna lub odpowiednie środki o innych właściwościach i innej zasadzie działania). Pomniejszenie kosztów Błędy antybiotykoterapii 1. Błąd w identyfikowaniu czynnika etiologicznego błąd celowości stosowania antybiotyku w zakażeniach wirusowych, co prowadzi do selekcji szczepów opornych wśród flory fizjologicznej oporność czynnika etiologicznego na stosowany antybiotyk; jest to także rozprzestrzenianie się w środowisku szczepów opornych i kolonizacji osób z otoczenia 2. Błędy w dawkowaniu uniemożliwiające uzyskanie odpowiedniego stężenia antybiotyku w miejscu zakażenia i eliminację źródła stosowanie antybiotyków, które nie penetrują do miejsca zakażenia zbyt mała dawka antybiotyku (selekcja szczepów opornych) skracanie czasu terapii (brak eradykacji) stosowanie leków i pokarmów interferujących z antybiotykiem stosowanie starych, przedatowanych preparatów Błędy antybiotykoterapii 3. Selekcja szczepów opornych w czasie leczenia 4. Uleganie presji pacjentów, wpływom otoczenia oraz poddawanie się agresywnej reklamie firm farmaceutycznych 5. Status ekonomiczny pacjenta nie pozwala na wykupienie zaordynowanego antybiotyku Penicyliny Amoksycylina, ampicylina, azydocylina, penicylina G, dikloksacylina,, flukloksacylina, mezlocylina, oksacylina, penicylina V, piperacylina, propicylina, sultamycylina WCHŁANIANIE szybkie, posiłek opóźnia wchłanianie leku, penicylina V doustnie, penicylina G pozajelitowo WIĄZANIE Z BIAŁKAMI niewielka zdolność ELIMINACJA przez nerki INTERAKCJE zmniejszają działanie sulfonamidów i doustnych antykoagulantów niska toksyczność silne działanie bakteriobójcze dobra penetracja do tkanek dostępne formy depot penicylina prokainowa i benzatynowa narastająca oporność szybka eliminacja (krótki okres półtrwania) obciążenie jonami sodu lub potasu (duże dawki penicyliny G) W mechanizmie działania antybiotyków β-laktamowych na komórkę bakterii można wyróżnić 3 etapy: jako strukturalne analogi D-alanylo-D-alaniny łączą się ze swoistymi białkami wiążącymi PBP blokują transpeptydazę (prawdopodobnie poprzez jej acylację) i uniemożliwiają tworzenie peptydoglikanów aktywują enzymy autolityczne i lizę bakterii (komórki ziarenkowców reagują na zadziałanie antybiotyku β- laktamowego uwalanianiem kwasu lipotejchowego, może to być sygnałem do zainicjowania samobójczej reakcji polegającej na autolitycznym niszczeniu peptydoglikanu). 4

5 Wytwarzanie się oporności Oporność na antybiotyki β-laktamowe wytwarza się powoli. Może być spowodowana następującymi przyczynami: niewrażliwością białka wiążącego penicylinę, wytworzeniem β-laktamaz, lub zmianami w błonie komórkowej. Największe znaczenie kliniczne mają β-laktamazy. Spektrum przeciwbakteryjne penicylin Penicylina G i V +++ bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, pneumoniae ++ bakterie Gram (+) Enterococcus sp. i beztlenowych ziarenkowców +/-bakterie Garm(-) Bacterioidessp. Amoksycylina/ampicylina +++ bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, pneumoniae bakterie Gram (-) Haemeophilus influenzae ++ bakterie Gram (+) beztlenowe ziarenkowce bakterii Gram (-) Enterobacteriaceae +/-bakterii Gram (-) Bacterioidessp. Amoksycylina z inhibitorem +++ bakterie Gram (+) Streptococcuspyogenes, pneumoniae, beztlenowych ziarenkowców bakterie Gram (-) Haemeophilusinfluenzae, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter Pipreacylina +++ bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, pneumoniae bakterie Gram (-) Haemeophilus influenzae ++ bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus, MSSA, Enterococcus sp, bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae +/-bakterie Gram (-) Bacterioidessp. Piperacylina z tazobaktemem +++ bakterie Gram (+) Streptococcuspyogenes, pneumoniaei beztlenowe ziarenkowce bakterie Gram (-) wszystkie typy ++ bakterie Gram (+) Enterococcus sp, Staphylococcus aureus, MSSA Działania niepożądane penicylin uczulenie (wstrząs anafilaktyczny1:25000, 10% śmiertelności) nadwrażliwość na substancje dodatkowe (lidokaina, prokaina) wysypki skórne (ampicylina, amoksycylina) pancytopenia, depresja szpiku (metycylina) śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie naczyń neurotoksyczność ( drgawki) dysbakteriozy ( po penicylinach o szerokim spektrum: biegunka, zakażenia grzybicze układu pokarmowego i moczowo-płciowego) zespół Hoigne a (zatorowo-toksyczna reakcja po podaniu dożylnym formy depot. Lęk, utrata świadomości, halucynacje, podwójne widzenie, szumy w uszach, tachykardia, zaburzenia czucia. Objawy do 30 minut) zespół Nicolau (iniekcja dożylna, necrotis cutis medicamentosa) upośledzenie funkcji płytek, hipokaliemia (karboksypenicyliny) Amoksycylina i ampicylina przeciwwskazane w mononukleozie, ostrej i przewlekłej białaczce limfatycznej Cefalosporyny I generacja +++ bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes, Staphylococcus sp. MSSA, ++ bakterie Gram (+) Streptococcus pneumoniae, Gram (-) Enterobacteriaceae + bakterie Gram (+) beztlenowe ziarenkowce cefaleksyna, cefalotyna, cefradyna, cefazolina, cefadroksyl II generacja +++ bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes i pneumoniae, Staphylococcus aureus, MSSA, Gram (-) Moraxella catarrhalis ++ bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae + bakterie Gram (+) beztlenowe ziarenkowce cefaklor, cefuroksym, cefoksytyna, cefamandol, cefotetan, cefprozil, III generacja +++ bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteeriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. Bakterie Gram (+) Streptococcus pyogenes i pneumoniae ++ bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus, MSSA + bakterie Gram (+) beztlenowe ziarenkowce +/- bakterie Gram (-) Bacteroides cefiksym, cefetamet, cefpodoksym, cefotaksim, ceftizoksym, cefoperazon, ceftriakson, cefmenoksym, ceftazydym, moksalaktam IV generacja cefepim, cefpirom, cefklidyna Spektrum jak III generacja i dodatkowo wobec szczepów opornych na III generację Cefalosporyny Listeria monocytogenes i Enterococcus spp naturalna odporność na cefalosporyny optymalny podział na leki dożylne i doustne eliminacja przez nerki, krótki okres półtrwania (wyjątek ceftriakson wiąże się silnie z białkami osocza penetrują do płynu osierdzia MRSA i MRSE są również odporne na doustne cefalosporyny Działania niepożądane -rzadsze alergia ( rzadko pokrzywka i anafilaksja) rzadko alergie krzyżowe w stosunku do penicylin WYJĄTEK CHORZY PO PRZEBYTYM WSTRZĄSIE ANAFILAKTYCZNYM!!! efekt disulfiramowy (moksalaktam, cefamandol, cefoperazon nudności, wymioty po alkoholu etylowym) krwawienie (cefamandolu, cefoperazonie i cefotetanie interakcja z doustnymi antykoagulantami, heparyną i inhibitorami agregacji płytek) zakrzepowe zapalenie żył po podaniu dożylnym rzekomobłoniaste zapalenie jelit leukopenia, eozynofilia, trombocytopenia, neutropenia, dodatni odczyn Coombsa 5

6 KARBAPENEMY imipenem (cislatyna), meropenem, ertapenem, doripenem słabe wchłanianie, dobre wiązanie z białkami, wydalanie przez nerki najszerszy zakres działania pośród β-laktamów bakterie Gram (+) i (+), beztlenowce dobra tolerancja w infekcjach ONU tylko meropenem objawy niepożądane: wysypka, nudności, wymioty, biegunka, neutropenia, trombocytopenia, drgawki nie kojarzyć z gancyklowirem (drgawki) MONOBAKTAMY aztreonam (brak rejestracji w Polsce) wąski zakres działania wobec bakterii Gram (-), zakażenia dróg moczowych oporność Gram (+) i beztlenowców, Acinetobacter, wysoka oporność na β-laktamazę objawy niepożądane: rzadko, phlebitis, wysypki skórne, nieprawidłowe testy wątrobowe Nie stwierdza się alergii krzyżowych z innymi β-laktamami Makrolidy Wiązanie się do podjednostki 50s rybosomu Stara generacja: erytromycyna, oleandomycyna Nowa generacja: roksytromycyna, klarytromycyna, spiramycyna, azytromycyna, spiramycyna stosowane w zastępstwie penicylin (gdy uczulenie) wydalane z żółcią, nie penetrują do OUN erytromycyna w połączeniu z kolistyną w kroplach i maściach do oczu Spektrum działania: +++ bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ) oraz Chlamydiasp., Myoplasmasp. ++ bakterie Gram (-) Haemophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus, MSSA oraz Legionellasp. +/- Streptococcus pneumoniae, MRSA 25-30% oporność paciorkowców grupy A Działania niepożądane: zaburzenia pracy przewodu pokarmowego (erytromycyna w leczeniu zaparć -stymuluje receptory dla motyliny), nieprawidłowe enzymy wątrobowe, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia zmysłu smaku i powonienia, stany zapalne języka i jamy ustnej Makrolidy Erytromycyna mało wskazań, zapalenie płuc atypowe, preparaty do stosowania miejscowego Klarytromycyna częsta oporność krzyżowa z erytromycyną, kumuluje się w płucach, oporność H. pylori. Azytromycyna azalid, słabsza wrażliwość paciorkowców, silniejsza gonokoków, Moraxella catarrhallis, Haemophilus influenzae. częsta krzyżowa oporność na erytromycynę Antybiotyki działające na podjednostkę 30S - tetracykliny Wszystkie związki należące do grupy tetracyklin działają w podobny sposób; są one aktywnie transportowane do komórek bakteryjnych i przyłączane do podjednostki rybosomalnej 30S w miejscu A, w taki sposób, aby uniemożliwić wiązanie amino-acylotrna. INTERAKCJE są inhibitorami enzymów zależnych od cytochromu P450 (np. CYP3A4) erytromycyna i klarytromycyna nasilają działanie karbamazepiny, fenytoiny, kwasu walproinowego, cymetydyny, kortykosteroidów, digoksyny, teofiliny, cyklosporyny. Terfenadyna i astemizol-wydłużenie odcinka QT. Tetracykliny Krótkodziałające: chlorotetracyklina, oksytetracyklina (historia) 8-9,5 h Średnio długodziłające: metacyklina, desmetylochlorotetracyklina h Długodziałające: doksycyklina, minocyklina 12-19h pokarm utrudnia wchłanianie, dobra przenikalność do płynów ustrojowych, tkanek i wydzielin obecnie duża oporność na tetracykliny wydalanie przez nerki i z żółcią (krążenie jelitowo-wątrobowe) szeroki zakres działania doksycykliny : bakterie Gram (-) Moraxella catarrhalis i Enterobacteriaceae, Haempophilus influenzae, Bacterioides sp i Mycoplasma sp., na bakterie Gram (+) w tym MSSA i MRSA, na riketsje, chlamydie, Borrelia recurrentis (krętek duru powrotnego kleszcze), w leczeniu choroby wrzodowej (Helicobacter pyroli), Mycoplasma (np. Mycoplasma pneumoniae) nie stosować w miasteni rzekomoporażennej i niewydolności wątroby DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (<1%) - zaburzenia flory bakteryjnej (rzekomobłoniaste zapalenie jelit) -nie stosować u dzieci <8 rż. i kobiet ciężarnych -czasowe zaburzenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego, - zaburzenia krzepnięcia krwi - stany zapalne błon śluzowych jamy ustnej i gardła - fotosensytyzacja - uszkodzenie nerek (nie doksycyklina) - wiązanie jonów wapnia (uszkodzenie szkliwa, próchnica, spowolnienie wzrostu kośćca) Linkozamidy Wiązanie do podjednostki 50S rybosomu KLINDAMYCYNA (zapalenie szpiku) LINKOMYCYNA(wycofana na terenie Niemiec) PIRLIMYCYNA(weterynaria) dobrze wchłanialna, metabolizowana i eliminowana w wątrobie aktywne wobec bakterii Gram (+) ziarniniaków (z wyjątkiem enterokoków, bezwzględnych beztlenowców (Gram + i -), pierwotniaków w przypadku bezwzględnych beztlenowców łączymy z substancją o działaniu przeciwbakteryjnym (flora mieszana) antagonizm z erytromycyną, chloramfenikolem nie podajemy z ampicyliną, fenytoiną, barbituranami, aminofiliną, glukuronianem wapnia, siarczanem magnezu DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE -dyspepsja ( 10%!!!) -rzekomobłoniaste zapalenie jelita cienkiego i grubego leczone wankomycyną i metronidazolem - unikamy u chorych na ciężką miastenię i chorobę Parkinsona 6

7 Aminoglikozydy działają tylko na drobnoustroje zewnątrzkomórkowe źle penetrują do wnętrza komórek (aktywny transport) β-laktamy i wankomycyna ułatwiają ich penetrację (synergizm w terapii skojarzonej, nie w jednej strzykawce!!!!) zapalenie wsierdzia nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego (neomycyna podawana dojelitowo, tobramycyna do inhalacji ), nie penetrują do OUN i ropni szybkie działanie, eliminacja przez nerki, długi okres półtrwania terapia monitorowana Spektrum działania: +++ bakterie Gram (-) Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. ++ bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, bakterie Gram (+) Staphylococcus aureus i MSSA + bakterie Gram (+) Enterococcus sp. +/- bakteie Gram (-) Streptococcus pneumoniae, MRSA niska aktywność w stosunku do beztlenowców częsta i szybka oporność infekcje skóry i błon śluzowych gentamycyna, tobramycyna, kanamycyna, neomycyna gentamycyna w kuleczkach (PMMA) w ortopedii Aminoglikozydy I generacja: kanamycyna, streptomycyna, neomycyna, paromycyna II generacja: gentamycyna, netylmycyna, amikacyna, sysomycyna, tobramacyna III generacja: daktynomycyna, sepamycyna nefrotoksyczność (nie łączyć z furosemidem i kwasem etakrynowym, amfoterycyną, wankomycyną, cefalotyną, cis-platyną, NLPZ-ami, radiologicznymi środkami kontrastującymi, metoksyfluranem, enfluranem) ototoksyczność(nieodwracalna, zaburzenie równowagi szum w uszach, nie łączyć z furosemidem, cis-platyną) wysokie dawki, wysokie stężenie w surowicy, częste dawkowanie, długi czas terapii >3 dni, starszy wiek, choroba nerek nasilenie działania środków zwiotczających mięśnie gładkie osłabienie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (miastenia) zespół złego wchłaniania zaburzenia flory saprofitycznej i nadkażenia nemycyna i kanamycyna tylko miejscowo, w małych ilościach (toksyczność!!!) Antybiotyki glkopeptydowe nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego dora przenikalność do tkanek (płuca, serce, wątroba, nerki, ropnie) oraz do płynów ustrojowych (płyn opłucnowy i osierdziowy, żółć, płyn puchlinowy z jamy otrzewnej i płyn maziowy) wydalanie przez nerki substancji niezmienionej (konieczna modyfikacja!) WANKOMYCYNA działa tylko na bakterie Gram dodatnie, w tym beztlenowce biegunki wywołane przez Clostridium difficile ototoksyczna i nefrotoksyczna, nie można podać drogą domięśniową zespół czerwonego karku Red-Man-Syndrome po histaminie deksametazon osłabia jej przenikanie do OUN TEIKOPLANINA spektrum jak wankomycyna, można podać domięśniowo, działa 10 razy silniej od wankomycyny, mniej toksyczna NOWE GLIKOPEPTYDY: DALBAWANCYNA (okres półtrwania godzin) TELAWANCYNA (podawana raz dziennie, tylko w USA) ORYTAWANCYNA Chinolony efekt poantybiotykowy(dla fluorochinolonów) do 6 godzin pokarm opóźnia wchłanianie wystarczające stężenie w większości tkanek (płuca, prostata, nerki, pęcherz moczowy, żółć, mocz, stolec) forma niezmieniona wydalana przez nerki, też ze stolcem indukują oporność na metycylinę i imipenem działanie różne przeciwko bakteriom beztlenowym krople do oczu, uszu, miejscowo nie stosujemy u dzieci < 5rż (<12 rż) SPEKTRUM DZIAŁANIA: +++ bakterie Gram (-) z wyjątkiem Bacteroides sp, Gram (+) MSSA, Legionella sp. ++ bakterie Gram (+) Streptococcuspyogenesi pneumoniae, a także Chlamydiasp. Mycoplasma sp. + bakterie Gram (+) beztlenowe ziarenkowce +/-bakterie Gram (-) Enterococcussp. Chinolony Nitrofurantoina Furagina Nifuroksazyd Nitrofurany Nitrofural Nifurtymoks I. Generacja: kwas nalidyksowy, kwas pempidynowy, cinoksacyna II. Generacja: norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, cyprofloksacyna, ofloksacyna, lewofloksacyna, flerofloksacyna, grepafloksacyna, sparfloksacyna, klinafloksacyna, moksyfloksacyna DZIAŁANIA UBOCZNE: zaburzenia żoładkowo-jelitowe wydłużenie odcinka QT uszkodzenie ścięgien i chrząstki uszkodzenie wątroby i szpiku (przeciwwskazanie, gdy ALT lub ASP > 5x) fotosensytyzacja wysypki skórne zaburzenia w OUN: bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu, pobudzenie, depresja, wydłużony czas reakcji hamują enzymy metabolizujące węglowodany nitrofurantoina i furagin wchłaniają się całkowicie po podaniu doustnym zagęszczane w nerkach (kumulują się w niewydolności nerek) szeroki zakres działania wobec G+, G-, beztlenowce (nieaktywne wobec P. aeruginosa i Acinetobacter) ZASTOSOWANIE: brak aktywności wobec Pseudomonas Aeruginosa i Actinobacter ogólnie w zakażeniach dróg moczowych (nitrofurantoina, furagina) ogólnie w zakażeniach przewodu pokarmowego (nifuroksazyd, nifurzyd, furazolidon miejscowo w zakażeniach skóry (nitrofural) DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: nudności, wymioty uczulenie, neutropatie odczyn płucny, leukopenia 7

8 Nitrofurany Ostrożnie stosować!!! - u młodych kobiet - u noworodków i wcześniaków - w przewlekłych zakażeniach dróg oddechowych - w przewlekłym zapaleniu wątroby - w cholestazie wątrobowej NIE stosować w ciąży NIE łączyć z chinolonami (ANTAGONIZM) Nitroimidazole występują w postaci proleku w Polsce dostępny jest tylko metronidazol wchłanianie szybkie i całkowite dobre przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych WSKAZANIA bezwzględne beztlenowce (wyjątki: pałeczki kwasu mlekowego, bakterie propionowe,actinomyces sp, Mobiluncus sp) rzęsistkowica, lamblioza, amebioza, biegunki z Clostridium difficile terapia skojarzona w profilaktyce okołooperacyjnej DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE nudności, wymioty, metaliczny smak w ustach zapalenie jamy ustnej bóle głowy, parestezje odwracalna leukopenia efekt disulfiramowy ciemne zabarwienie moczu SULFONAMIDY większość szczepów jest oporna, oporność ma charakter krzyżowy DLATEGOstosuje się połączenia z antymetabolitami kwasu foliowego trimetoprym, tetroksoprym, pyrimetaminą łatwo wchłaniają się po podaniu doustnym oraz miejscowym metabolizm głównie w wątrobie, wydalane przez nerki stosowane miejscowo i ogólnie DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE a) alergia gorączka, wysypki skórne, pokrzywka b) fotosensytyzacja c) nudności, wymioty, biegunka d) uszkodzenie nerek krystaluria e) zaburzenia hematologiczne (anemia, granulocytopenia, trombocytopenia) f) kernicterus u noworodków, jeśli matka stosowała sulfonamidy tuż przed porodem g) depresja, zapalenie nerwów, ataksja Można zapobiec zaburzeniom hematologicznym podając kwas foliowy niezbędny do syntezy puryn!!!! Kotrimoksazol (sulfametoksazol i trimetoprim) szerokie spektrum działania wobec bakterii Gram (+) i Gram (-) OPORNOŚĆ!!! nie działa na pneumokoki oporne na penicyliny, Enterococcus sp, Neisseria sp, Moraxella xatarrhalis, Brucella sp, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, bezwzględne beztlenowce, krętki, mykoplazmy, Nocardia sp, Actinomyces sp, mykobakterie działania niepożądane częściej u chorych na AIDS (wysokie dawki!) niska cena, dobra tolerancja ideał domowy!!! wzrost aktywności digoksyny, metotreksatu, fenytoiny, prokainamidu, rifampicyny, warfaryny, spironolaktonu w zatrzymywaniu potasu, diuretyk,ów tiazydowych w utracie sodu Nie kojarzyć z urotropiną bo dochodzi do kondensacji z tym lekiem!!! SULFADIAZYNA Z PYRIMETAMINĄ (toksoplazmoza!) MIEJSCOWE przed zabiegiem chirurgicznym na przewodzie pokarmowym, doustne, nierozpuszczalne sulfonamidy ftalylosufatiazol, sukcynylosulfatiazol zapalenie spojówek sulfacetamid katar sulfatiazol zakażenia skóry sulfanilamid zakażenia poparzonej skóry mafenid ucerative colitis, enteritis sulfasalazyna OGÓLNE zakażenia układu moczowego chlamydiowe zakażenia narządów płciowych, układu oddechowego i oka nokardioza (lek z wyboru) toksoplazmoza( w połączeniu z pyrimetaminą) Leki stosowane w leczeniu gruźlicy Leki pierwszego rzutu (w kolejności wyboru) Izoniazyd(p.o.) Rifampicyna(p.o., i.v.) Pyrazynamid (p.o.) Etambutol(p.o.) Streptomycyna (i.m.) Leki drugiego rzutu (w kolejności wyboru) PAS (kwas paraaminosalicylowy) (p.o) Kapreomycyna(i.m.) Cykloseryna (p.o.) Etionamid (p.o.) 8

9 Zalecany czas terapii gruźlicywybranymi połączeniami leków Najczęstsze objawy niepożądane leków stosowanych w leczeniu gruźlicy Najczęstsze objawy niepożądane leków stosowanych w leczeniu gruźlicy Leki przeciwgrzybicze Polieny -amfoterycyna B i formy modyfikowane: Iiposomalna, koloidalna, lipidowa) -nystatyna Kandyny - kaspofungina - mikafungina - anidulafungina Antymetabolity -analogi nukleozydowe (5-fluorocytozyna) Azole - ketokonazol - flukonazol - itrakonazol - worykonazol - posakonazol - rawukonazol Mechanizm działania Amfotrycyna B wiąże się z ergosterolem uszkodzenie integralności błony ucieczka składników komórkowych na zewnątrz śmierć komórki (działanie grzybobójcze) Azole blokada syntezy ergosterolu w błonie komórkowej przez hamowanie 14α-desmetylazy katalizowanej przez cytochrom P450 (działanie fungostatyczne/grzybobójcze) Kandyny blokowanie syntezy ściany komórkowej przez hamowanie syntazy 1,3β-glukanowej blokada syntezy glukanu liza i śmierć komórki (działanie grzybobójcz/grzybostatyczne) 5-fluorocytozyna blokowanie syntezy kwasów nukleinowych (działanie grzybobójcze) Polieny AmfoterycynaB działanie fungostatyczne lub grzybobójcze wrażliwa na utlenianie i działanie światła słonecznego nie wchłania się z przewodu pokarmowego synergizm z 5-fluorocytozyną (zapalenie opon mózgowych i wsierdzia) działa na prawie wszystkie fakultatywno patogenne grzyby z rodzaju Blastomyces, Cryptococcus, Candida, Aspergillus, Histoplasma stosowana układowo i miejscowo terapia monitorowana (funkcja nerek, morfologii, moczu, elektrolitów, RR) złoty środek w leczeniu grzybic inwazyjnych Kompleks amfoterycyna B-lipidy 9

10 Azole dobre wchłaniane (zależne od ph i pokarmu) dobre wnikanie do tkanek (itrakonazol i ketokonazol nie wnikają do OUN!) terapeutyczne stężenia leków nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii jedynie flukonazol wydala się przez nerki Ketokonazol fungostatyczny lub fungobójczy, penetruje do kości, płuc, skóry i tkanek miękkich, działa słabiej jak amfoterycyna B, najsilniej na Histoplasma, Candida albicans(z flucytozyną) objawy niepożądane: zaburzenia przewodu pokarmowego, ginekomastia, zaburzenia funkcji wątroby nasila toksyczność antyhistaminików i cyklosporyny Worikonazol wchłania się szybko i dobrze, eliminacja w wątrobie skuteczny w stosunku zakażenia pleśniami i drożdżakami lek pierwszego wyboru w aspergillozach, działa na gatunki oporne na flukonazol, Azole Flukonazol terapie pacjentów w stanie stabilnym z drożdżycą (zapalenie przełyku C. albicans, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ostre i przewlekłe drożdżyce pochwy, dermatomykozy, w tym grzybice paznokci) pierwotna oporność C. krusei i częściowa C. glabrata oporność mikrobiologiczna i kliniczna niekoniecznie się pokrywają bezwzględnie nie dla dzieci do 1 roku życia, a poniżej 16 roku tylko wyjątkowych przypadkach należy kontrolować transferazy, morfologię, funkcję nerek, elektrolity w grzybicach układowych Itrakonazol szerokie spektrum działania wobec drożdżaków, pleśni i dermatofitów, zmienne wchłanianie z przewodu pokarmowego stosowany w terapii impulsowej, niestosowany w chorobach serca leczenie grzybic układowych C. albicans, Aspergillus, Cryptococcus neoformans stabilne stężenie w osoczu po 2 tygodniach roztwory do infuzji aspergillozy, kandydozy, kryptokokozy, histoplazmozy silniejszy do flukonazolu Fluorocytozyna rzeczywisty antymetabolit dobre wchłanianie i zdolność do dyfuzji stosowana w ciężkich stanach zapalnych otrzewnej (Candida sp.) istnieje korelacja między nieskutecznością terapii a występowaniem wtórnej oporności ze względu na oporność nie stosujemy w monoterapii (z amfoterycyną B lub flukonazolem) Gryzeofulwina fungostatyczna długotrwałe leczenie, dobrze się wchłania, penetruje do skóry (tylko dermatofitozy) rzadziej stosowana ze względu na liczne dziłania niepożądane Terbinafina działa silnie na dermatofity i pleśnie, słabiej na drożdżaki (infekcje skóry) lek z wyboru i pierwszego rzutu w leczeniu grzybic paznokci dobrze wchłania się po podaniu doustnym częste dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego AKTYWNOŚĆ IN VITRO LEKÓW PRZECIWGRZYBICZYCH Podstawę racjonalnej terapii przeciwgrzybiczej stanowi znajomość: czynnika etiologicznego stopnia jego wrażliwości na leki Uzyskanie szczegółowych informacji o aktywności in vitro leków przeciwgrzybiczych pozwala na: * ustalenie zakresu działania * poznanie stopnia wrażliwości na badane leki * określenie charakteru oporności szczepów na dany chemioterapeutyk * określenie stopnia oddziaływania danego leku z innym chemioterapeutykiem, co jest istotne w leczeniu skojarzonym Ocena aktywności in vitroleków przeciwgrzybiczych pozwala przewidzieć skuteczność terapeutyczną w warunkach in vivo OPORNOŚĆ GRZYBÓW NA ANTYBIOTYKI / CHEMIOTERAPEUTYKI pierwotna (naturalna) -oznacza oporność na lek, z którym grzyb dotychczas się nie stykał: -przemiany metaboliczne (wytwarzanie enzymów inaktywujących lek) -specyficzna budowa ściany komórkowej lub błony cytoplazmatycznej utrudniająca wnikanie leku do komórki wtórna -nabyta -w czasie leczenia żywiciela określonym lekiem (utrata odpowiednich genów, ich mutacja lub zmiana ekspresji) MECHANIZMY NABYTEJ OPORNOŚCI 1. zmiany przepuszczalności dla leku zewnętrznych struktur komórki 2. modyfikacje struktury receptorów komórkowych - zmniejszenie lub całkowita utrata powinowactwa leku do tych receptorów 3. wytworzenie alternatywnej drogi metabolicznej omijającej tę część szlaku metabolicznego, która jest zablokowana przez lek 4. synteza enzymów rozkładających lub modyfikujących lek 5. aktywne usuwanie (wypompowywanie) leku z komórki 10

11 Kandydoza jamy ustnej Czynniki predysponujące: HIV, kortykosteroidy (ogólnoustrojowe, wziewne), białaczka (neutropenia), cukrzyca, doustne antybiotyki przeciwbakteryjne, leki psychotropowe Uwaga: U zdrowych osób należy oznaczyć glikemie oraz w kierunku HIV Leczenie: Nystatyna (tabletki do ssania 5 razy na dobę) Nystatyna w postaci zawiesiny do jamy ustnej (100000j.m./ml, 4-5 razy/dobę Kotrimoksazol 10mg saszetki, powoli rozpuszczać w jamie ustnej, 4-5 razy/dobę Ketokonazol 0,2g (1-2 tabletki/dobę) Flukonazol 0,1g (1 tabletka/dobę) Czas leczenia 7-14 dni Wirusy Nie zawierają własnego aparatu metabolicznego, są wyłącznie wewnątrzkomórkowymi pasożytami, tzn. muszą korzystać z procesów metabolicznych komórek gospodarza, do których wnikają i które zakażają, dlatego trudne jest przyczynowe leczenie chorób wirusowych. 62 Schemat budowy wirusa Wirusy DNA wirusy wnikają do jądra komórki żywiciela i ukierunkowują tworzenie nowych wirusów. RNA wirusy ukierunkowują tworzenie nowych wirusów zwykle bez angażowania jądra komórkowego gospodarza (wirusy grypy są wyjątkiem, ponieważ angażują jądro komórki gospodarza) Wirusy RNA retrowirusy (np. wirus AIDS, wirus białaczki komórek T) zawierają enzymy, odwrotne transkryptazy, które wykonują kopię DNA na podstawie wirusowego RNA. Taka kopia DNA integruje się z genomem komórki gospodarza i ukierunkowuje tworzenie nowych cząstek wirusa. Przykłady wirusów patogennych Niektóre wirusy i choroby przez nie wywoływane to: DNA wirusy: -poksowirusy (ospa, krowianka), -herpeswirusy (półpasiec, opryszczka, mononukleoza zakaźna), - adenowirusy (zapalenie gardła, zapalenie spojówek) - papillomawirusy (brodawki)

12 Przykłady wirusów patogennych Podział leków przeciwwirusowych RNA wirusy: -ortomiksowirusy (grypa), - paramiksowirusy (odra, świnka) - wirus różyczki (niemiecka odra) - rabdowirusy (wścieklizna) -pikornawirusy (przeziębienia, zapalenie opon mózgowych, poliomyelitis) - retrowirusy (AIDS, białaczka komórek T) Pochodne nukleozydów stosowane w zakażeniach wirusami opryszczki, półpaśca i in. Aciklowir Ganciklowir Inhibitory odwrotnej transkryptazy Zidowudyna Stawudyna Zalcytabina Inhibitory proteazy HIV Indinawir Ritonawir Inhibitory neuraminidazy Zanamiwir Oseltamwir inne Amantadyna Ribawiryna Rimantadyna Interferon α 67 Replikacja wirusa DNA i miejsce działania leków p-wirusowych Pochodne nukleozydów acyklowir hamuje replikację wirusów opryszczki typu 1 i 2 (HSV), słabiej wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), cytomegalii (CMV), a także wirusa Epsteina i Barr (EBV) oraz ludzkiego wirusa Herpestypu 6 (HHV-6) syntetyczny analog nukleotydu purynowego z acyklicznym łańcuchem bocznym 69 Pochodne nukleozydów acyklowir w zakażonych komórkach ulega fosforylacji do czynnego trifosforanu acyklowiru, który hamuje syntezę DNA w dwojaki sposób: - hamuje inkorporację trifosforanu deoksyguanozyny do wirusowego DNA - wbudowuje się do replikującego się łańcucha wirusowego DNA (polimeraza DNA mylnie rozpoznaje trifosforan acyklowiru jako trifosforan guanozyny) nie wpływa na metabolizm komórek gospodarza, gdyż powinowactwo wirusowej kinazy tymidynowej do acyklowiru jest kilkusetkrotnie większe niż kinazy komórek gospodarza Pochodne nukleozydów acyklowir przenika do narządów, osiągając znaczne stężenie w wątrobie, nerkach, mięśniach, płucach i przenika do pokarmu kobiecego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 30-50% stężenia we krwi wydalany jest głównie z moczem po miejscowym zastosowaniu do worka spojówkowego osiąga stężenie terapeutyczne w płynie wewnątrzgałkowym 12

13 Inhibitory odwrotnej transkryptazy zidowudyna analog syntetyczny tymidyny hamujący replikację retrowirusów: HIV-1, w mniejszym stopniu HIV-2, w dużych stężeniach hamuje replikację wirusa Epsteina i Barr słabe działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe Inhibitory odwrotnej transkryptazy zidowudyna ulega fosforylacji do monofosforanu w komórkach zdrowych i zakażonych za pomocą komórkowej kinazy tymidynowej następnie ten sam enzym przekształca go do difosforanu, który pod wpływem innych enzymów komórkowych jest przekształcany do aktywnej postaci trifosforanu czynna postać leku -trifosforan zydowudyny hamuje odwrotną transkryptazę wirusa oraz po wbudowaniu do cząsteczki DNA wirusa zatrzymuje jej syntezę Inhibitory odwrotnej transkryptazy zidowudyna powinowactwo trifosforanu AZT do odwrotnej transkryptazy HIV jest ok. 100-krotnie większe niż do komórkowej α polimerazy DNA zwiększa liczbę limfocytów CD4 zmniejsza stężenie antygenu p24 HIV we krwi zmniejsza częstość zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi Inhibitory odwrotnej transkryptazy zidowudyna zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność zydowudyny w monoterapii równoległe stosowanie zydowudyny z lamiwudyną opóźnia powstanie szczepów opornych na zydowudynę u osób dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi działa synergistycznie z interferonem α, lamiwudyną i didanozyną wydłuża czas przeżycia Inhibitory odwrotnej transkryptazy zidowudyna wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, przenika przez łożysko w wątrobie jest metabolizowana do nieczynnego glukuronianu wydalanego z moczem podczas stosowania zydowudyny u ciężarnych stężenie osoczowe leku u noworodka w czasie porodu było podobne do stężenia osoczowego u matki Inhibitory proteazy HIV indinawir hamuje działanie proteaz HIV (szczególnie HIV-1) w zakażonej przez niego komórce (CD4), co uniemożliwia powstawanie nowych, zakaźnych cząstek wirusa oraz hamuje tym samym jego replikację w 95% nie stwierdzono zahamowania syntezy innych proteaz (renina, katepsyna D, elastaza, czynnik Xa) w komórkach organizmu 13

14 Inhibitory proteazy HIV indinawir za oporność na leczenie indynawirem odpowiadają mutacje występujące w ok. 11 miejscach genu proteazy HIV, największe znaczenie ma mutacja w kodonie 82 pojedyncza mutacja nie zmienia skuteczności leku przyjmowanie dawek mniejszych od zalecanych (<2,4 g/d) powoduje selekcję wirusów opornych na lek Inhibitory proteazy HIV indinawir zastosowanie indynawiru w terapii skojarzonej z analogami nukleozydów (zydowudyna i didanozyna) zmniejsza liczbę mutacji w proteazie wirusa HIV i zmniejsza rozwój oporności na leczenie skłania to do stosowania indynawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi stwierdzono oporność krzyżową z innymi inhibitorami proteaz, szczególnie z rytonawirem, mniejszą z sakwinawirem Inhibitory proteazy HIV indinawir dobrze się wchłania po podaniu p.o., posiłki bogatokaloryczne zmniejszają jego wchłanianie o ok. 80%, posiłki o małej kaloryczności nie wpływają na wchłanianie leku nie przenika do OUN Leki przeciwwirusowe Zanamiwir (Relenza) - działa na wirusy grypy typu A i B - zmniejsza nasilenia objawów, jeśli podany jest w ciągu 48 h od ich wystąpienia - stosowany w leczeniu i profilaktyce grypy szczególnie u dzieci, ale także profilaktycznie u zdrowych osób dorosłych - podawany przez drogi oddechowe - dobrze tolerowany. 82 Inhibitory neuraminidazy zanamiwir hamuje neuraminidazę wirusową, która ułatwia uwalnianie nowo powstałych cząsteczek wirusa z zakażonych komórek oraz przeniknięcie wirusa przez warstwę śluzu do komórek nabłonka, co ułatwia szerzenie się zakażenia Inhibitory neuraminidazy zanamiwir ogranicza szerzenie się zakażenia poprzez hamowanie uwalniania cząstek zakaźnych wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego stwierdzone w badaniach działanie hamujące na wirusy grypy typu A i B dotyczy wszystkich podtypów neuraminidazy wirusa grypy typu A działa zewnątrzkomórkowo obserwowano oporność krzyżową między niektórymi opornymi na zanamiwir i niektórymi opornymi na oseltamiwir mutantami wirusa grypy stworzonymi in vitro 14

15 Inhibitory neuraminidazy zanamiwir stosowany u dorosłych zmniejsza nasilenie objawów i skraca czas trwania choroby średnio o 1,5 dnia skuteczność leku wykazano, gdy stosowanie zanamiwiru rozpoczęto w ciągu 48 h od pierwszych objawów choroby u dorosłych oraz w ciągu 36 h u dzieci nie wykazano natomiast korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby Interferon α glikoproteiny wytwarzane przez komórki ssaków, wykazujące wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne wpływają na różnicowanie sie komórek oraz działają stymulująco na układ immunologiczny hamują tworzenie sie naczyń Interferon α przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe działanie wynika prawdopodobnie z: - blokowania syntezy białek - pobudzenia układu immunologicznego poprzez zwiększenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe - bezpośredniego zahamowania niektórych onkogenów Interferon α naturalnie powstający interferon alfa wytwarzany jest w leukocytach i składa sie z wielu podtypów w leczeniu stosuje sie preparaty uzyskiwane za pomocą inżynierii genetycznej (rekombinacji) zawierające jeden podtyp, np. alfa-2a, alfa-2b, alfa-2c rekombinowany interferon różni się od naturalnego brakiem bocznych łańcuchów cukrowych, co nie wpływa na jego aktywność biologiczną Interferon α nie przenika do OUN z wyjątkiem stosowania bardzo dużych dawek (50 mln j.m.) rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w nerkach przez komórki cewek oraz w mniejszym stopniu w wątrobie wydalany głównie przez nerki, w mniejszym stopniu z żółcią Leki przeciwwirusowe Zastosowanie kliniczne: - IFN-α stosowany w leczeniu WZW typu B oraz mięsaka Kaposiego związanego z AIDS - IFN-α-2bw WZW typu C - interferony mogą zapobiegać reakcji wirusa herpes simplex poprzecięciu gałęzi nerwu trójdzielnego oraz rozprzestrzenianiu się półpaśca u pacjentów z nowotworami - IFN-β w leczeniu stwardnienia rozsianego

16 Leki przeciwwirusowe Działania niepożądane: - gorączka - osłabienie - bóle głowy - bóle mięśniowe - powtarzane iniekcje powodują chroniczne złe samopoczucie i inne - przy dłuższym stosowaniu mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby, układu sercowo- -naczyniowego. Leki przeciwwirusowe Leki hamujące wnikanie wirusów lub uwalnianie z komórki gospodarza: Amantadyna (Viregyt K, Amantix)) ingeruje w replikacje wirusów grypy A wąski zakres działania stosowana także w leczeniu choroby Parkinsona. Rimantadyna (Flumadine) działanie i zastosowanie podobne do amantadyny