Znaczenie wybranych markerów zapalnych dla wczesnego przewidywania ciężkości przebiegu ostrego zapalenia trzustki

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Beata Kuśnierz-Cabala 1 Anna Gurda-Duda 2 Paulina Dumnicka 3 Marek Kuźniewski 4 Jan Kulig 2 Józefa Panek 5 Bogdan Solnica 1 Znaczenie wybranych markerów zapalnych dla wczesnego przewidywania ciężkości przebiegu ostrego zapalenia trzustki Analysis of selected inflammatory markers for early prediction of severe clinical course of acute pancreatitis 1 Zakład Diagnostyki Katedra Biochemii Klinicznej Uniwersytet Jagielloński, Kraków, Dr hab. n. med. Bogdan Solnica, prof. UJ 2 I Klinika Chirurgii Ogólnej Kliniki Onkologicznej i Gastroenterologicznej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Prof. dr hab. med. Jan Kulig 3 Zakład Diagnostyki Medycznej, Wydział Farmacji Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Dr hab. n. med. Ryszard Drożdż 4 Klinika i Katedra Nefrologii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Prof. dr hab. med. Władysław Sułowicz 5 II Klinika Chirurgii Ogólnej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Prof. dr hab. med. Kazimierz Rembiasz Dodatkowe słowa kluczowe: ostre zapalenie trzustki mediatory zapalenia niewydolność narządowa Additional key words: acute pancreatitis inflammatory mediators organ dysfunction Badanie zostało częściowo sfinansowane z programu badań statutowych UJ CM nr K/ZDS/ Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Beata Kuśnierz-Cabala Zakład Diagnostyki Katedra Biochemii Klinicznej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Kopernika 15A, Kraków; tel./fax: ; mbkusnie@cyf-kr.edu.pl Pomimo rozwoju nowych metod diagnostycznych zarówno obrazowych, jak i laboratoryjnych oraz poszerzenia wiedzy na temat patogenezy ostrego zapalenia trzustki (OZT), czynnikiem decydującym o rokowaniu pozostaje wczesne różnicowanie pomiędzy łagodną i ciężką postacią schorzenia. Celem badania była ocena przydatności diagnostycznej interleukin (IL): i oraz białek ostrej fazy: białka C-reaktywnego () i osoczowego białka amyloidowego A () łącznie z oceną ciężkości wg skali prognostycznej Glasgow w ciągu pierwszych 48 godzin od rozpoznania OZT w grupie 40 pacjentów leczonych w I-szej Klinice Chirurgii Ogólnej Kliniki Onkologicznej i Gastroenterologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. Wykazano znamiennie wyższe stężenia wszystkich badanych markerów zapalnych w grupie chorych ze średnio-ciężkim i ciężkim OZT w porównaniu do grupy o łagodnym przebiegu OZT w ciągu pierwszych 48 godzin rozwoju choroby. Wzbogacenie skali Glasgow o oznaczanie,, czy podnosiło jej wartość prognostyczną w przewidywaniu ciężkiego przebiegu OZT. Wstęp Pomimo rozwoju nowych metod diagnostycznych zarówno obrazowych, jak i laboratoryjnych oraz poszerzenia wiedzy na temat patogenezy ostrego zapalenia trzustki (OZT), czynnikiem decydującym o rokowaniu pozostaje wczesne różnicowanie pomiędzy łagodną i ciężką postacią schorzenia [19,22,24]. Przewidywanie ciężkiego i powikłanego przebiegu OZT w początkowej fazie rozwoju choroby dodatkowo komplikuje nie zawsze odpowiadający mu obraz kliniczny. Stwierdzenie objawów niewydolności narządowej we wczesnym okresie choroby oraz czas jej utrzymywania się dłuższy niż 48 godzin uważany jest za najlepszy marker złego rokowania i śmiertelności chorych z ciężką klinicznie postacią OZT [20]. Szacuje się, że ciężka postać OZT dotyczy ok. 1/5 pacjentów, a śmiertelność w tej grupie może sięgać 30% [1,3,8,14,24,29]. Despite new diagnostic methods, including novel laboratory parameters and imaging techniques, and growing knowledge on pathogenesis of acute pancreatitis, early assessment of severity remains the main factor influencing prognosis in the disease. The aim of the study was the evaluation of diagnostic accuracy of interleukins (IL): 6 and 18 and acute phase proteins: C- reactive protein () and serum amyloid A (), together with Glasgow prognostic score during first 48 hours after diagnosing acute pancreatitis in a group of 40 patients treated in the I-st Department of General and Gastrointestinal Surgery University Hospital in Cracow. All the studied inflammatory markers were significantly higher in patients with moderate and severe acute pancreatitis versus patients with mild form of the disease on the first 48 hours of the disease. Expanding Glasgow score with,, or determinations resulted in better accuracy for diagnosing severe clinical course of acute pancreatitis. Począwszy od lat siedemdziesiątych XXtego wieku, intensywnie szacowano wartość rokowniczą OZT w oparciu o pojedyncze wskaźniki, jak i wieloczynnikowe skale prognostycznyczne tj. skala Ranson a, Glasgow, APACHE II, skala Marshall a czy SOFA [1,4,12,16-17,19,22]. W ostatnim czasie na znaczeniu zyskują również nowe skale prognostyczne tj. BISAP (Bedside index for severity in AP), HAPS (Harmless Acute Pancreatitis Score), czy POP Score (Pancreatitis Outcome Prediction) [11,25,28]. Aktualnie, w diagnostyce OZT coraz więcej uwagi poświęcane jest poszukiwaniu pojedynczych czynników prognostycznych [15], wyróżniono również czynniki pogarszające rokowanie w chwili przyjęcia chorego na oddział: wiek pacjenta powyżej 65 lat, otyłość (BMI 30 kg/m 2 ), wartość hematokrytu powyżej 44%, nieprawidłowości w badaniu Rtg, wzrost liczby leukocytów powyżej 392 B. Kuśnierz-Cabala i wsp.

2 13000/µL, stężenie kreatyniny>177µmol/l, białka C-reaktywnego ()>150mg/L, prokalcytoniny (PCT)>1,8 ng/ml, albuminy<25 g/l, wapnia całkowitego <2,0 mmol/l, wczesna hiperglikemia, czy zmiany stężeń wybranych cytokin prozapalnych (interleukiny 6, interleukiny 18), czynnika hamującego migrację makrofagów MIF, metaloproteinazy 9- MMP-9 oraz przeciwzapalnych (interleukiny 10, rozpuszczalnych receptorów TNF) [1,6,10,19,26]. Badania Digalakis i wsp. [8] podkreślają, że pomiar cytokin uznawany jest za najlepszą metodę przewidywania ciężkiego przebiegu choroby [8]. Pomimo tego, oznaczenia cytokin nie zostały jak na razie wprowadzone do panelu badań rutynowo zlecanych w tej jednostce chorobowej [17]. Czynnikami najsilniej ograniczającymi szersze wykorzystywanie cytokin zapalnych w praktyce klinicznej pozostają znaczne koszty ich oznaczania oraz metodyka badania bazująca głównie na testach ELISA [22]. W przeciwieństwie do cytokin, stosunkowo tanie oraz szybkie pomiary stężenia decydują o jego niesłabnącej pozycji złotego czynnika prognostycznego, chociaż czas po jakim osiąga swoją najwyższą wartość rokowniczą w większości cytowań nie spada poniżej 48 godzin [8,15,21-23]. W zaleceniach opracowanych przez AGA (American Gastroenterological Association), za ciężkim przebiegiem klinicznym OZT przemawia utrzymywanie się stężenia powyżej 150 mg/l w 48 godzinie od rozpoznania choroby [9]. Inne produkowane w wątrobie białko ostrej fazy, osoczowe białko amyloidowe A () odgrywa ważną rolę w aktywacji granulocytów wielojądrzastych, monocytów, limfocytów T oraz uwalnianiu z neutrofili mediatorów prozapalnych tj. TNF-α, IL-1β i IL-8 [2]. Celem badania była ocena przydatności diagnostycznej wybranych markerów zapalnych obejmujących oznaczanie cytokin prozapalnych tj. i oraz białek ostrej fazy (, ) łącznie z oceną ciężkości prowadzoną wg. skali prognostycznej Glasgow w ciągu pierwszych 48 godzin od rozwoju OZT. Materiał i metody Grupa badana liczyła łącznie 40 chorych z ostrym zapaleniem trzustki hospitalizowanych i leczonych w I-szej Klinice Chirurgii Ogólnej Kliniki Onkologicznej i Gastroenterologicznej Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. Rozpoznanie OZT stawiano w oparciu o występowanie bólu oraz typowych objawów klinicznych charakterystycznych dla tej jednostki chorobowej, badań laboratoryjnych (przynajmniej 3-krotny wzrost aktywności lipazy/amylazy) oraz badań obrazowych (głownie badań USG, a w wybranych przypadkach także tomografii komputerowej). Na podstawie zmodyfikowanej klasyfikacji Atlanta (revisited Atlanta January 2013) [21] pacjenci zostali retrospektywnie zakwalifikowani do grupy o łagodnym (28 chorych) oraz średnio-ciężkim i ciężkim przebiegu schorzenia (łącznie 12 chorych) [1,16,30]. Dane demograficzne badanej grupy chorych, czynniki etiologiczne odpowiedzialne za rozwój OZT oraz rodzaj powikłań jakie rozwinęły się w przebiegu OZT przedstawiono w Tabeli I. Pacjenci z powikłaniami wynikającymi z rozwoju zmian martwiczych trzustki/przestrzeni pozatrzustkowej kwalifikowani byli do leczenia chirurgicznego. Typ oraz zakres wykonanego zabiegu chirurgicznego uzależniony był od rodzaju powikłań jakie występowały w przebiegu OZT oraz oceny śródoperacyjnej. Zabieg operacyjny przeprowadzono łącznie u 4 chorych (33,3%). Materiał do badań laboratoryjnych pobierano w chwili przyjęcia chorego na oddział, a następnie w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia OZT. Pobieranie materiału prowadzone było podczas rutynowej oceny stanu pacjenta i miało na w celu zminimalizowanie niedogodności na jakie mogłyby zostać narażony pacjent z tytułu dodatkowego pobierania krwi. Pomiar wybranych markerów zapalnych wykonywany był w surowicy powstałej po zwirowaniu krwi pobranej na skrzep (4000 rpm, 10 minut). Parametry biochemiczne tj.: LDH (dehydrogenaza mleczanowa), AST (aminotransferaza asparginianowa), albumina, wapń całkowity, glukoza i mocznik wykorzystywane do wyliczenia punktacji w skali Glasgow (Tabela IV) oznaczane były na automatycznym analizatorze Modular P firmy Roche Diagnostics (Mannheim, Germany). Stężenie białka C-reaktywnego () oraz osoczowego białka amyloidowego () mierzone były immunonefelometrycznie na aparacie Nephelometer BN II firmy Simens (Niemcy). Surowica pozostała po wykonaniu badań rutynowych była w dalszej części porcjowana i zamrażana w temp. -70 C do czasu zebrania pełnego kompletu próbek, tak aby uniknąć kolejnych cykli rozmrażania/ zamrażania oraz w celu ekonomicznego wykorzystania zestawów ELISA. Przy pomocy techniki ELISA oznaczono stężenia oraz Tabela I Charakterystyka badanej grupy. Characteristics of study groups. Kategoria/czynnik Płeć Mężczyźni Kobiety Etiologia żółciowa alkoholowa idiopatyczna inna Łagodna postać OZT (n=28) 14 (50%) 14 (50%) 13 (46.4%) 5 (17,8%) 6 (21,4%) 4 (14,3%). Stężenie zmierzono przy użyciu zestawów odczynnikowych firmy R&D Systems (Minneapolis, MN, USA). Zakres wartości referencyjnych dla podany przez producenta zestawu odczynnikowego mieścił się w zakresie od 0,70-12,5 pg/ml. Do pomiaru wykorzystywano zestawy firmy MBL (Nagoya, Japonia), zakres wartości referencyjnych podany przez producenta wynosił od 36,1 do 257,8 pg/ml. Pomiary oraz przeprowadzono z wykorzystaniem automatycznego czytnika do mikropłytek Automatic Micro ELISA Reader ELX 808 (BIO-TEK Instruments, Inc., Winooski, VT, USA). W celu oceny morfologii krwi obwodowej wraz z rozmazem, krew pobierano do probówek próżniowych zawierających wersenian dwupotasowy (K 2 EDTA). Pomiar przeprowadzony był z wykorzystaniem analizatora hematologicznego Sysmex XE-2100 (Sysmex Corp. Japan). Badanie posiadało wymaganą zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego. Analiza statystyczna Analizę normalności rozkładów wszystkich parametrów przeprowadzono przy pomocy testu Kormogołowa-Smirnowa. Ze względu na brak normalności rozkładów do dalszej analizy statystycznej stosowano testy nieparametryczne. Do oceny różnic pomiędzy grupą chorych o łagodnym oraz średnio-ciężkim i ciężkim przebiegu (analizowane łącznie jako jedna grupa) wykorzystano test U Manna-Whitney a, a w przypadku zmiennych nominalnych test chi kwadrat Pearsona. Za znamienne statystycznie uznawano różnice na poziomie istotności p 0,05. W celu oszacowania wartości diagnostycznej testu przeprowadzono analizę krzy- Średnio-ciężka i ciężka postać OZT (n=12) 10 (83,3%) 2 (16,6%) 5 (41,6%) 1 (8,3%) Łączna liczba badanych (n=40) 24 (60%) 16 (40%) 16 (40%) 10 (25%) 9 (22.5%) 5 (12,5%) Wiek (lata) średnia±sd 51,8±15,3 42,1±11,5 46,9±13,4 0,01 Czas hospitalizacji (dni) 6,8±1,7 36,7±47,0 15,7±28,6 <0,0001 Punktacja skali Glasgow (średnia±sd) 0,75±0,70 1,41±1,37 1,20±1,24 0,04 Powikłania: Martwica trzustki bez MODS Torbiel trzustki Zakażony zbiornik płynowy Martwica trzustki z MODS 2 (16,7%) 4 (33,3%) 3 (7,5%) 3 (7,5%) 2 (5%) 4 (10%) Liczba zgonów 6 (50%) 6 (15%) -- *p wyliczone dla różnic pomiędzy łagodną i wyliczoną łącznie grupą o średnio-ciężkim i ciężkim przebiegu OZT NS brak znamienności statystycznej p* 0,05 NS -- Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 6 393

3 wych ROC, punkty odcięcia wyznaczono w oparciu o przyjęcie optymalnych wartości czułości i swoistości diagnostycznej. Dodatkowo wyliczono wskaźniki wiarygodności dla wyników ujemnych i dodatnich (LR+; LR-) oraz wartość NND (number needed to diagnose). Wartość NND określa liczbę pacjentów, u których należy przeprowadzić dany test, aby na jego podstawie możliwe było postawienie rozpoznania OZT u jednego z pacjentów. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu pakietu Statistica 9.0 (Statsoft Inc. Tulsa, USA). Wyniki Charakterystykę demograficzną oraz kliniczną badanej grupy chorych przedstawiono w Tabeli I. Średnie wartości stężeń dla, oraz wykazywały znaczącą tendencję wzrostową w ciągu pierwszych 48 godzin od rozpoznania OZT. Odmienną tendencję zaobserwowano dla, której stężenia ulegały wyraźnemu spadkowi w pierwszych dwóch dobach u wszystkich chorych z OZT (Tabela II). Równocześnie zauważono, że wartości uzyskiwane u chorych z łagodną postacią OZT były znamiennie statystycznie niższe w porównaniu do chorych o potencjalnie ciężkim przebiegu OZT (Tabela II). W celu określenia intensywności procesu zapalnego wyliczono krotność wzrostów dla poszczególnych markerów, a następnie odniesiono je do zakresów wartości referencyjnych. W ciągu pierwszych 12 godzin, u chorych z łagodną postacią OZT poziom wzrósł 6-krotnie, 33-krotnie i 18-krotnie, natomiast w przypadku średnio-ciężkiego i ciężkiego przebiegu OZT (szacowane łącznie), wzrost był 60-krotny, 45- krotny i 43-krotny. Po 48 godzinach wykazano dalsze wzrosty stężeń dla obu ocenianych białek ostrej fazy, i tak dla wzrost był 52-krotny w przypadku łagodnej oraz 86-krotny w średnio-ciężkiej i ciężkiej postaci, dla : 37-krotny w przypadku łagodnego oraz 74-krotny w przypadkach średnio-ciężkiego i ciężkiego przebiegu OZT (Tabela II). W przypadku dla wszystkich chorych z OZT odnotowano spadek stężeń o 50% w stosunku do wartości wyjściowej pomiędzy 12 i 48 godziną. Najmniejszą dynamikę wzrostu obserwowano dla pomiarów, dla której zarówno w ciągu pierwszej doby, jak i po 48 godzinach u chorych z łagodną postacią oraz w grupie o średniociężkim i ciężkim przebiegu OZT zakres wartości referencyjnych przekroczono od 1,5 do 3 razy (Tabela II). Na podstawie analizy krzywych ROC wyliczono wartości odcięcia oraz czułości i swoistości diagnostycznej dla,, i. W ciągu pierwszych 12 godzin od rozpoczęcia OZT blisko 80% czułość diagnostyczną posiadają oznaczenia, i (Tabela III). Nieznacznie słabiej w ciągu pierwszej doby hospitalizacji wypadają pomiary osiągając 75% czułość diagnostyczną, przy jednoczesnej ok. 70% swoistości diagnostycznej w obu punktach czasowych. Wartości swoistości diagnostycznej dla pozostałych markerów były niższe od uzyskanych dla pomiarów (Tabela III). Tabela II Średnie i maksymalne wartości stężeń wybranych wczesnych markerów zapalnych u chorych z łagodną oraz średnio-ciężką i ciężką postacią ostrego zapalenia trzustki oceniane w po 12 i 48 godzinach od rozpoczęcia choroby. Values of mean and maximal concentrations for selected early inflammatory markers in patients with mild and moderate plus severe acute pancreatitis after 12 and 48 hours from diagnosis. Grupa badana 12 h 48 h Łagodna postać OZT średnio-ciężka i ciężka postać OZT 73,4 (432,0) 375,9 (1347,0) 451,7 (2207,2) 574,4 (834,1) 229,9 (2190,0) 308,1 (709,0) Dokonano porównania wielkości skali Glasgow u chorych ze średnio-ciężką i ciężką oraz łagodną postacią OZT, a w dalszej kolejności dla skali Glasgow poszerzonej o pomiar,,,. Ocena chorych na OZT przeprowadzona według skali Glasgow nie pozwalała na różnicowanie pomiędzy łagodną i potencjalnie ciężką postacią schorzenia. Poszerzenie tej skali o pomiary,, i znacznie podnosi jej wartość diagnostyczną i umożliwia różnicowanie pomiędzy chorymi o średnio-ciężkim i ciężkim oraz łagodnym przebiegu OZT (p<0,05). Rozkład punktów uzyskanych w badanej grupie chorych z OZT w skali Glasgow poszerzonej o pomiary,, i przedstawiono na Rycinie 1. 59,8 (187,0) 140,9 (297,0) 39,6 (207,4) 183,0 (361,3) 437,6 (1593,5) 735,2 (1454,0) 361,5 (1430,0) 593,8 (1110,0) 121,8 (666,0) 243,0 (480,0) p 0,01 0,03 0,03 0,02 0,001 0,048 0,03 0,03 : interleukina 6; : interleukina 18; : osoczowe białko amyloidowe A; : białko C-reaktywne Tabela III. Wartość diagnostyczna wybranych wczesnych markerów zapalnych w rozpoznawaniu ciężkiej i średnio-ciężkiej postaci OZT po 12 i 48 godzinach od rozpoznania. Diagnostics accuracy of selected early inflammatory markers in diagnosing moderate and severe form of acute pancreatitis at 12 and 48 hours from diagnosis. Parametr badany Punkt odcięcia 40,64 34,54 325,2 452,9 90,0 106,0 85,5 125,0 Czułość diagnostyczna (%) Swoistość diagnostyczna (%) LR+ LR- NND 81,8 60,7 2,08 0,30 2,35 90,0 71,4 3,15 0,14 1,62 81,8 51,9 1,70 0,35 2,96 80,0 70,4 2,70 0,28 1,98 81,8 67,9 2,55 0,27 2,01 90,0 46,2 1,67 0,22 2,76 75,0 70,6 3,19 0,33 2,19 100,0 69,2 3,25 0 1,44 LR+ wskaźnik wiarygodności dla wyniku dodatniego; LR- wskaźnik wiarygodności dla wyniku ujemnego; NND number needed to diagnose; interleukina 6; interleukina 18; osoczowe białko amyloidowe A; białko C-reaktywne Tabela IV Skala Glasgow. Glasgow scale. Glasgow ciągu 48 godzin od przyjęcia na oddział Wiek > 55 lat Liczba krwinek białych > 15x10 3 / μl PaO 2 < 60 mmhg (7.9 kpa) Enzymy LDH w surowicy > 600 U/L i AST>200 U/L Albumina w surowicy < 32 g/l Wapń w surowicy < 2,0 mmol/l Glukoza w surowicy >10,0 mmol/l Mocznik w surowicy > 16,0 mmol/l Omówienie W ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpił zasadniczy postęp w zakresie wczesnego rozpoznawania klinicznie ciężkiego ostrego zapalenia trzustki, widoczny w postaci spadku wskaźnika śmiertelności poniżej 15% [12,17-18]. Zmianie uległ również sposób leczenia chorych ze średnio-ciężką i ciężką postacią OZT, ewoluując od wczesnej interwencji chirurgicznej i agresywnych terapii prowadzonych na oddziale intensywnej opieki do ery chirurgii małoinwazyjnej [4]. Najnowsze badania nad patomechanizmem OZT wykazały, że progresja choroby ma miejsce w 2 fazach. Wczesna faza obejmuje pierwszy tydzień od momentu rozwoju 394 B. Kuśnierz-Cabala i wsp.

4 OZT, natomiast faza określana jako późna rozpoczyna się od drugiego tygodnia i trwa w zależności od ciężkości stanu pacjenta. O ciężkości przebiegu wyraźnie decyduje pierwsze 48 godzin, powyżej których może rozwijać się przetrwała postać niewydolności narządowej oraz powikłania miejscowe i uogólnione. Po tym czasie, pacjent umiera zwykle w wyniku powikłań rozwijających się w przebiegu niewydolności wielonarządowej, powikłań septycznych oraz martwicy trzustki i/lub okołotrzustkowych [4,17,21, 26-27,29]. Zaburzenia immunologiczne widoczne we wczesnej fazie choroby mogą tłumaczyć zwiększoną podatność na rozwijającą się infekcję oraz powikłania septyczne. Koncepcja braku równowagi pomiędzy limfocytami Th1 i Th2 tłumacząca zaburzenia patofizjologiczne wielu jednostek chorobowych, wyjaśnia przynajmniej częściowo patomechanizm OZT, w szczególności wykazana w ciężkiej postaci klinicznej OZT supresja Th1 [14,26]. Badania Ueda i wsp. [26] zwracają uwagę na znaczenie diagnostyczne wzrostu stężenia u chorych z OZT, oraz jej korelacje zarówno z ciężkością przebiegu choroby oraz zaburzeniami funkcji wątrobowej. Interleukina 18 jest cytokiną produkowaną przez komórki Kupffera oraz zaktywowane makrofagi, działającą na limfocyty Th1 i łącznie z IL-12 silnie ko-stymulującą produkcję INF-γ oraz stymulującą produkcję innych cytokin prozapalnych tj. TNF-α, IL-1β i oraz chemokin tj. IL-8 [7,26-27]. Uważa się, że jest ważnym regulatorem zapalenia, reakcji immunologicznych oraz uszkodzenia tkanki. W niniejszym badaniu autorzy wykazali znamiennie statystycznie wyższe stężenia u chorych o ciężkim przebiegu OZT już od pierwszej doby hospitalizacji chorego (Tabela I, Tabela II). Również poszerzenie skali Glasgow o oznaczanie wyraźnie poprawia jej wartości rokownicze we wczesnej fazie prognozowania ciężkości przebiegu OZT (Rycina 1). W badaniach Wereszczyńska-Siemiątkowska et al. [27], Ueda i wsp. [26] potwierdzono wyraźnie większy wzrost stężenia u chorych o ciężkim przebiegu OZT oraz tendencję do obniżania się jej poziomu u chorych o łagodniejszym przebiegu w kolejnych dobach hospitalizacji chorego [26-27]. W badaniach Daniel i wsp. [7] oraz Wereszczyńska-Siemiątkowska i wsp. [27] wykazano ponadto istnienie dodatniej korelacji pomiędzy stężeniami oraz już w pierwszej dobie przebiegu OZT [7,27]. Według Pavlidis i wsp. [19] dla przewidywania ciężkiego przebiegu ostrego zapalenia trzustki w ciągu pierwszych 24 godzin największą wartość prognostyczną posiadają pomiary prokalcytoniny, z kolei najlepsze wartości rokownicze uzyskuje po upływie 48 godzin [10,19]. Wartości prognostyczne dla zbliżone są do skali APACHE II, uzyskującej wg. Pavlidis i wsp. [19] dodatnią wartość prognostyczną dla przewidywania ciężkiej postaci OZT na poziomie 69%, a w badaniach Khan i wsp. [12] ok. 93% czułość diagnostyczną. Czułość diagnostyczna oznaczeń uzyskana przez autorów pracy wynosiła odpowiednio 75% w ciągu pierwszych 24 oraz 100% po upływie 48 godzin (Tabela III). Rycina 1 Rozkłady punktacji uzyskanej w badanej grupie chorych z OZT w skali Glasgow poszerzonej o pomiary (A), (B), (C) i (D). The results of Glasgow score expanded with (A), (B), (C) and (D) assessment in studied group of patients with acute pancreatitis. : białko C-reaktywne; : osoczowe białko amyloidowe A; : interleukina 6; : interleukina 18 Białko C-reaktywne, podobnie jak i zaliczane są do białek ostrej fazy wykazujących najwyższe, nawet 1000-krotne wzrosty stężeń w przebiegu ostrej reakcji zapalnej [13,15]. należy do grupy apolipoprotein produkowanych głównie w wątrobie, które w przebiegu reakcji ostrej fazy mają zdolność do szybkiego wiązania się z HDL i bezpośredniego wpływu na metabolizm cholesterolu [15]. Badania Mayer i wsp. [15] oraz Al-Mofleh et al. [1] wskazują na wybitne znaczenie w odzwierciedlaniu stopnia uszkodzenia narządu i rozległości procesu zapalnego, a tym samym wczesnego prognozowania ciężkości przebiegu OZT. Podkreślane są też zalety oznaczeń związane z uzyskaniem maksimum wydzielniczego znacznie wcześniej od [15]. W przeciwieństwie do, brak jak dotychczas jednoznacznych wytycznych dotyczących wartości odcięcia dla przewidywania potencjalnie ciężkiego przebiegu choroby [15]. Autorzy pracy wykazali, że ulega znacznemu wzrostowi począwszy od pierwszej doby badania, a wartości u chorych w grupie o średnio-ciężkim i ciężkim przebiegu są znacznie wyższe w porównaniu do łagodnej postaci OZT (Tabela II). Ustalono wartość odcięcia, która przyjęta na poziomie 90 mg/l w pierwszej oraz powyżej 100 mg/l (106 mg/l) w drugiej dobie hospitalizacji pozwala na rozpoznanie OZT z czułością diagnostyczną odpowiednio 82% i 90% (Tabela III). Autorzy pracy potwierdzili obserwacje Mayer i wsp. [15] oraz Al.-Mofleh et al. [1] dotyczące wcześniejszej dynamiki wzrostu w porównaniu do w tej jednostce chorobowej. Łączne wykorzystywanie oznaczeń oraz skali Glasgow przynosi również znaczące pod względem statystycznym korzyści polegające na wczesnym wyróżnianiu chorych o powikłanym przebiegu choroby. Monitorowanie stężenia u chorych z OZT przynosi tym samym korzyści nie mniejsze od badania, z kolei jej dynamika wzrostu bliższa jest oznaczanym cytokinom ( i ). Wnioski Rozszerzenie skali Glasgow o pojedyncze pomiary takich markerów zapalnych jak: interleukina 6, interleukina 18, białko C-reaktywne, czy osoczowe białko amyloidowe A wpływa na poprawę jej wartości prognostycznych dla przewidywania ciężkiego przebiegu ostrego zapalenia trzustki we wczesnym okresie rozwoju schorzenia. Piśmiennictwo: 1. Al Mofleh I.A.: Severe acute pancreatitis: Pathogenetic aspects and prognostic factors. World J. Gastroenterol. 2008, 14, Bakoyiannis A., Delis S., Dervenis C.: Pathophysiology of acute pancreatitis and infected pancreatitis. Infectious Disorders Drug Targets 2010, 10, Brisinda G., Vanella S., Crocco A. et al.: Severe acute pancreatitis: advances and insights in assessment of severity and management. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 23, Bumbasirevic V., Radenkovic D., Jankovic Z. et al.: Severe acute pancreatitis. Overall and early versus late mortality in intensive care units. Pancreas 2009, 38, Carroll J.K., Herrick B., Gipson T., Lee S.P.: Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment. Am Fam. Physician 2007, 75, Dambrauksas Z., Giese N., Gulbinas A. et al.: Different profiles of cytokine expression during mils and severe acute pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2010, 16, Daniel P., Leśniowski B., Jasińska A. et al.: Usefulness of assessing circulating levels of resistin, Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 6 395

5 ghrelin, and in alcoholic acute pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2010, 55, Digalakis M.K., Katsoulis I.E., Biliri K., Themeli- Digalaki K.: Serum profiles of C-reactive protein, interleukin-8, and tumor necrosis factor- in patients with acute pancreatitis. HPB Surgery 2009, DOI: /2009/ Forsmark C.E., Baillie J., AGA Institute Clinical Practice and Economics Committee, AGA Institute Governing Board.: AGA Institute technical review on acute pancreatitis. Gastroenterology 2007, 132, Gurda-Duda A., Kuśnierz-Cabala B., Nowak W. et al.: Assessment of the prognostic value of certain acute phase proteins and procalcitonin in the prognosis of acute pancreatitis. Pancreas 2008, 37, Harrison D.A., D Amico G., Mervyn S.: The Pancreatitis Outcome Prediction (POP): A new prognostic index for patients with severe acute pancreatitis. Crit. Care Med. 2007, 35, Khan A.A., Parekh D., Cho Y. et al.: Improved prediction of outcome in patients with severe acute pancreatitis by the APACHE II Score at 48 hours after admission compared with the APACHE II Score at admission. Arch. Surg. 2002, 137, Koj A.: Białka ostrej fazy po 25 latach. J. Lab. Diagn. 2010, 46, Kylanpaa M.L., Repo H., Puolakkainen P.A.: Inflammation and immunosupression in severe acute pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2010, 16, Mayer J.M., Rararty M., Slavin J. et al.: Serum amyloid A is a better early predictor of severity than C-reactive protein in acute pancreatitis. Br. J. Surg. 2002, 89, Mason J.M., Babu B.I., Bagul A., Siriwardena A.K.: The performance of organ dysfunction scores for the early prediction and management of severity in acute pancreatitis. Pancreas 2010, 39, Mofidi R., Patil P.V., Suttie S.A., Parks R.W.: Risk assessment in acute pancreatitis. Br J. Surg. 2009, 96, Novovic S., Andersen A.M., Ersboll A.K., Nielsen O.H., Jorgensen L.N., Hansen M.B.: Proinflammatory cytokines in alcohol or gallstone induced acute pancreatitis. A prospective study. JOP 2009, 10, Pavlidis T.E., Pavlidis E.T., Sakantamis A.K.: Advances in prognostic factors in acute pancreatitis: a mini-review. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2010, 9, Petrov M.S., Windsor J.A.: Classification of severity of acute pancreatitis: how many categories make sense? Am. J. Gastroenterol. 2010, 105, Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis Ch. et al.: Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definictions by international consensus. Gut 2013, 62, Rau BM.: Predicting severity of acute pancreatitis. Curr. Gastroenterol. Rep. 2007, 9, Regner S., Manjer J., Appelros S. et al.: Protease activation, pancreatic leakage, and inflammation in acute pancreatitis: differences between mild and severe cases and changes over the first three days. Pancreatology 2008, 8, Robert J.H., Frossard J.L., Mermillod B. et al.: Early prediction of acute pancreatitis: prospective study comparing computed tomography scans, Ranson, Glasgow, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II scores, and various serum markers. World J. Surg. 2002, 26, Takeda K., Masamichi Y., Takeda T. et al.: Assessment of severity of acute pancreatitis according to New prognostic factors and CT trading. J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. 2010, 17, Ueda T., Takeyama Y., Yasuda T. et al.: Significant elevation of serum interleukin -18 levels in patients with acute pancreatitis. J. Gastroenterol. 2006, 41, Wereszczynska-Siemiatkowska U., Mroczko B., Siemiatkowski A.: Serum profiles of interleukin-18 in different severity forms of human acute pancreatitis. Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, Windsor JA.: A better way to predict the outcome in acute pancreatitis? Am. J. Gastroenterol. 2010, 105, Xue P, Deng L.H., Zhang Z.D. et al.: Infectious complications in patients with severe acute pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2008, DOI: /s Young S.P., Thompson J.P.: Severe acute pancreatitis. Continuing Education in Anaesthesia. Crit. Care Pain 2008, 8, B. Kuśnierz-Cabala i wsp.