Ciąża u biorczyni przeszczepu narządowego. Joanna Pazik

Transkrypt

1 Ciąża u biorczyni przeszczepu narządowego. Joanna Pazik Ciężka nieodwracalna niewydolność narządów związania jest z zaburzeniami metabolicznymi i endokrynnymi, często wyniszczeniem, zanikiem libido. Udany zabieg przeszczepienia narządu w ciągu kilku tygodni lub miesięcy powoduje ustępowanie negatywnych następstw choroby, między innymi przywrócenie cyklów owulacyjnych. pojawia się więc możliwość posiadania biologicznego potomstwa. Wiele pacjentek właśnie ta możliwość dodatkowo zachęca i motywuje do poddania się licznym procedurom medycznym związanym z transplantacją. Analizując sytuację zdrowotną planującej ciążę lub ciężarnej biorczyni przeszczepu należy wziąć pod uwagę: - wpływ choroby podstawowej, współwystępujących powikłań, stosowanych leków na przebieg ciąży i stan płodu, potem rozwój psychoruchowy potomstwa i potencjalne odległe powikłania nowotworowe, zaburzenia funkcji układu immunologicznego lub funkcji gonad - wpływ ciąży na czynność przeszczepionego narządu i jego odległe przeżycie a tym samym odległe przeżycie chorej. Najwięcej wiemy o przebiegu ciąży u biorczyń nerki. Według danych rejestrowych u tej grupy chorych odsetek ciąż zakończonych urodzeniem żywego potomka wynosi około 75%, podczas gdy w amerykańskiej populacji ogólnej 60%. Tak wysoki i wydaje się nieprawdziwy odsetek powodzeń ciążowych wynika najpewniej ze sposobu zbierania danych, który dokonywany przez dobrowolne zgłaszanie rozpoznanych ciąż i ich losów, do rejestru. Prawdopodobnie część ciąż nie jest rozpoznawana, część usuwana jest poza opieką czy wiedzą ośrodków transplantacyjnych. Spory światopoglądowe i obawa przed napiętnowaniem społecznym a nawet karą, mogą przyczyniać się do zatajania ciąży przed sprawującym opiekę ośrodkiem transplantacyjnym. Odsetek poronień samoistnych raportowany jest na 14%, a ze wskazań medycznych 1%. Prawidłowej ciąży sprzyjają normotensja i zadowalająca czynność nerki. Od ponad 12 lat w przygotowaniu biorczyń nerki do planowej ciąży kierujemy się zaleceniami, których podstawą są retrospektywne analizy czynników ryzyka powikłań związanych z ciążą pochodzące z amerykańskiego Narodowego Rejestru Ciąż u Biorczyń Przeszczepów (NTPR), brytyjskiego rejestru ciąż i doniesień jednoośrodkowych. Pierwsze zalecenia europejskie były dość 1

2 restrykcyjne. Uważano na przykład, że minimalny odstęp czasowy miedzy transplantacją a zapłodnieniem powinien wynosić 2 lata, ponieważ we wczesnym okresie potransplantacyjnym obserwujemy szczególnie wysokie ryzyko ostrego odrzucania przeszczepu i zakażeń, jednocześnie stosowane są najwyższe dawki leków immunosupresyjnych oraz leki przeciwinfekcyjne. Aktualnie stanowiska ekspertów w sprawie zadowalających warunków do planowej ciąży mówią o jednorocznej karencji od udanego zabiegu transplantacji, pozostałe kryteria tak zwanej bezpiecznej ciąży wg KIDO i ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association) podano w tabeli 1. Warto pamiętać, że każda ciąża u biorczyni przeszczepu wiąże się z bardzo wysokim ryzykiem powikłań. U ponad 90% chorych po przeszczepieniu nerki rozpoznawane jest co najmniej jedno powikłanie, najczęściej jest to nadciśnienie tętnicze, współwystępujące u 60% leczonych takrolimusem i 70% leczonych cyklosporyną,. Gestoza pojawia się u 20-30% biorczyń. U ¼ pacjentek występują ciężkie powikłania takie jak: poród przed 32 tygodniem, utrata ciąży w I lub II trymestrze, wrodzona wada rozwojowa, zgon lub urodzenie martwego noworodka. Ostre odrzucanie przeszczepu w trakcie lub po ciąży zdarza się relatywnie rzadko, występuje u 1-3% biorczyń nerki. Według wieloośrodkowych danych z 2011 roku ciąża nie ogranicza odległego przeżycia przeszczepu, odsetek utraty przeszczepu nerki w 1, 2, 5 i 10 roku po zakończenia ciąży wynosi odpowiednio 6,8,7 i 20%. Wśród biorczyń przeszczepionej wątroby odsetek ciąż zakończonych urodzeniem żywego potomka jest podobny i wynosi 77%, poronienia samoistne występują u 15%. U biorczyń wątroby rzadziej występuje nadciśnienie tętnicze, a częstość występowania gestozy wynosi 2-22%. Ryzyko powikłań ciąży jest większe u chorych ze współwystępującą przewlekłą chorobą nerek. Raportowana jest bardzo różna, wynosząca 0-22% częstość ostrego odrzucania wątroby w czasie ciąży a czynnikami ryzyka utraty przeszczepu w ciągu 2 lat od zakończenia ciąży są: rasa biała, wirusowe zapalanie wątroby jako przyczyna niewydolności narządu, transplantacja wykonana poniżej 18 rż i właśnie ostre odrzucania w trakcie ciąży. Doświadczenia z przebiegiem ciąży u biorczyń pozostałych narządów unaczynionych są znacząco mniejsze i raczej mają charakter kazuistyczny. Według niektórych doniesień szansa na urodzenie żywego potomka po przeszczepieniu serca lub płuca jest niewielka, znacząco 2

3 częściej konieczne jest poronienie sztuczne ze wskazań medycznych. Pamiętając o bardzo ograniczonej liczby analizowanych przypadków, należy uznać, że szczególnie wysokie ryzyko powikłań ciąży a potem niewydolności przeszczepu i śmierci występuje u chorych na mukowiscydozę biorczyń płuca, chorych z wywiadem ostrego odrzucania i zachodzących w ciążę przed upływem roku od transplantacji. Uważa się że większość powikłań ciąży występujących u biorczyń przeszczepów wynika z nieprawidłowości krążenia maciczno łożyskowego, rozwijających się na wczesnym etapie ciąży. Podłożem nieprawidłowej struktury tętnic spiralnych w części matczynej łożyska mogą być: upośledzona filtracja kłębuszkowa powszechna u biorczyń nerki ale występująca też u biorczyń innych narządów i ekspozycja na leki immunosupresyjne inhibitory kalcyneuryny. Opieka w trakcie ciąży i porodu. W trakcie ciąży wskazana jest codzienna samokontrolę ciśnienia tętniczego i wagi ciała. W odstępach 2. do 4. tygodniowych biorczynie konsultowane są przez transplantologa i położnika, oceniana są czynności przeszczepu i rozwój ciąży. U biorczyń nerki wykonuje się oznaczenia: morfologii krwi obwodowej, stężenia kreatyniny, elektrolitów, kwasu moczowego w surowicy, stężenia leków immunosupresyjnych, badanie ogólne i posiew moczu, dobowej utraty białka z moczem. U biorczyń wątroby oznacza się parametry wątrobowe. Badanie ultrasonograficzne wykonywanie co miesiąc pozwala monitorować rozwój płodu. Raz w trymestrze oznacza się przeciwciała w klasie IgM i toxoplazmozy (u kobiet seronegatywnych) a w III trymestrze przeciwciała w klasie IgM w kierunku HSV u kobiet seronegatywnych. W III trymestrze ocena czynności przeszczepu i stanu płodu wykonywana jest co 2 tygodnie. Konieczne jest wykonanie badania przesiewowego w kierunku cukrzycy u pacjentek przyjmujących inhibitor kalcyneuryny i/lub prednison. W razie wystąpienia powikłań ciąży (najczęściej nadciśnienia tętniczego), wskazana jest wcześniejsza hospitalizacja i prowadzenie intensywnego nadzoru nad pacjentką i płodem. W przypadkach spodziewanego przedwczesnego ukończenia ciąży zachodzi konieczność wdrożenia w odpowiednim czasie profilaktyki zespołu zaburzeń oddychania (RDS - respiratory distress syndrome) na zasadach jak w populacji ogólnej. Należy pamiętać, że przyjmowane przez matkę glikokortykosteroidy (najczęściej prednison), nie przechodzą przez łożysko i nie wywierają takiego efektu na tkankę płucną jak stosowany w profilaktyce RDS deksametazon lub betametazon. 3

4 W czasie porodu obowiązuje zwiększony reżim sanitarny z racji zwiększonego ryzyka rozwoju zakażenia. Rodzącej należy podać profilaktycznie antybiotyk (zwykle penicyliny lub cefalosporyny, ew. z metronidazolem) oraz pojedynczą stresową dawkę glikokortykosteroidów. Po porodzie modyfikuje się dawki leków immunosupresyjnych w zależności od ich stężenia we krwi. Stosowane leków immunosupresyjnych w czasie w czasie ciąży. Pojawienie się niewydolności przeszczepu narządowego powodowanej ostrym odrzucaniem pogarsza rokowanie co do szans na utrzymanie ciąży, co do stanu noworodka i ogranicza odległe przeżycie narządu. Tak więc konieczne jest stosowanie leków immunosupresyjnych także w trakcie ciąży, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych płodu oraz z koniecznością monitorowania stężeń i dostosowania schematów terapii i dawek leków. Większość leków stosowanych w profilaktyce ostrego odrzucania należy do kategorii C wg klasyfikacji FDA bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży, to oznacza, że badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód (działanie teratogenne, embriotoksyczne), lecz brak jest badań kontrolowanych u kobiet ciężarnych; leki te można stosować tylko w przypadkach, gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu. Najwięcej wiemy o działaniu na płód glikokortykosteroidów (kategoria C). U matki mogą powodować nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, poród przedwczesny i infekcje. W modelach doświadczalnych i u ludzi, w życiu płodowym powodują rozszczep podniebienia i wargi, zastosowane w dużych dawkach w okresie okołoporodowym wywołują hiperglikemię i względną niewydolność nadnerczy u płodu, jednak nie zwiększają częstości występowania wrodzonych wad rozwojowych. Stężenia glikokortykosteroidów u płodu są relatywnie niskie w porównaniu z matczynymi i sugeruje się, że część leku metabolizowana jest w łożysku. Azatiopryna należy do kategorii D wg FDA, co oznacza, że istnieje udokumentowane ryzyko dla ludzi wynikające ze stwierdzonego szkodliwego działania leków na płód, można go stosować u kobiet ciężarnych w stanach zagrażających życiu matki, jedynie gdy inne leki nie mogą być zastosowane lub nie są skuteczne. Jednak według dostępnych zaleceń może być stosowana u ciężarnej biorczyni przeszczepu w standardowej dawce około 1 mg/kg m.c. Penetracja leku przez łożysko wynosi 50-90% stężeń matczynych, wątroba płodu nie wykazuje aktywności pyrofosforylazy inozynowej, enzymu metabolizującego azatioprynę, 4

5 która jest prolekiem, do jej postaci aktywnej czyli 6 metkaptopuryny. Stosowanie azatiopryny powoduje porody przedwczesne, uszkodzenie szpiku i grasicy, zaburzenia immunologicznych u potomstwa, utrzymujące się przez wiele miesięcy po porodzie. Kwas mykofenolowy w początkach jego stosowania w transplantologii został zaliczony do kategorii C wg FDA. Rosnąca liczba doniesień o występowaniu ciężkich, niekiedy letalnych zaburzeń rozwojowych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na lek oraz powtarzalność określonego wzoru wrodzonych wad rozwojowych potwierdzona obserwacją prospektywną, spowodowały, że lek obecnie zaliczony jest do kategorii D i powinien być odstawiony lub zamieniony na inny lek co najmniej 6 tygodni przed planowaną ciążą. Inhibitory kacyneuryny penetrują przez łożysko i były wykrywane w płynie owodniowym, tkance łożyskowej i krwi płodu. Nie zaobserwowano aby ekspozycja na cyklosporynę lub takrolimus wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych. Osobnym zagadnieniem jest modyfikowanie dawek leków immunosupresyjnych w czasie ciąży i interpretacja pomiarów stężeń inhibitorów kalcyneuryny. Wraz z postępem ciąży obniża się całkowite stężenie leku, większa jest jednak jego frakcja wolna, aktywna biologicznie. Co prawda na ograniczonym liczbowo materiale, ale nie zaobserwowano związku między stosowanym lekiem (cyklosporyna vs takrolimus vs azatiopryna) a ryzykiem powikłań ciąży. Przy interpretacji badań doświadczanych na zwierzętach, danych z rejestrów ciąż po transplantacji i analiz powikłań ciąż u kobiet leczonych immunosupresyjnie z powodu chorób z autoagresji warto pamiętać, że najczęściej w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu stosowane są 2 lub 3 leki immunosupresyjne a tylko wyjątkowo lek pojedynczy, dlatego trudno określone powikłanie wiązać tylko z jedną substancją. Według danych rejestrowych częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa biorczyń narządów wynosi 4-5% i jest podobna jak w populacji ogólnej. Karmienie piersią Noworodki biorczyń narządów zwykle rodzą się przedwcześnie i mają niską masę urodzeniową, karmienie piersią byłoby więc dla nich szczególnie korzystne, ponieważ poprawia rozwój psychofizyczny, zwiększa odporność na infekcje, redukuje ryzyko alergii. Według stanowiska Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej (AAP, American Academy of Pediatrics) karmienie piersią przez biorczynie narządów jest jednak przeciwwskazane ponieważ stwarza potencjalne ryzyko niekontrolowanej ekspozycji niemowlęcia na wydzielane do mleka kobiecego leki immunosupresyjne. Ostatnio pojawiają się publikacje kwestionujące tę zasadę. Do dziś odnotowano około stu przypadków karmienia piersią przez biorczynie narządów leczone różnymi schematami immunosupresji. Wiadomo, że 5

6 takrolimus i azatiopryna przenikają do pokarmu, jednak na podstawie ich pomiarów stężeń w pokarmie oszacowano, że ekspozycja na leki wyniosłaby dla karmionych niemowląt <1% dawki terapeutycznej, a we krwi dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące w/w leki nie stwierdzono mierzalnych stężeń azatiopryny ani takrolimusu. Podobne wyniki uzyskiwano w większości oznaczeń wykonywanych u biorczyń i ich karmionego piersią potomstwa przy stosowaniu preparatów cyklosporynowych, jednak w jednym przypadku stwierdzono istotne klinicznie stężenia leku we krwi niemowlęcia. Dane te sprzyjają liberalizacji poglądów w kwestii karmienia piersią przez biorczynie narządów. Mówi się, że karmienie jest niezalecane, jeśli jednak chora decyduje się na utrzymanie laktacji, należy oznaczyć stężenia leków w pokarmie i we krwi dziecka, i na takiej podstawie formułować indywidualne zalecenia. Brak jest danych o wydzielaniu do pokarmu kwasu mykofenolowego i inhibitorów mtor. W tabeli 2 wymieniono leki stosowane w profilaktyce i leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu podając ich kategoryzację co do bezpieczeństwa stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią. Antykoncepcja. U pacjentek współżyjących, które nie spełniają kryteriów bezpiecznej ciąży i tych które nie decydują się po posiadanie potomstwa należy zastosować antykoncepcję. Obecnie przyjmuje się, że chore po przeszczepieniu narządów, u których nie ma powikłań medycznych są zaliczone do drugiej kategorii stosowania metod antykoncepcyjnych, zgodnie z wytycznymi WHO i rekomendacjami uwzględniającymi warunki i potrzeby kobiet po przeszczepieniu narządu. Oznacza to, że najczęściej korzyści ze stosowanej antykoncepcji przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Jednak wdrożenie takiego leczenia jest decyzją medyczną, podejmowaną indywidualnie, dla danej chorej i przez lekarza. Naturalne metody kontroli urodzeń nie są zalecane u pacjentek po przeszczepieniach narządów ze względu na choroby zasadnicze, przewlekłe stosowanie leczenia immunosupresyjnego, częste nawracające infekcje dotyczące różnych narządów, w tym częste zmiany w biocenozie pochwy Pacjentki regularnie współżyjące powinny stosować metody antykoncepcyjne o wysokiej skuteczności. Spośród dostępnych metod zapobiegania ciąży najczęściej zalecane są hormonalne środki antykoncepcyjne lub wkładki antykoncepcyjne. Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych we wczesnym okresie potransplantacyjnym może 6

7 budzić obawy ze względu na możliwość interakcji z inhibitorami kalcyneuryny, niekontrolowane wahania stężeń leku mogą sprzyjać ostremu odrzucaniu narządu. Niezadowalająca czynność narządu lub jego odrzucanie stanowią przeciwwskazanie do stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ze względu na nieakceptowalne ryzyko, jakie ta metoda ze sobą niesie. Dwuskładnikowe preparaty hormonalne oparte na estrogenach i progestagenach dostępne są w postaci tabletek, plastrów i krążków pochwowych. U znacznej grupy biorczyń przeszczepu unaczynionego występują przeciwwskazania do stosowania tego rodzaju antykoncepcji. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, układowy toczeń trzewny, aktywna choroba wątroby, niektóre z przebytych lub aktywnych chorób nowotworowych. W przypadkach występowania przeciwwskazań względnych, np. nadciśnienia tętniczego, które występuje u około 60-70% biorczyń, należy rozważyć stosowanie antykoncepcji hormonalnej opartej na samych progestagenach. Wkładki antykoncepcyjne to plastikowe kształtki, zawierające zazwyczaj dodatek miedzi lub srebra albo progestagenu zakładane są do jamy macicy. W przypadku wkładek bez progestagenu ich działanie antykoncepcyjne polega na wywoływanie pseudozapalnego stanu zapalnego błony śluzowej macicy. Stosowanie wewnątrzmacicznej wkładki antykoncepcyjnej bez progestagenu w grupie chorych po przeszczepieniu narządu budzi wątpliwościami odnośnie jej skuteczności i bezpieczeństwa. Rozważana była potencjalna możliwość zmniejszenia miejscowego odczynu na wkładkę w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych i zmniejszenie jej skuteczności. Często nie do zaakceptowania jest także występowanie długich i obfitych miesiączek. Tej wady nie posiadają wkładki antykoncepcyjne zawierające levonorgestrel, szczególnie polecane w tej grupie chorych. W pierwszych dwóch tygodniach po założeniu wkładki obserwuje się w populacji ogólnej występowanie zwiększonego ryzyka infekcji dróg płciowych. Powikłanie to można ograniczyć poprzez kontrolę i utrzymanie prawidłowej biocenozy pochwy przed i po założeniu wkładki. 7

8 Tabela1. Kryteria bezpiecznej ciąży u biorczyń przeszczepu nerki wg zaleceń ERA-EDTA 2002 i KDIGO 2009 w modyfikacji własnej ciąża akceptowana warunki optymalne warunki dopuszczalne dobry stan zdrowia po około 1 roku po transplantacji prawidłowe stężenia kreatyniny (< 1 mg/dl) - prawidłowy obraz usg przeszczepu - nie rozpoznawano ostrego odrzucania Kreatynina do 2 mg/dl a najlepiej <1.5 mg/dl Białkomocz< 0.5g/24 godz Normotensja Nadciśnienie leczone 1 lekiem Zalecana immunosupresja - prednison <15 mg/dobę - azatiopryna<2 mg/kg/d - cyklosporyna lub takrolimus terapeutyczne - przeciwwskazane: kwas mykofenolowy inhibitory m-tor stężenia ciąża jedynie po indywidualnym rozpatrzeniu przypadku - infekcja HBV, HCV, CMV - skrajny wiek biorczyni - obecność powikłań sercowo naczyniowych lub płucnych - otyłość - cukrzyca przewlekła niewydolność przeszczepu nadciśnienie tętnicze Jeśli kwas mykofenolowy /inhibitor m-tor stosowany jako leczenie ratunkowe indywidualnie rozpatrzyć korzyści dla płodu i ryzyko dla matki - choroba podstawowa o dużym ryzyku nawrotu - wywiad o braku współpracy - występowanie u matki lub ojca schorzeń dziedzicznych 8

9 Tabela. 2. Najczęściej stosowane leki immunosupresyjne wraz z oceną ich bezpieczeństwa w czasie ciąży wg FDA wg podręcznika Transplantologia dla Pielęgniarek 2014 Lek Klasa wg FDA Obserwowane powikłania w ciąży Kortykosteroidy B Przedwczesne odpłynięcie płynu Tak owodniowego Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego Cukrzyca ciążowa Cyklosporyna A C Poród przedwczesny tak Pogorszenie czynności nerek Nadciśnienie tętnicze Stan przedrzucawkowy Azatiopryna D Leukopenia tak Niedokrwistość Takrolimus C Nadciśnienie tętnicze tak Pogorszenie czynności nerek Neurotoksyczność Cukrzyca Mykofenolan D Poronienia samoistne Nie mofetylu Mykofenolan sodu D Poronienia samoistne Nie Syrolimus C Poronienia samoistne Nie Ewerolimus C Poronienia samoistne Nie Stosowanie w czasie ciąży W powyższym opracowaniu użyto fragmentów tekstu z: 1. M. Durlik Ciąża u biorczyni przeszczepu unaczynionego wykład na Katowickim seminarium Postępy w Nefrologii i Nadciśnieniu Tętniczym XI Pielęgniarstwo Transplantacyjne red J Czerwiński P. Małkowski 9