Tłuszcz mlekowy w profilaktyce chorób nowotworowych

Transkrypt

1 68 Tłuszcz mlekowy w profilaktyce chorób nowotworowych GRAŻYNA CICHOSZ, HANNA CZECZOT 2 Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, Katedra Mleczarstwa i Zarządzania Jakością, kierownik: dr hab. B. Staniewski; 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny, Katedra i Zakład Biochemii, I Wydział Lekarski, kierownik: prof. dr hab. A. Barańczyk-Kuźma Tłuszcz mlekowy w profilaktyce chorób nowotworowych Cichosz G., Czeczot H. 2 Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, Katedra Mleczarstwa i Zarządzania Jakością; 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny, Katedra i Zakład Biochemii Tłuszcz mlekowy charakteryzuje się wszechstronnym prozdrowotnym działaniem. Unikalne jego składniki, takie jak: krótkołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe, skoniugowany kwas linolowy (CLA), kwas wakcenowy, lipidy eterowe (alkiloglicerole i alkiloglicerofosfolipidy), kwas 3-metylotetradekanowy oraz bioaktywne składniki o działaniu antyoksydacyjnym mają duże znaczenie w profilaktyce, a nawet w leczeniu schorzeń nowotworowych. Korzystny wpływ na utrzymanie równowagi pro-i antyoksydacyjnej organizmu wykazują obecne w tłuszczu mlekowym: skoniugowany kwas linolowy (CLA), witamina E i A oraz koenzym Q 0. Poza tym działaniem antyoksydacyjnym charakteryzują się witamina D 3, fosfolipidy, lipidy eterowe, cholesterol oraz kwas 3-metylotetradekanowy. Słowa kluczowe: tłuszcz mlekowy, antyoksydanty, krótkołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe, właściwości antynowotworowe Pol. Merk. Lek., 202, XXXIII, 95, 68 Milk fat in prophylaxis of cancer diseases Cichosz G., Czeczot H. 2 University of Warmia and Mazury in Olsztyn, Poland, Chair of Dairying and Quality Management; 2 Medical University of Warsaw, Poland, Chair and Department of Biochemistry Milk fat is characterized by extensive pro-health activity. Its unique components, such as: short chain saturated fatty acids, conjugated linoleic acid (CLA), vaccenic acid, ether lipids (alkiloglicerols and alkiloglicerophospholipids), 3-methyltetradecanic acid and bioactive components of antioxidative activity, are important in prophylaxis, and even in therapy of cancer diseases. Advantageous influence to maintain pro- and antioxidative balance of organism is revealed by the components of milk fat: conjugated linoleic acid, vitamins A and E, and coenzyme Q 0. Moreover, vitamin D 3, phospholipids, ether lipids, cholesterol and 3-methyltetradecanic acid also reveal antioxidative activity. Key words: milk fat, antioxidants, short chain fatty acids, anticancerogenic properties Pol. Merk. Lek., 202, XXXIII, 95, 68 Większość zachorowań na nowotwory, zwłaszcza w krajach rozwiniętych, jest związana z dietą. Od kilkunastu lat lansowana jest teoria, zgodnie z którą zachorowalność na raka koreluje ze spożyciem tłuszczu. Jednak zaprzeczeniem teorii o rzekomej zależności między spożyciem tłuszczu a zachorowalnością na nowotwory jest tzw. paradoks grenlandzki. Eskimosi nie chorują na nowotwory, a także na miażdżycę, mimo że tłuszcz stanowi w ich diecie ponad 50% wartości energetycznej. Wiele badań klinicznych oraz obserwacji epidemiologicznych dowodzi, że u podłoża dietozależnych schorzeń metabolicznych leżą zaburzenia homeostazy pro- i antyoksydacyjnej organizmu na korzyść stanu prooksydacyjnego. Obecnie nie ma już wątpliwości, że patogeneza nowotworów jest związana ze stanem zapalnym, któremu towarzyszy stres oksydacyjny [5]. Powstające w warunkach homeostazy wolne rodniki i ich reaktywne formy (RFT) są unieczynniane przez endo- i egzogenne antyoksydanty. W przypadku zbyt intensywnie przebiegających procesów wolnorodnikowych nasilony, zwłaszcza długotrwały, stres oksydacyjny powoduje powstawanie trwałych zmian w strukturze biologicznie aktywnych makrocząsteczek (DNA, białek, lipidów, cukrów i innych). Konsekwencją tych zmian są zaburzenia funkcji biologicznych tych makromolekuł, co skutkuje zaburzeniami w metabolizmie komórkowym [20]. Do najgroźniejszych dla zdrowia i życia człowieka patologii należą choroby nowotworowe. Jednym z najistotniejszych składników diety determinujących homeostazę pro- i antyoksydacyjną organizmu jest spożywany tłuszcz w zależności od jego rodzaju. W przypadku konsumpcji olejów roślinnych, proporcjonalnie do zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (WNKT) oraz ilości wiązań nienasyconych, zwiększa się w postępie logarytmicznym zapotrzebowanie na antyoksydanty. Natomiast tłuszcz mlekowy (podobnie jak inne tłuszcze zwierzęce) wpływa korzystnie na homeostazę antyoksydacyjną ze względu na dużą zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych (KT), a przede wszystkim wielu bioaktywnych składników o dużej aktywności antyoksydacyjnej [7, 8]. ANTYOKSYDANTY TŁUSZCZU MLEKOWEGO Do najważniejszych antyoksydantów obecnych w tłuszczu mlekowym (aktywnych także w organizmie człowieka) zaliczamy skoniugowany kwas linolowy (CLA), witaminę E i A oraz koenzym Q 0. Poza tym działanie antyoksydacyjne wykazują witamina D 3, fosfolipidy, lipidy eterowe, cholesterol, a także kwas 3-metylotetradekanowy [4]. Najaktywniejszym antyoksydantem tłuszczu mlekowego jest skoniugowany kwas linolowy CLA (grupa pozycyjnych i geometrycznych izomerów kwasu linolowego C8:2), występujący wyłącznie w tłuszczu mlekowym (2,9,3 mg/g tłuszczu) oraz w mięsie przeżuwaczy (3, 8,5 mg/g tłuszczu). Jego aktywność antyoksydacyjna jest stukrotnie większa w porównaniu z -tokoferolem. W kompleksie sprzężonych dienów kwasu linolowego dominuje (75 95%) izomer o konfiguracji cis-9 i trans- o prozdrowotnym działaniu potwierdzonym w badaniach in vitro oraz in vivo [2]. Naturalne izomery trans, głównie cis-9, trans-0, trans- i C8:2 powstają w żwaczu z udziałem enzymów bakteryjnych w reakcji uwodorowania kwasu linolowego i -linolenowego. Metabolitami pośrednimi tych przemian są: kwas wakcenowy (trans-, C8:), kwas oktadekanowy (trans-0, C8:) oraz skoniugowany kwas linolowy (CLA, cis-9, trans-, C8:2). Skoniugowany kwas linolowy (CLA) powstaje z kwasu wakcenowego w wyniku działania delta 9-desaturazy [5].

2 Tłuszcz mlekowy w profilaktyce chorób nowotworowych 69 Kwas wakcenowy (C8: n-7 o konfiguracji cis i trans) występujący w tłuszczu mlekowym w ilości,5 2% zimą do 6,5 7% w okresie żywienia pastwiskowego to najważniejszy izomer pozycyjny trans w tłuszczu mlekowym [27]. Zarówno skoniugowany kwas linolowy (CLA), jak i kwas wakcenowy po wbudowaniu do fosfolipidów błon komórkowych korzystnie modyfikują ich płynność i przepuszczalność. W konsekwencji regulują metabolizm: normalizują profil lipidowy krwi (przez zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL-cholesterolu i trójglicerydów przy niezmienionym stężeniu HDL-cholesterolu) oraz zapobiegają nowotworom [6]. Obecne w tłuszczu mlekowym, a także w mięsie przeżuwaczy naturalne izomery trans (w odróżnieniu od sztucznych izomerów trans obecnych w margarynach oraz żywności wysoko przetworzonej) wykazują unikalne prozdrowotne działanie. W krajach, w których spożycie bogatych w CLA serów jest bardzo duże (Grecja, Francja, Włochy), umieralność z powodu raka piersi jest mniejsza w porównaniu z krajami (Irlandia, Wielka Brytania, Belgia, Holandia) o małym spożyciu tych produktów [6]. Jednym z ważniejszych antyoksydantów tłuszczu mlekowego jest witamina E. Występuje w żywności w postaci ośmiu związków chemicznych: czterech tokoferoli (,,, ) i czterech tokotrienoli (,,, ), z których zaledwie jeden, tj. -tokoferol wykazuje dużą aktywność antyoksydacyjną w temperaturze ciała człowieka. W tłuszczu mlekowym występuje wyłącznie -tokoferol. Jego zawartość jest niewielka wynosi 3 30 g/g tłuszczu mlekowego, natomiast aktywność antyoksydacyjna bardzo duża [3]. Witamina E ( -tokoferol) ochrania błony komórkowe i lipoproteiny osocza przed działaniem RFT []. Jej działanie polega na zmiataniu wolnych rodników organicznych, a także terminacji peroksydacji lipidów i wygaszaniu tlenu singletowego. W wyniku tych reakcji powstaje mało reaktywny rodnik tokoferylowy, który może wchodzić w reakcję z innymi wolnymi rodnikami lub ulegać regeneracji z udziałem zredukowanej formy koenzymu Q 0 lub witaminy C do wyjściowej struktury witaminy E. Niezależnie od funkcji antyoksydacyjnych, witamina E wspomaga antyoksydacyjne działanie enzymów zależnych od glutationu (GSH). Współdziała z selenem i aminokwasami siarkowymi w obrębie błon komórkowych, zapobiegając oksydacji lipidów strukturalnych. Poza tym działa ochronnie na witaminę A oraz regeneruje -karoten. Kumuluje się w tkankach najbardziej narażonych na stres oksydacyjny, tj. w pęcherzykach płuc i w erytrocytach [32, 36]. Zawartość witaminy A oraz -karotenu w tłuszczu mlekowym zależy od sposobu żywienia zwierząt i wynosi odpowiednio: 6 20 g/g oraz 2 0 g/g tłuszczu [34]. Witamina A (trans-retinol i jego pochodne) oraz -karoten (prowitamina A) mają zdolność do unieczynniania tlenu singletowego oraz organicznych nadtlenków powstających w procesie peroksydacji lipidów. Wykazują znacznie większą aktywność w wychwytywaniu tlenu singletowego niż witamina C i E, dzięki czemu skuteczniej zmniejszają peroksydację WNKT w strukturach komórkowych. W przypadku małego stężenia tlenu w komórkach organizmu skuteczniejszym antyoksydantem jest -karoten. Jego przeciwutleniające działanie polega na stabilizacji lipidowych rodników nadtlenkowych. Działanie antyoksydacyjne witaminy A i jej pochodnych uzupełnia witamina E [4]. Witamina D 3 (cholekalcyferol) występuje w tłuszczu mlekowym w ilości mniejszej niż 2 g/00 g. Odpowiedzialna jest za regulację wchłaniania wapnia i fosforu w jelicie cienkim oraz utrzymanie ich stałego stężenia w osoczu, a także za prawidłowy przebieg mineralizacji kości i zębów. Może również działać antyoksydacyjnie. Podobnie jak cholesterol, witamina D 3 i jej najaktywniejszy metabolit,25-dihydroksycholekalcyferol (,25(OH)D 3 mogą hamować peroksydację lipidów [0]. Koenzym Q0 obecny jest w tłuszczu mlekowym w niewielkich ilościach (,4 mg/l mleka o zawartości 3,5% tłuszczu). Podstawową jego funkcją jest przenoszenie elektronów w łańcuchu oddechowym oraz udział w powstawaniu ATP, co zwiększa wydajność energetyczną komórek oraz tkanek organizmu. Najbardziej wrażliwy na jego niedobór jest mięsień sercowy [22]. Koenzym Q0 jest bardzo aktywnym antyoksydantem. W formie zredukowanej (ubichinol) chroni błony komórkowe i lipoproteiny LDL przed peroksydacją skuteczniej niż -tokoferol czy -karoten. Ubichinol zapobiega inicjacji, a także propagacji peroksydacji WNKT lipidów i fosfolipidów w błonach mitochondrialnych. Łącząc się z białkami, koenzym Q0 stabilizuje błony mitochondrialne i zapewnia im optymalną płynność. Ubichinol wspomaga antyoksydacyjne działanie witaminy E, która hamuje peroksydację lipidów w błonach tylko na etapie propagacji. Bierze on również udział w regeneracji zredukowanej formy witaminy E (redukuje rodnik tokoferolowy do tokoferolu). Jednak aktywność antyoksydacyjna koenzymu Q 0 nie zależy od witaminy E. Panuje przekonanie, że bezpośrednie działanie antyoksydacyjne w komórkach jest związane z rolą zredukowanej formy koenzymu Q 0, natomiast pośrednie działanie dotyczy regeneracji witaminy E [22]. Fosfolipidy stanowiące średnio około % lipidów mleka zawierają zdecydowanie więcej nienasyconych kwasów tłuszczowych niż trójglicerydy. W skład otoczki kuleczki tłuszczowej wchodzą fosfolipidy i sfingolipidy, których dominującym składnikiem (30%) jest sfingomielina. Tłuszcz mlekowy zawiera także niewielkie ilości laktozyloceramidu, glukozyloceramidu i gangliozydów. Ze względu na obecność kwasów wielonienasyconych oraz zdolność wiązania kationów fosfolipidy mogą działać jako antyoksydanty chroniące śluzówkę przewodu pokarmowego oraz struktury mózgu, wątroby, śledziony czy nerek przed toksycznym działaniem RFT. Niektóre z fosfolipidów, tj. sfingomieliny, charakteryzują się udokumentowanym w badaniach klinicznych działaniem antynowotworowym, wynikającym między innymi z ich właściwości antyoksydacyjnych [9]. Lipidy eterowe (alkiloglicerole, alkiloglicerofosfolipidy oraz ich pochodne) charakteryzują się wiązaniem eterowym w pierwszej pozycji cząsteczki glicerolu. Lipidy mleka zawierają około 0,0% alkilodiacylogliceroli, natomiast fosfolipidy blisko 0,6% alkilodiacyloglicerofosfolipidów. W mleku kobiecym zawartość lipidów eterowych jest prawie 0-krotnie większa niż w krowim. Najlepszym ich źródłem jest olej z wątroby rekina, który zawiera około 20% lipidów eterowych. Związki te charakteryzują się dużą aktywnością antyoksydacyjną, stymulują fagocytozę oraz apoptozę komórek nowotworowych [40]. Kwas 3-metylotetradekanowy jest nasyconym 5-węglowym rozgałęzionym kwasem tłuszczowym syntetyzowanym (podobnie jak inne rozgałęzione KT) przez mikroflorę żwacza. W tłuszczu mlekowym może występować w ilości około 0,5% całkowitej zawartości KT. Działanie antynowotworowe kwasu 3-metylotetradekanowego jest prawdopodobnie identyczne jak lipidów eterowych i polega między innymi na indukowaniu apoptozy komórek nowotworowych [40]. Cholesterol w tłuszczu mlekowym występuje głównie w formie wolnej (około 90%), reszta to estry z kwasem linolowym, palmitynowym i oleinowym. Masło zawiera prawie 240 mg cholesterolu w 00 g. Jego utlenianiu skutecznie zapobiegają obecne w tłuszczu mlekowym CLA, -tokoferol, witamina A i D 3 oraz fosfolipidy. Cholesterol wchodzący w skład błon komórkowych oraz obecny w lipoproteinach LDL może hamować peroksydację lipidów. W przypadku zaburzeń równowagi pro- i antyoksydacyjnej w komórce, tj. osłabienia enzymatycznych mechanizmów antyoksydacyjnych i wyczerpania zasobów nieenzymatycznych niskocząsteczkowych antyoksydantów, może pełnić funkcję antyoksydanta, który chroni (nie zawsze skutecznie) integralność błon komórkowych wielu tkanek i narządów, a zwłaszcza mózgu przed skutkami stresu oksydacyjnego [38]. Antyoksydanty tłuszczu mlekowego, mimo że występują w niewielkich ilościach, są bardzo skuteczne [9]. Ich działanie, podobnie jak antyoksydantów fazy wodnej komórek, wiąże się ze współdziałaniem między różnymi związkami tworzącymi

3 70 synergiczny system, w którym możliwa jest regeneracja jednych kosztem drugich [4, 23]. Koenzym Q 0 odtwarza -tokoferol z rodnika tokoferylowego, z kolei -tokoferol regeneruje -karoten [22]. W unieczynnianiu RFT i końcowych produktów peroksydacji lipidów mogą współdziałać ze sobą antyoksydanty środowiska hydrofilnego i lipofilnego. Witamina C oraz glutation (GSH) mogą regenerować rodnik tokoferylowy do -tokoferolu [35]. O skuteczności działania antyoksydantów obecnych w tłuszczu mlekowym świadczy fakt, że w produktach mleczarskich (nawet w mleku UHT oraz proszku mlecznym) nie stwierdza się obecności oksysteroli produktów utleniania cholesterolu. Wszystkie antyoksydanty tłuszczu mlekowego aktywne są również w organizmie człowieka. Ich zawartość zależy od sposobu żywienia bydła mlecznego. Wypasanie krów na łąkach wpływa na ponad trzykrotnie większą zawartoś tych bezcennych dla zdrowia bioskładników w porównaniu z całorocznym żywieniem bydła mlecznego monodietą TMR (Total Mixed Ration) [2]. KRÓTKO- I ŚREDNIOŁAŃCUCHOWE KT A FUNKCJONOWANIE PRZEWODU POKARMOWEGO W tłuszczu mlekowym dominują nasycone KT (60 65%), z których większość (45 50%) to kwasy długołańcuchowe, stanowiące podstawowe składniki struktury lipidów, fosfolipidów, lipoprotein i glikoprotein wszystkich narządów w organizmie człowieka. Znaczną część nasyconych kwasów tłuszczowych (4 25% w zależności od sposobu żywienia krów mlecznych) stanowią KT krótko- i średniołańcuchowe, wytwarzane przez mikroflorę żwacza. Wchłaniane bez udziału kwasów żółciowych, przenikają do krwi równie szybko jak glukoza i nie podlegają estryfikacji. Zwiększają przyswajalność wapnia, magnezu i żelaza. Wolne krótko- i średniołańcuchowe KT indukują wzrost, dojrzewanie oraz różnicowanie komórek nabłonka w przewodzie pokarmowym. Krótkołańcuchowe KT (masłowy, propionowy, walerianowy oraz izowalerianowy) wchłaniane w jelicie cienkim i grubym regulują adsorpcję wody oraz elektrolitów. Są konieczne do tworzenia prawidłowej struktury i funkcjonowania nabłonka, wpływają także terapeutycznie na różnego rodzaju patologie, np. stany zapalne (wrzodziejące zapalenie jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna) [25, 29]. Część krótko- i średniołańcuchowych nasyconych KT trafia do mitochondriów, gdzie w procesie -oksydacji ulega utlenianiu z wytworzeniem energii (ATP) niezbędnej do działania nabłonka jelit. Pozostałe KT po przeniknięciu do krwi łączą się z albuminami, które są ich nośnikiem w układzie krążenia. Wykorzystywane są jako źródło łatwo dostępnej energii, niezbędnej do funkcjonowania serca, wątroby, nerek, płytek krwi, układu nerwowego i mięśni oraz do podtrzymywania stałej temperatury ciała. Są bardzo wydajnym źródłem energii (dostarczają jej dwa razy więcej niż glukoza), nie powodują zwiększenia stężenia lipidów we krwi, tym samym nie stanowią ryzyka otyłości. Poza tym KT krótkołańcuchowe hamują syntezę cholesterolu i triacylogliceroli w komórkach wątroby [25]. PROZDROWOTNE WŁAŚCIWOŚCI TŁUSZCZU MLEKOWEGO Tłuszcz mlekowy zawiera unikalne składniki [naturalne izomery trans: skoniugowany kwas linolowy (CLA) oraz kwas wakcenowy, lipidy eterowe, kwas 3-metylotetradekanowy, -tokoferol, koenzym Q 0, a także krótkołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe) o właściwościach antyoksydacyjnych oraz immunostymulujących, które są istotne w profilaktyce chorób nowotworowych [24]. Udokumentowane w licznych badaniach działanie antymutagenne i antykancerogenne wykazuje skoniugowany kwas linolowy (CLA). Rozwój indukowanych chemicznie (u myszy i szczurów) nowotworów sutka, żołądka, okrężnicy i skóry był hamowany przez CLA obecny w diecie w ilości 0,05,5%. Antykancerogenne działanie kwasu jest najprawdopodobniej wynikiem dużej aktywności antyoksydacyjnej. Jego oksydacja w komórkach nowotworowych może powodować powstawanie rodników o działaniu cytotoksycznym. Możliwe jest również działanie immunomodulacyjne przez wpływ na działanie limfocytów i makrofagów. Działanie to (udowodnione na królikach i kurczakach) polega na zwiększeniu cytotoksyczności limfocytów T oraz zdolności fagocytarnej leukocytów, a także na neutralizacji endotoksyn bakteryjnych [3, 26]. Antykancerogenne działanie CLA jest wielokierunkowe, wynika bowiem jednocześnie z dużej aktywności antyoksydacyjnej oraz działania immunomodulacyjnego. Przypuszczalnie najskuteczniejszy mechanizm jego antykancerogennego działania polega na hamowaniu syntezy eikozanoidów stymulujących wzrost komórek nowotworowych [2]. Podobnie jak wielonienasycone kwasy tłuszczowe n-3, CLA powstrzymuje rozwój nowotworów na różnych etapach (inicjacji, promocji i progresji). Jest jednak zdecydowanie skuteczniejszy niż stosowane równocześnie tokoferole i WNKT z tłuszczu ryb oraz morskich ssaków. Przeciwnowotworowe działanie CLA jest obserwowane nawet przy małej dawce zaledwie % tłuszczu w diecie. Natomiast w przypadku tłuszczów rybich, by osiągnąć porównywalny efekt, muszą być stosowane w dawce dziesięciokrotnie większej [26]. Na aktywność enzymów przekazujących sygnały do inicjowania nowotworów oddziałuje również kwas wakcenowy. Mniejsze ilości izomeru trans tego kwasu w fosfolipidach błon komórek nowotworowych były skorelowane z intensywnym rozrostem nowotworu. W badaniach w hodowli tkankowej dowiedziono, że zarówno izomer trans, jak i cis kwasu wakcenowego spowalnia wzrost komórek raka okrężnicy. Przy czym skuteczniejszy okazał się izomer trans, który odmiennie wbudowywany w błony komórek rakowych może modyfikować aktywność enzymów, m.in. fosfolipazy C [27]. Tłuszcz mlekowy działa ochronnie na nabłonek dróg oddechowych, w szczególny sposób narażony na działanie RFT. Funkcję ochronną pełnią przede wszystkim CLA, -tokoferol, fosfolipidy oraz witamina A i D 3. W trwających dwa lata badaniach, którymi objęto 2978 dzieci chorych na astmę, dowiedziono, że regularna konsumpcja pełnotłustych produktów mleczarskich skutkuje znacznym zmniejszeniem liczby ataków astmy [37]. Również palacze papierosów pijący regularnie mleko o 60% rzadziej chorowali na zapalenia oskrzeli w porównaniu z niepijącymi mleka. Zapobieganie stanom zapalnym nabłonka układu oddechowego (a także śluzówki jelita) jest równoznaczne z działaniem antynowotworowym. Fosfolipidy odgrywają istotną rolę w procesach metabolicznych komórek oraz różnych narządów. Obecne w nich nienasycone kwasy tłuszczowe zapewniają płynność i przepuszczalność błon, umożliwiają transport składników odżywczych i metabolitów oraz determinują funkcjonowanie białek tworzących kanały jonowe. Fosfolipidy uczestniczą również w interakcji komórka komórka, w różnicowaniu, proliferacji i transbłonowej transmisji jako receptory dla wielu enzymów, hormonów i czynników wzrostu. Ponadto biorą udział w syntezie białka i regeneracji komórek oraz są źródłem fosforanów do syntezy ATP. Ze względu na optymalne (4:) proporcje WNKT n-6 i n-3, a także obecność lipidów eterowych fosfolipidy tłuszczu mlekowego charakteryzują się znacznie większą wartością biologiczną niż fosfolipidy żółtka jaja, a zwłaszcza fosfolipidy sojowe (proporcje WNKT n-6 i n-3 5:). Większość spośród fosfolipidów tłuszczu mlekowego stanowi fosfatydylocholina (tzw. lecytyna) oraz sfingomielina. Dla młodych organizmów są one jedynym źródłem choliny, niezbędnej do rozwoju mózgu i systemu nerwowego. W przemianach metabolicznych cholina jest przekształcana w acetylocholinę neuroprzekaźnik niezbędny do prawidłowego

4 Tłuszcz mlekowy w profilaktyce chorób nowotworowych 7 funkcjonowania mózgu. Równie ważną funkcją choliny jest jej udział w transporcie i metabolizmie lipidów oraz cholesterolu. Cholina jest niezbędna ponadto do prawidłowego funkcjonowania i budowy każdej komórki w organizmie człowieka. Poza tym pobudza układ nerwowy, zapobiega hiperhomocysteinemii, intensyfikuje zdolność koncentracji i zapamiętywania oraz przyspiesza regenerację organizmu przy dużym wysiłku fizycznym. Jej niedobór prowadzi do poważnych schorzeń, takich jak: nadciśnienie tętnicze, upośledzenie czynności nerek i wątroby, bezpłodność, zaburzenia układu krwiotwórczego i prawidłowego wzrostu. Lecytyna jest przydatna w leczeniu chorób skórnych (łuszczyca, egzema, trądzik), zapobiega powstawaniu kamieni żółciowych oraz stłuszczaniu wątroby, zwłaszcza u alkoholików. Niektóre fosfolipidy charakteryzują się działaniem antynowotworowym. Sfingomielina stosowana w ilości 0,025 0,% w diecie myszy z indukowanym chemicznie nowotworem okrężnicy hamowała rozwój raka po czterech tygodniach stwierdzono redukcję zmian nowotworowych o 54% [9]. Również u myszy, którym wszczepiono ludzkie komórki nowotworowe, sfingomielina hamowała rozwój choroby []. Porzez aktywne metabolity ceramid i sfingozynę ograniczała wzrost komórek nowotworowych, wywołując różnicowanie i apoptozę. Podobne działanie wykazują lipidy eterowe oraz kwas 3-metylotetradekanowy [40, 24]. Fosfolipidy tłuszczu mlekowego zawierają 0,6% lipidów eterowych (alkilogliceroli, alkiloglicerofosfolipidów). Są one substratami potrzebnymi do tworzenia związków biologicznie aktywnych, których powstawanie (regulowane przez procesy enzymatyczne) przyczynia się do uruchomienia przez organizm własnych mechanizmów stymulujących układ immunologiczny. Dzięki temu alkiloglicerole działają wieloczynnikowo i są aktywne nawet w przypadku, gdy występują w bardzo małym stężeniu. Alkiloglicerole aktywują makrofagi: wbudowując się w błony komórkowe, zwiększają ich płynność, a tym samym możliwość reagowania poprzez zmiany receptorów na powierzchni komórki. Skutkiem tego makrofag jest zdolny do wydzielania ponad 60 różnorodnych substancji biorących udział w hamowaniu reakcji ostrego i przewlekłego stanu zapalnego [3]. Jedną z niedawno poznanych jego funkcji jest zdolność do rozpoznawania komórek nowotworowych. W tkankach nowotworowych obecne są duże ilości produktów degradacji alkilofosfolipidów, tj. alkilizofosfolipidy i alkiloglicerole. Japończycy udowodnili, że jeden z tych produktów dodecyloglicerol (DDG) jest bardzo skutecznym aktywatorem makrofagów. Udowodniono poza tym, że 2-węglowy łańcuch alkilogliceroli hamuje przemiany kwasu arachidonowego w prozapalne mediatory, natomiast 8-węglowy łańcuch alkilogliceroli jest inhibitorem kinazy C [7]. Kinaza C jest aktywowana przez promotory nowotworowe (najczęściej są nimi wtórne produkty oksydacji tłuszczów roślinnych), które przyczyniają się do transformacji prawidłowych komórek w charakteryzujące się niekontrolowanym wzrostem komórki nowotworowe. Inhibicja kinazy C pod wpływem alkilogliceroli prowadzi do ograniczenia proliferacji komórek nowotworowych. Niezależnie od hamowania wzrostu nowotworu alkiloglicerole, dzięki dużej aktywności antyoksydacyjnej, chronią tkanki przed toksycznym działaniem rodnika hydroksylowego, który jest generowany podczas radioterapii [8]. Amerykańskie badania, którymi objęto 200 dzieci w wieku 6 lat, wykazały, że dzieci pijące chude mleko były pięciokrotnie bardziej narażone na nieżyt żołądkowo-jelitowy niż te, które piły tłuste mleko. Prozdrowotne działanie tłuszczu mlekowego polega na stymulacji funkcjonowania nabłonka jelitowego przez krótko- i średniołańcuchowe nasycone KT (pochodzące z diety oraz wytwarzane przez mikroflorę jelitową [39]), a także na obecności prostaglandyn zdolnych do wiązania toksyn bakteryjnych i rotawirusów. Poza tym składniki tłuszczu mlekowego hamują wzrost niektórych patogenów w przewodzie pokarmowym. W badaniach in vitro wykazano, że nasycone KT C0, C2 i C8, podobnie jak sfingolipidy, mają działanie przeciwbakteryjne [33]. Dzięki tym właściwościom tłuszcz mlekowy zapobiega wrzodom żołądka oraz łagodzi stany zapalne jelit, między innymi w chorobie Leśniowskiego-Crohna [25]. Krótkołańcuchowe KT, zarówno obecne w tłuszczu mlekowym, jak i wytwarzane w jelicie grubym człowieka przez probiotyczne szczepy bakterii mlekowych, działają stymulująco na motorykę i kurczliwość ściany okrężnicy. Dzięki regulacji przepływu krwi umożliwiają dostarczanie składników odżywczych oraz regenerację śluzówki jelita grubego. Niedobory krótkołańcuchowych KT, zwłaszcza kwasu masłowego, skutkują zmniejszonym wytwarzaniem energii ATP w kolonocytach i są najczęstszą przyczyną zapalenia błony śluzowej jelita [29]. Wyniki badań hodowli tkankowych i gryzoni dowiodły, że kwas masłowy hamuje rozwój raka okrężnicy indukowanego różnymi związkami kancerogennymi. Ponadto ułatwia leczenie nowotworów jelita grubego oraz sutka. Zaobserwowano, że u ludzi, podobnie jak trójbutyryna, wywołuje on apoptozę (programowaną śmierć) komórek nowotworowych wątroby. Aktywność antyproliferacyjną zwiększa witamina A i D 3, działając synergicznie z kwasem masłowym. Podobne działanie, jednak znacznie słabsze, wykazuje kwas octowy i propionowy. Wyniki badań klinicznych zdrowych i chorych na raka, a także dane epidemiologiczne świadczą o możliwości zastosowania zbilansowanych mieszanin krótko- i średniołańcuchowych nasyconych KT w terapii oraz profilaktyce nowotworów jelita grubego [28]. Badania epidemiologiczne wskazują natomiast, że nowotworom prostaty i jelita grubego zapobiega właściwa podaż witaminy D 3 w diecie [0]. Antynowotworowe działanie wykazują również eikozanoidy powstające z kwasu linolenowego n-3 [30]. PODSUMOWANIE Mimo lansowanej od dawna teorii, zgodnie z którą zachorowalność na raka koreluje ze spożyciem tłuszczu, wyniki ponad 40 opublikowanych badań klinicznych, a także 2 opracowań epidemiologicznych nie potwierdziły związku między konsumpcją wysokotłuszczowych produktów mleczarskich a ryzykiem wystąpienia choroby nowotworowej prostaty oraz raka piersi (również u kobiet po menopauzie). Z obserwacji epidemiologicznych wynika natomiast, że tłuszcz mlekowy charakteryzuje się wszechstronnym prozdrowotnym działaniem. Z licznych prac różnych autorów wynika, że tłuszcz mlekowy zawiera kilkanaście bioaktywnych składników o właściwościach antyoksydacyjnych, które odgrywają istotną rolę w zapewnianiu homeostazy prooksydacyjno-antyoksydacyjnej organizmu. Unikalne składniki tłuszczu mlekowego, czyli krótkołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe, skoniugowany kwas linolowy (CLA), kwas wakcenowy, lipidy eterowe, a także kwas 3-metylotetradekanowy działają immunostymulująco oraz podobnie jak antyoksydanty są istotne w profilaktyce, a nawet leczeniu schorzeń nowotworowych. PIŚMIENNICTWO. Awad A.B., Herrmann C.S., Fink C.S., Horwath P.J.: 8: n7 fatty acids inhibit growth and decrease inositol phosphatase release in HT 29 cell compared to n9 fatty acids. Cancer Lett., 995; 9; Bartnikowska E., Obiedziński M.W., Grześkiewicz S.: Sprzężone dieny kwasu linolowego niedawno wykryte związki o działaniu antykancerogennym występujące w mleku i jego przetworach. Przegl. Mlecz., 999; 3; Bartnikowska E.: Can CLA regarded as a nutraceutical? Pol. J. Food Nutr. Sci., 2000; Bandarra N.M., Campos R.M., Batista I. et al.: Antioxidant synergy of alpha-tocopherol phospholipids. JAOCS, 999; 76; Behrend L., Henderson G., Zwacka R.M.: Reactive oxygen species in oncogenic transformation. Biochem. Soc. Trans., 2003; 3;

5 72 6. Białek A., Tokarz A.: Źródła pokarmowe oraz efekty prozdrowotne sprzężonych dienów kwasu linolowego (CLA). Biul. Wydz. Farm., WUM, 2009; ; Cichosz G., Czeczot H.: Stabilność oksydacyjna tłuszczów jadalnych - konsekwencje zdrowotne. Bromat. Chem. Toksykol., XLIV; 20; ; Cichosz G., Czeczot H.: Tłuszcz mlekowy źródło antyoksydantów w diecie człowieka. Bromat. Chem. Toksykol., XLIV; 20; ; Dillehay D.L., Webb S.K., Schmelz E.M. et al.: Dietary sphingomyelin inhibits,2 - dimethylhydrazine-induced colon cancer in CF Mice. J. Nutr., 994; 24; 5; Gross M.D.: Vitamin D and calcium in the prevention of prostate and colon cancer: new approaches for the identification of needs. J. Nutr., 2005; 35; Jensen S.K., Nielsen K.N.: Tocopherols, retinol, -carotene and fatty acids in fat globule core in cows milk. J. Dairy Res., 996; 63; Kritchevsky D.: Antimutagenic and some other effects of conjugated linoleic acid. Br. J. Nutr., 2000; 83; Krotkiewski M., Przybyszewska M., Janik P.: Cytostatic and cytotoxic effects of alkyloglycerols (Ecomer). Med. Sci. Monit., 2003; 9(); Landmark-Mansson H., Akesson B.: Antioxidative factors in milk. Br. J. Nutr., 2000; 84; ; Lock A.L., Barman D.E.: Modifying milk fat composition of dairy cows to enhance fatty acids beneficial to human health. Lipids, 2004; 39; McGuire M.A., McGuire M.K.: Conjugated linoleic acid (CLA): A ruminant fatty acid with beneficial effects on human health. Proceeding of the American Society of Animal Science. 999, / 7. McNelly T.B., Rosen G., Londer M.V. et al.: Inhibitory effects on protein kinase C activity by lipophosphoglycan fragments and glycosylphosphatidylinositol antigens of the protozoan parasite Leishmania. Biochem. J., 989; 259; Melvyn R., Werbach M.D.: Alkyloglycerols and Cancer. J. Ortho. Med., 994; 9 (2); Mensink R.P.: Dairy products and the risk to develop type 2 diabetes or cardiovascular disease. Int. Dairy J., 2006; 6; Nicco C., Laurent A. et al.: Differential modulation of normal and tumour cell proliferation by reactive oxygen species. Biomed. Pharmacother., 2005; 59; Nicholson J.W., St-Laurent A.M., McQueen R.E. et al.: The effect feeding organically bound selenium and atocopherol to dairy cows on susceptibility of milk to oxidation. Can. J. Anim. Sci., 99; 7; Overvad K., Diamant B., Holm L.: Coenzyme Q0 in health and disease. Eur. J. Clin. Nutr., 999; 53 (0); Palozza P., Krinsky N.: Beta-caroten and alpha tocopherol are synergistic antioxidants. Arch. Biochem. Piophys., 992; 5; Parodi P.W.: Anti-cancer agents in milkfat. Austr. J. Dairy Technol., 2003; 58 (2); Przybojewska B., Rafalski H.: Kwasy tłuszczowe występujące w mleku a zdrowie człowieka. Krótkołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe SCFA (cz.). Przegl. Mlecz., 2003; 4; Przybojewska B., Rafalski H.: Kwasy tłuszczowe występujące w mleku a zdrowie człowieka. Sprzężony kwas linolowy CLA (cz. 2). Przegl. Mlecz., 2003; 5; Przybojewska B., Rafalski H.: Kwasy tłuszczowe występujące w mleku a zdrowie człowieka. Kwas wakcenowy cis i trans (cz. 4). Przegl. Mlecz., 2003; 9; Przybyszewski W.M., Widel M.: Fatty acids as a potential adjuvant in cancer therapy. Postepy Hig. Med. Dośw., 2002; 56 (5); Rafalski H.: Znaczenie fizjologiczne poszczególnych kwasów nasyconych w prewencji nowotworów i miażdżycy naczyń krwionośnych człowieka. W: Olej z nasion wiesiołka i inne oleje zawierające kwasy tłuszczowe n-6 lub n-3 w profilaktyce i terapii. Stołyhwo A. (red.). Zbiór prac z sympozjum. Sulejów 5-6 maja 998 r., s Rose D.P., Connoly J.M.: Regulation of tumor aniogenesis by dietary fatty acids and eicosanoids. Nutr. Cancer., 2003; 37 (2); Rutkowski M., Grzegorczyk K.: Witaminy o działaniu antyoksydacyjnym - ogólna charakterystyka. Część II: Witamina E. Farmacja Polska, 998; 54 (8); Schneider C.: Review: chemistry and biology of vitamin E. Mol. Nutr. Food. Res., 2005; 49; Strong R.C., Hulstein M.F.E., Meer R.: Bovine milk fat components inhibit food-borne pathogens. Inter. Dairy J., 2002; 2; Toledo P., Andren A.: Content of beta carotene in organic milk. J. Food Agric. Environ., 2003; ; Van Acker S.A., Koymans L.M., Bast A.: Molecular pharmacology of vitamin E: structural aspects of antioxidant activity. Free Radic. Biol. Med., 993; 5; Wang X., Quinn P.J.: Vitamin E and its function in membrans. Prog. Lipid Res., 999; 38; Wijga A.H., Smit H.A., Kerkhof M. et al.: Association of consumption of products containing milk fat with reduced asthma risk in pre-school children: the PIAMA birth cohort study. Thorax., 2003; 58; Wiseman H.: Witamin D is a membrane antioxidant. Ability to inhibit irondependent lipid peroxidation in lipoproteins compared to cholesterol, ergosterol and tamoxifen and relevance to anticancer action. FEBS Lett., 993; 326; Young G.: Prevention of colon cancer: role of short chain fatty acids produced by intenstinal flora. Asia Pacific J. Clin. Nutr., 996; 5; Żegarska Z.: Składniki tłuszczu mlekowego o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Przegl. Mlecz., 2005; 6; 4-6. Adres: Grażyna Cichosz, Katedra Mleczarstwa i Zarządzania Jakością, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, 0-79 Olsztyn, ul. Oczapowskiego 7, tel , grazyna.cichosz@uwm.edu.pl