Telesensoryczne soczewki kontaktowe nowe możliwości w diagnostyce ciśnienia wewnątrzgałkowego

Transkrypt

1 Prace Oryginalne Polim. Med. 2014, 44, 2, ISSN Copyright by Wroclaw Medical University Ziemowit Poznański A D, F, Patrycja Krzyżanowska-Berkowska A, C,E, Anna Karasińska C, E, F C, E, F, Joanna Przeździecka-Dołyk Telesensoryczne soczewki kontaktowe nowe możliwości w diagnostyce ciśnienia wewnątrzgałkowego Telesensoric Contact Lenses New Possibilities in Intraocular Pressure Diagnostics Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Wrocław, Polska A koncepcja i projekt badania; B gromadzenie i/lub zestawianie danych; C analiza i interpretacja danych; D napisanie artykułu; E krytyczne zrecenzowanie artykułu; F zatwierdzenie ostatecznej wersji artykułu Streszczenie Wprowadzenie. Od niedawna na rynku europejskim są dostępne soczewki kontaktowe pozwalające na 24-godzinny ciągły pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego Triggerfish. Zaprojektowano je z myślą o diagnostyce pacjentów dorosłych z rozpoznaną jaskrą. Jest to unikatowa metoda pozwalająca na ciągły zapis ciśnienia w gałce ocznej, która zbiera prawie 300 odczytów ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu doby. Cel pracy. Założeniem projektu jest próba zastosowania nowego instrumentu diagnostycznego u dzieci oraz oceny przydatności klinicznej nowej metody w rozpoznawaniu jaskry. Celem jest także przybliżenie nowych możliwości diagnostycznych, które dają telesensoryczne soczewki kontaktowe. Materiał i metody. W badaniu wykorzystano soczewki silikonowe Triggerfish pozwalające na przeprowadzenie ciągłego pomiaru ciśnienia wewnątrzgałkowego przez 24 godziny. Zestaw diagnostyczny składa się z soczewki kontaktowej z wtopionym mikroprocesorem oraz pętlą nadawczo-odbiorczą i pomiarową, samoprzylepnej anteny umieszczanej wokół badanego oka oraz aparatu rejestrującego połączonego z anteną za pomocą przewodu. Pomiary przeprowadzono u dwóch pacjentów w wieku 12 i 14 lat. Wyniki. W obu przypadkach uzyskano zapisy dobowych krzywych ciśnienia wewnątrzgałkowego pozwalające na wykrycie patologicznych cech ciśnienia wewnątrzgałkowego. Pacjenci nie zgłaszali dyskomfortu w czasie trwania badania. Nie zaobserwowano też niepożądanych zdarzeń. Wnioski. Technika badania z wykorzystaniem telemetrii sensorycznej może być alternatywą dla badania metodami klasycznymi oraz rzucać nowe światło na diagnostykę i leczenie jaskry (Polim. Med. 2014, 44, 2, 83 88). Słowa kluczowe: soczewki kontaktowe, soczewki telesensoryczne, ciśnienie wewnątrzgałkowe, jaskra, Triggerfish. Abstract Background. Recently, on the European market, the contact lenses allowing for a 24-hour continuous measurement of intraocular pressure Triggerfish, became available. They are designed for the diagnostics of glaucoma in adult patients. This is a unique method that allows for continuous recording of intraocular pressure, giving almost 300 readings during 24 hours. Objectives. Aim of the project is to use this new diagnostic instrument in children and evaluate clinical usefulness of the new method in glaucoma diagnostics. It also seeks to familiarize readers with new diagnostic possibilities that telesensoric contact lenses provide. Material and Methods. The Triggerfish silicone contact lenses were used in the study in order to perform a continuous, 24-hour measurement of the intraocular pressure. A diagnostic test kit consists of a contact lens with imbedded microchip with transceiver loop, adhesive antenna to affix around the patients eye and the recorder connected to the antenna by a cable. The measurements were performed in two patients at the age of 12 and 14.

2 84 Z. Poznański et al. Results. In both cases the graphs of 24-hour intraocular pressure recordings were obtained allowing for detection of the pathological features of the intraocular pressure. Patients reported no discomfort during the study. No adverse events were observed. Conclusions. Examination techniques using ocular telemetry sensors may be an alternative to conventional methods and throwing new light on the diagnosis and treatment of glaucoma (Polim. Med. 2014, 44, 2, 83 88). Key words: contact lenses, telesensoric lenses, intraocular pressure, glaucoma, Triggerfish. Jaskra jest jednym z wiodących powodów nieodwracalnej utraty wzroku, ciśnienie wewnątrzgałkowe jest natomiast jedynym czynnikiem, na który obecna medycyna może wpłynąć, aby próbować jej zapobiec. Ugruntowane jest także znaczenie obniżenia ciśnienia w procesie leczniczym. Mimo iż ciśnienie wewnątrzgałkowe (CWG) jest parametrem zmiennym wykazującym charakterystyczny schemat rytmu dobowego [1, 2], obecna terapia opiera się na jego chwilowym pomiarze podczas wizyty pacjenta w gabinecie okulistycznym [3]. Co więcej, udowodniono, iż CWG zależy od pozycji ciała i pory dnia, a największe wartości osiąga w godzinach nocnych [4, 5], czyli poza godzinami pracy gabinetów okulistycznych. Niedawno, dzięki postępowi w technologiach medycznych, pojawiła się nowa metoda umożliwiająca przeprowadzenie pomiarów ciśnienia wewnątrzgałkowego. Pozwala ona na 24-godzinne, ciągłe monitorowanie ciśnienia panującego w gałce ocznej dzięki wykorzystaniu specjalnie zaprojektowanej sensorycznej soczewki kontaktowej pod nazwą Triggerfish. Dotychczasowo badania tego typu były możliwe do przeprowadzenia jedynie eksperymentalnie, często w sposób inwazyjny, bez możliwości wykorzystania ich u ludzi lub na szerszą skalę w celach diagnostycznych [6]. Przedstawiane soczewki oferują nam badanie dotychczas nieosiągalne technicznie, nieinwazyjne oraz dostępne poza ośrodkami klinicznymi. Celem artykułu jest prezentacja nowej technologii oraz pierwszych doświadczeń własnych. komputera drogą radiową (Bluetooth). Oprogramowanie dostarczone przez producenta pozwala na wyświetlenie profilu ciśnienia wewnątrzgałkowego w postaci krzywej obrazującej zmianę wartości ciśnienia w czasie z uwzględnieniem godziny i minuty pomiaru (ryc. 3 5). Sama soczewka jest wykonana w całości z silikonu wysoko przepuszczalnego dla tlenu. Współczynnik transmisyjności Dk/t wynosi 125 x 10 9 [9]. W najgrubszym punkcie ma ok. 585 mikrometrów. Jest hydrofobowa, natomiast część kontaktująca się z rogówką hydrofilowa. Platynowo-tytanowa pętla tensometru znajduje się na obwodzie o średnicy 11,5 mm, która odpowiada położeniu rąbka rogówki, gdzie przyjmuje się, iż zmiana ciśnienia wewnątrzgałkowego powoduje największą jej deformację [10, 11]. Tensometr reagując na odkształcenie rąbka będące wypadkową ciśnienia wewnątrzgałkowego i pulsu ocznego, przekazuje informacje do procesora. Stamtąd trafiają one do anteny nadawczo-odbiorczej, a następnie drogą radiową poprzez antenę umieszczoną wokół oka do rejestratora na szyi pacjenta. Soczewka oraz antena są jednorazowe. Nie nadają się do dezynfekcji ani sterylizacji. Dostępne są w 3 rozmiarach. Aby najlepiej dopasować je do krzywizny rogówki pacjenta, należy kierować się bardziej płaskim południkiem wyniku keratometrii lub topo- Materiał i metody Zestaw diagnostyczny Triggerfish składa się z miękkiej silikonowej soczewki kontaktowej z wbudowanym mikrochipem umożliwiającym telemetryczny przekaz danych, tensometru umożliwiającego ciągły pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego i pętli odbiorczo-nadawczej pozwalającej na zdalne dostarczenie energii do układu oraz zwrotną transmisję danych do odbiornika (ryc. 1). Samoprzylepna antena przyklejona wokół oka pacjenta dostarcza energię potrzebną do wykonania badania do soczewki oraz odbiera od niej dane, które następnie przekazuje do rejestratora zawieszonego na szyi pacjenta za pomocą cienkiego przewodu (ryc. 2). System soczewki zasilany przez antenę przyklejoną wokół oka pacjenta wykorzystuje częstotliwość 27 MHz i generuje napięcie około 35 mv [7, 8]. Po 24 godzinach rejestrator samoczynnie kończy proces zbierania danych oraz sygnalizuje gotowość przekazania ich do Ryc. 1. Telesensoryczna soczewka kontaktowa Triggerfish umieszczona na rogówce pacjenta. Z obszarów obwodowych są widoczne kolejno: cienka nić tensometru umiejscowiona w rzucie rąbka rogówki, następnie 3 grubsze równoległe złote przewody anteny nadawczo-odbiorczej soczewki oraz mikroprocesor widoczny paracentralnie w dolnoskroniowej części rogówki Fig. 1. Telesensoric contact lens placed on the patients cornea. From the periphery of the contact lens there are: thin thread of tensometer placed at the limbus plan, than 3 thicker, parallel gold wires of the transceiver antenna, and finally the microprocessor seen at the lower temporal quadrant, paracentrally

3 Soczewki kontaktowe mierzące ciśnienie wewnątrzgałkowe 85 Ryc. 2. Pacjent zaraz po zaaplikowaniu soczewki Triggerfish na prawym oku. Widoczna na zdjęciu samoprzylepna antena układu pomiarowego umieszczona symetrycznie dookoła soczewki. Na prawej strony głowy pacjenta jest widoczny przewód łączący antenę zestawu odbiorczego z rejestratorem zawieszonym na pasku na szyi pacjenta (sam rejestrator jest niewidoczny na zdjęciu) Fig. 2. Patient immediately after applying Triggerfish contact lens onto his right eye. On the photograph, adhesive antenna probe symmetrically placed around the contact lens can be seen. The cable connecting the antenna to the recorder attached to patients neck is placed on the right side of the head (the recorder itself is not visible on the photography) grafii rogówki. Strome BC 8,4 dla płaskiego południka powyżej 44,75D, średnie BC 8,7 dla wartości pomiędzy 44,75 a 40D i płaskie BC 9,0 dla keratometrii poniżej 40D wszystkie o średnicy 14,2 mm. Pozostałe elementy zestawu mogą być używane wielokrotnie. Podczas badania co 5 minut system dokonuje pomiarów trwających 30 sekund z częstotliwością 10 Hz, czyli każdy okres pomiarowy składa się z 300 odczytów ciśnienia wewnątrzgałkowego. Okresy pomiarowe są oddzielone 4,5-minutowymi przerwami. Następnie software filtruje dane pod kątem mrugnięć oka, podczas których może dojść do błędnych zawyżeń amplitudy oraz dokonuje ich uśrednienia, obrazując to w wyniku końcowym jako jeden punkt krzywej. Ostatecznie otrzymujemy wykres obrazujący zmiany w ciśnieniu wewnątrzgałkowym w ciągu 24 godzin z interwałem 5 minut między punktami [6]. Każdy z punktów na krzywej może zostać dokładnie skontrolowany poprzez wyświetlenie wszystkich pomiarów składających się na dany wynik. Krzywa zapisu jest unikatowa i charakterystyczna dla danego pacjenta. Możliwe jest odczytanie dokładnego czasu wystąpienia zmiany w ciśnieniu, jej amplitudy oraz długości trwania. Mimo iż przed aplikacją soczewki oraz po jej zdjęciu jest konieczne zmierzenie ciśnienia wewnątrzgałkowego metodą klasyczną i wprowadzenie tych danych do systemu, należy podkreślić, że wyniki pomiarów nie odzwierciedlają konkretnych wartości ciśnienia w mm Hg, a jedynie jego zmianę w czasie w jednostkach arbitralnych. Głównym badaczem, który testował soczewki sensoryczne przed ich rejestracją i dopuszczeniem do stosowania u ludzi był Leonardi i jego współpracownicy. W swoich eksperymentach in vitro użył oczu świń uprzednio wypreparowanych oraz podłączonych do zewnętrznego układu monitorującego ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zmieniając ciśnienie w układzie w określony sposób, odniósł wyniki pomiarów soczewki sensorycznej do zadanych wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego generowanych przez układ, uzyskując dobrą korelację wyników [7, 10, 11]. 24-godzinny ciągły pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego można potraktować jako alternatywę dla krzywej dobowej wykonywanej na oddziałach okulistycznych najczęściej z użyciem tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, będącej od ponad 6 dekad złotym standardem. Wykres samej charakterystyki chronobiologicznej ciśnienia wewnątrzgałkowego można ponadto traktować jako cenny, dotychczas niebrany pod uwagę podczas rutynowych badań wynik diagnostyczny. Celem przedstawionego doświadczenia nie jest porównanie wspomnianych metod, a jedynie przedstawienie nowych możliwości diagnostyki. Jako że próby wykorzystania soczewek telesensorycznych są już udokumentowane u osób dorosłych, autorzy pracy zdecydowali się użyć ich u dzieci, u których pomiary całodobowe metodą klasyczną są obciążające i kłopotliwe często ze względu na brak współpracy. Do 24-godzinnego badania soczewką Triggerfish zakwalifikowano dwoje dzieci. Czternastoletniego chłopca z historią tępego urazu okolicy lewej gałki ocznej 2 lata wcześniej. Pacjent ten zgłosił się do lekarza z powodu nawracających dolegliwości bólowych okolicy oka lewego i stopniowego zmniejszenia ostrości wzroku. Rozpoznano u niego jaskrę pourazową z recesją kąta przesączania i wytypowano do badania z powodu dużych wahań ciśnienia wewnątrzgałkowego. Drugim pacjentem był dwunastolatek z podejrzeniem jaskry przyjęty na oddział w celu poszerzenia diagnostyki. U chłopców przeprowadzono wstępne badanie keratometryczne pozwalające na dobór odpowiedniej wielkości soczewki. U pierwszego keratometria badanego oka wyniosła K1 = 41,75 i K2 42,37, co kwalifikowało go do użycia soczewki z BC 8,7 podobnie jak drugiego pacjenta z keratometrią w oku badanym K1 = 40,25 i K2 = 41,00. Zbadano również centralną grubość rogówki, która w oku badanym dla pacjenta pierwszego wyniosła 0,590 mm, a dla drugiego była równa 0,607 mm. Przed rozpoczęciem badania wykonano pomiar CWG metodą aplanacyjną Goldmanna. U pierwszego pacjenta w zakwalifikowanym do badania lewym oku wyniosło ono 40 mm Hg, u drugiego 10 mm Hg w oku prawym. Zaraz po wykonaniu pomiaru chłopcom za-

4 86 Z. Poznański et al. Ryc. 3. Pacjent pierwszy, CWG początkowe wynosi 40, końcowe 44 mm Hg, oko lewe. Wykres wykazuje bardzo duże wahania CWG oraz brak fizjologicznego kształtu krzywej dobowej Fig. 3. Patient 1, initial intraocular pressure 40, final 44 mm Hg, left eye. The chart shows very large fluctuations of the IOP and the lack of physiological diurnal curve shape Ryc. 4. Pacjent drugi, CWG początkowe wynosi 10, a końcowe 16 mm Hg, oko prawe. Uwagę zwraca brak fizjologicznego zwiększenia ciśnienia wewnatrzgałkowego podczas snu oraz brak korelacji między pomiarami CWG metodą GAT a wskazaniami wykresu Fig. 4. Patient 2, initial intraocular pressure 10, final 16 mm Hg, right eye. The lack of nocturnal physiological IOP increase draws attention, as well as lack of correlation between the measurements taken by GAT and presented on the graph Ryc. 5. Zdrowe oko, CWG początkowe wynosi 10, a końcowe 11 mm Hg. Fizjologiczny obraz krzywej dobowej wraz z nocnym wzrostem CWG (Dzięki uprzejmości dr. Roberta Wasilewicza z Kliniki Okulistyki Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu) Fig. 5. Healthy eye, initial intraocular pressure 10, final 11 mm Hg. Physiological image of the diurnal IOP curve along with nocturnal IOP rise (Thanks to the courtesy of dr Robert Wasilewicz, Ophthalmology Department at Poznan Medical University) łożono soczewkę pomiarową na badane oko oraz zainicjowano procedurę. Zakończyła się ona po pełnych 24 godzinach, co zasygnalizował odbiornik danych umieszczony na szyi pacjenta. Soczewki zostały zdjęte. CWG w oczach badanych zaraz po zdjęciu soczewki wyniosły odpowiednio 44 i 16 mm Hg dla pierwszego i drugiego pacjenta. Przez cały okres badania przebywali oni na oddziale okulistycznym. Wyniki Podczas całego badania nie odnotowano niepożądanych zdarzeń. Obaj młodzi pacjenci dobrze tolerowali badanie oraz określili dyskomfort jako mały po jego zakończeniu. Nie zaobserwowano różnicy w ostrości wzroku przed badaniem i po jego zakończeniu. W obu przypadkach uzyskano wykres obrazujący całodobowy zapis ciśnienia wewnątrzgałkowego (ryc. 3 i 4)

5 Soczewki kontaktowe mierzące ciśnienie wewnątrzgałkowe 87 oraz stwierdzono nieprawidłowość wykresu dotyczącą zwłaszcza charakterystyki krzywej dobowych zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego w odniesieniu do badania oka zdrowego (ryc. 5). Wykresy obu pacjentów charakteryzował brak fizjologicznego zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas snu, w szczególności w przypadku drugiego pacjenta (ryc. 4). Obserwowano ponadto dużo większą, niż w przypadku oka zdrowego, amplitudę chwilowych wahań ciśnienia. Ta cecha wyróżniła natomiast głownie zapis CWG pierwszego pacjenta (ryc. 5). Wykryto też, że największe wahania wystąpiły podczas snu obu pacjentów. Zastanawiające jest też, iż pomimo uzyskania dobrego jakościowo zapisu badania w przypadku drugiego pacjenta zaobserwowano, że wynik pomiaru ciśnienia wewnątrzgałkowego wykonanego metodą aplanacyjną Goldmana (GAT) nie pokrywa się z danymi sugerowanymi przez wykres, gdzie ciśnienie początkowe jest wyższe od końcowego. W pomiarze aplanacyjnym odwrotnie. Omówienie Badanie pilotażowe pokazało, że tego typu metody diagnostyczne mogą być zastosowane przy rozpoznawaniu jaskry u dzieci, chociaż nie została jeszcze zaprojektowana soczewka, której wielkość pozwoliłaby na jej wykorzystanie u młodszych dzieci. Tolerancja soczewek i układu rejestrującego u obu pacjentów była dobra, podobnie jak w doniesieniach z innych ośrodków [12, 13]. Nie zaobserwowano potencjalnie szkodliwych lub niebezpiecznych elementów podczas całego badania. Wykazano natomiast dużą czułość urządzenia w wykrywaniu chwilowych zmian ciśnienia oraz obrazowania charakterystyki krzywej dobowej pod kątem chronobiologicznym. Soczewki telesensoryczne są bardzo obiecującą nową technologią, jednak fakt, iż zapis pomiarów nie odnosi się do mm Hg, a jedynie do jednostek arbitralnych jest niezaprzeczalnie ich słabą stroną. Niezgodność wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego wskazanego przez GAT i wykres badania soczewką sensoryczną u jednego z pacjentów, mimo zasygnalizowania przez system prawidłowego ukończenia pomiarów, może ponadto wskazywać możliwość wystąpienia przekłamań w pomiarach potencjalnie trudnych do wychwycenia. Istnieją doniesienia z innych ośrodków, w których badacze również zwrócili uwagę na podobny brak korelacji między pomiarami GAT i Triggerfish [13]. Kontrargumentem może być to, że badanie nie było wykonywane na dorosłych, a na dzieciach więc poza wskazaniami producentów oraz iż wartość płaskiego południka keratometrii wynosiła 40,25D, a więc była niemal graniczna dla decyzji o doborze krzywizny soczewki. Centralna grubość rogówki pacjenta była dość duża (0,607 mm). W związku z powyższym cenna mogłaby być dalsza dyskusja i badania w kierunku analizy wpływu tych parametrów, jak i na przykład sztywności, uwodnienia czy wysokoelastycznosci rogówki na jakość pomiarów przy wykorzystaniu technologii soczewek sensorycznych. Wykorzystanie telesensorycznej metody ciągłego monitorowania ciśnienia wewnątrzgałkowego dostarcza nowych, do tej pory niemożliwych do uzyskania wyników. Charakterystyka obrazu chronobiologicznego zachowania ciśnienia wewnątrzgałkowego może rzucić nowe światło na diagnostykę i leczenie jaskry opartą dotychczasowo głównie na chwilowym pomiarze jego wartości i zaowocować wdrożeniem lub zmianą koncepcji leczenia. Dodatkowym atutem jest możliwość jej wykorzystania w przypadku pacjentów, z którymi współpraca nie jest łatwa i wykonanie pomiarów metodą klasyczną jest trudne do przeprowadzenia. Chociaż soczewki telesensoryczne zdają się niesłychanie obiecującą technologią, niezaprzeczalnie wymagają jeszcze wielu badań klinicznych oraz testów, zanim będzie je można potraktować jako istotne narzędzie diagnostyczne w codziennej praktyce. Piśmiennictwo [1] Bagga H., Liu J.H., Weinreb R.N.: Intraocular pressure measurements throughout the 24 h. Curr. Opin. Ophthalmol. 2009, 20(2), [2] Liu J.H.: Circadian rhythm of intraocular pressure. J. Glaucoma 1998, 7(2), [3] Barkana Y., Anis S., Liebmann J., Tello C.: Clinical utility of intraocular pressure monitoring outside of normal office hours in patients with glaucoma. Arch. Ophthalmol. 2006, 124(6), [4] Mottet B., Chiquet C., Aptel F., Noel C.: 24-hour intraocular pressure of young healthy humans in supine position: rhythm and reproducibility. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012, 13, 53(13), [5] Quaranta L., Katsanos A., Russo A., Riva I.: 24-hour intraocular pressure and ocular perfusion pressure in glaucoma. Surv. Ophthalmol. 2013, 58(1), [6] Kakaday T., Hewitt A.W., Voelcker N.H., Li J.S.: Advances in telemetric continuous intraocular pressure assessment. Br. J. Ophthalmol. 2009, 93(8), [7] Mansouri K., Weinerb R N.: Continuous 24-hour intraocular pressure monitoring for glaucoma time for a paradigm change. Swiss Med. Wkly. 2012, 28, 142. [8] Mansouri K., Shaarawy T.: Continuous intraocular pressure monitoring with a wireless ocular telemetry sensor: initial clinical experience in patients with open angle glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 2011, 95(5), [9] Harvitt D.M., Bonanno J.A.: Re-evaluation of the oxygen diffusion model for predicting minimum contact lens Dk/t values needed to avoid corneal anoxia. Optom. Vis. Sci. 1999, 76(10),

6 88 Z. Poznański et al. [10] Leonardi M., Leuenberger P., Bertrand D., Bertsch A.: First steps toward noninvasive intraocular pressure monitoring with a sensing contact lens. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004, 45(9), [11] Leonardi M., Pitchon E.M., Bertsch A., Renaud P.: Wireless contact lens sensor for intraocular pressure monitoring: assessment on enucleated pig eyes. Acta Ophthalmol. 2009, 87(4), [12] De Smedt S., Mermoud A., Schnyder C.: 24-hour intraocular pressure fluctuation monitoring using an ocular telemetry Sensor: tolerability and functionality in healthy subjects. J. Glaucoma 2012, 21(8), [13] Faschinger C., Faschinger E., Kraniz S.: About the contact lens sensor Triggerfish: Experience up until now. Acta Medico- Biotechnica 2012, 5(2), Adres do korespondencji: Ziemowit Poznański Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu ul. Borowska Wrocław Polska z.poznanski@gmail.com Konflikt interesów: nie występuje Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: